Медицинская генетика Педиатрический факультет 1 Определение понятия

Медицинская генетика Педиатрический факультет 1

Определение понятия Медицинская генетика – раздел генетики, изучающий роль наследственных факторов в возникновении патологии человека n В настоящее время описано более 5000 наследственных заболеваний и аномалий развития человека n Около 5% детей рождается с тем или иным генетическим дефектом 2

Разделы медицинской генетики n Популяционная генетика – изучает поведение мутантных генов в популяциях человека, распространенность и спектр наследственных заболеваний в популяциях с различной структурой n Клиническая генетика – изучает и выявляет симптомы наследственных болезней, разрабатывает способы их профилактики и лечения n Клиническая цитогенетика – раздел современной медицины, занимающийся разработкой способов диагностики хромосомных аномалий у человека и изучением особенностей их клинических проявлений 3

Разделы медицинской генетики n Биохимическая генетика – изучает особенности патогенетических механизмов наследственных заболеваний, протекающих с нарушениями различных биохимических процессов в организме человека n Одним из разделов биохимической генетики является протеомика – наука, занимающаяся идентификацией белковых продуктов, экспрессируемых генами, и анализом их биохимических превращений 4

Разделы медицинской генетики n Молекулярная медицинская генетика – раздел медицинской генетики, задача которой состоит в картировании и анализе мутаций, определяющих различные наследственные заболевания человека n Иммуногенетика – изучает генетические механизмы иммунного ответа n Онкогенетика – определяет генетические механизмы опухолевого роста клеток n Генетика онтогенеза – изучает особенности генетического контроля процессов раннего эмбрионального развития 5

Методы медицинской генетики 6

Клинико-генеалогический метод n Предусматривает анализ родословных для определения типа наследования Включает три основных этапа: n Клиническое обследование n Составление родословной n Генеалогический анализ n Составление родословной начинается с пробанда, т. е. лица, первым попавшего в поле зрение исследователя n n Всех детей одной супружеской пары называют сибсами (SIsters – Brother. S) Если у братьев и сестер только один родитель является общим – полусибсами 7

Клинико-генеалогический метод Символы для составления родословной 8

Клинико-генеалогический метод n В родословной сибсы располагаются в порядке рождения горизонтально слева направо, начиная со старшего n Все члены одного поколения располагаются в одном ряду n Ряды поколений нумеруют римскими цифрами, а представителей одного поколения – арабскими – слева направо 9

Клинико-генеалогический метод Родословная доминантного фенотипа, определяемого доминантным аллелем А 10

Клинико-генеалогический метод n n Большинство наследственных заболеваний человека определяются рецессивными аллелями Если рецессивный аллель сочетается в гетерозиготе с доминантным, то фенотипически признак не проявляется, а человек называется носителем, так как может передавать признак в следующие поколения 11

Близнецовый метод n Метод основан на сравнении по ряду признаков монозиготных (однояйцовых) и дизиготных (разнояйцовых) близнецов n Применяется для выяснения степени наследственной обусловленности исследуемых признаков n Монозиготные близнецы развиваются их одной оплодотворенной яйцеклетки и имеют 100% общих генов и выявляемые между ними различия не связаны с наследственным фактором n Дизиготные близнецы развиваются из разных яйцеклеток, оплодотворенных разными сперматозоидами, и имеют 50% общих генов 12

Близнецовый метод n Полученные данные анализируются по показателям конкордантности (сходства) и дискордантности (различия) признака, выражаемым в процентах n Также вычисляется частота возникновения заболевания/признака в каждой группе близнецов 13

Популяционные (популяционностатистические) методы n Определяют частоты генов, степень гетерозиготности и полиморфизма n Устанавливают, как меняются частоты генов под действием отбора n Анализируют влияние факторов внешней среды на экспрессию генов n Определяют степень межпопуляционного генетического разнообразия и вычисляют генетическое расстояние между популяциями 14

Методы генетического картирования наследственных заболеваний n Устанавливают хромосомную локализацию гена, ответственного за определенную нозологическую форму, идентифицируют и выявляют типы патологических мутаций, разрабатывают методы ДНК-диагностики и профилактики n В настоящее время построена подробная генетическая карта генома человека с локализованными на ней примерно 6000 ДНКмаркерами 15

Лабораторные методы диагностики наследственных болезней Цитогенетический метод Анализ кариотипа человека проводят: n В активно делящихся клетках (например, костный мозг) n В культуре делящихся клеток (например, культуры клеток периферической крови) n Из клеток получают препараты хромосом, зафиксировав клетки на стадии метафазы колхицином 16

Цитогенетический метод Для окраски препаратов хромосом применяют два подхода: n Сплошной метод n Методы дифференциальной окраски 17

Цитогенетический метод Сплошной или рутинный метод окраски – применяют для определения количества хромосом и выявления геномных мутаций n Используют краситель Гимзы, который равномерно окрашивает хромосомы n Главный недостаток – не позволяет определять структурные перестройки хромосом 18

Цитогенетический метод Хромосомы человека, окрашенные методом сплошной окраски 19

Цитогенетический метод Методы дифференциальной окраски – хромосомы приобретают поперечную исчерченность n Расположение и толщина темных и светлых полос строго индивидуальны для каждой хромосомы, что позволяет проводить их точную идентификацию и выявлять структурные перестройки n Для объяснения разности окраски предложены несколько гипотез: различное соотношение пар А-Т и Г-Ц, особенности строения нуклеосом и др. n Используют G-, Q- и R-методы 20

Цитогенетический метод Хромосомы человека, окрашенные G-методом дифференциальной окраски 21

Молекулярно-цитогенетический метод Для целей идентификации всех имеющихся хромосомных перестроек, особенно если они небольшого размера применяются методы с использованием клонированных или выделенных участков ДНК, меченных флуоресцирующими веществами – флуоресцентная гибридизация in situ (FISH-метод) 22

Профилактика наследственной патологии 23

Профилактика наследственной патологии n Одним из разделов медицинской генетики является профилактика наследственной патологии у человека n Профилактические мероприятия можно разделить на две группы: n 1) предотвращение рождения ребенка с наследственной патологией – первичная профилактика n 2) снижение риска развития заболевания у лиц с патологическими изменениями генотипа – вторичная профилактика 24

Профилактика наследственной патологии n Медико-генетическое консультирование – один из видов специализированной медицинской помощи, направленный на предотвращение рождения ребенка с наследственным заболеванием n Виды консультирования: n Ретроспективное консультирование n Проспективное консультирование 25

Медико-генетическое консультирование n Ретроспективное консультирование – в семье, уже имеющей больного ребенка, определяется повторный риск рождения больного ребенка и планируются профилактические мероприятия n Проспективное консультирование – проводится в семье, имеющей повышенный риск рождения больного ребенка (супруги - кровные родственники; наследственные заболевания в родословных мужа или жены; воздействие на беременную неблагоприятных факторов) 26

Медико-генетическое консультирование Состоит из трех этапов: n Постановка диагноза наследственного заболевания и определение типа его наследования n Установление генотипов консультирующихся и членов их семей с последующим расчетом риска возникновения заболевания n Исследование возможности профилактических мероприятий и определение наиболее эффективного способа их проведения 27

Пренатальная диагностика наследственных заболеваний n Пренатальная диагностика – диагностика наследственных заболеваний до рождения плода (проводят до 20 -22 недели беременности) Методы пренатальной диагностики: n УЗИ плода (ультрасонография) n Амниоцентез – пункция околоплодного пузыря (15 -16 неделя беременности) с целью получения амниотической жидкости, содержащей продукты жизнедеятельности плода и его покровные клетки n Биопсия ворсин хориона (1 -й триместр беременности) 28

Ультрасонография n Развивающийся эмбрион может быт визуализирован начиная с 6 недель беременности n Определение крупных внутренних органов и конечностей с целью выявления пороков их развития лучше всего проводить между 16 и 20 неделями беременности n Небольшие отклонения могут вообще не определяться (например при синдроме Дауна) 29

Амниоцентез n Является инвазивной процедурой, при которой иглой проникают через нижнюю часть брюшной полости и стенку матки в амниотическую полость 30

Амниоцентез n Для пренатальной диагностики проводят как правило между 14 и 20 неделями беременности n В амниотической жидкости находятся клетки плода (как правило клетки эпителия кожи), которые можно растить в культуре для хромосомного, биохимического и молекулярно-биологического анализа n Риск при проведении амниоцентеза невысок и осложнения встречаются редко, однако они включают нанесение повреждений плоду и Rh-сенситизации матери 31

Биопсия ворсин хориона n Катетер поводится в полость матки для забора клеточного биологического материала из плаценты под контролем УЗИ 32

Биопсия ворсин хориона n С полученными клетками проводят кариотипирование (определяют кариотип плода), биохимические или молекулярно-биологические анализы n Может проводится между 9, 5 и 12, 5 неделями беременности n Основным недостатком этой инвазивной процедуры является относительно невысокий но значимый показатель смертности плода (на 0, 5 - 1% выше, чем при амниоцентезе) n Кроме того, возможна Rh-сенситизация матери 33