Медицинская генетика Лекция 2 Геном человека

Медицинская генетика. Лекция № 2. Геном человека

• Геном вся совокупность генетического материала организма, все множество генов. • Общие принципы построения геномов и их структурно функциональную организацию изучает ГЕНОМИКА. • Геномика подразделяется: структурную, функциональную, сравнительную, эволюционную, медицинскую геномику. •

ДНК УРОВЕНЬ. Размер генома человека • Общее количество ДНК в соматической клетке составляет 6, 4 х109 пар оснований. • Гаплоидный геном человека содержит примерно 3, 2 млрд п. о. или 3000 с. М. • 99, 5% ДНК локализовано в хромосомах и 0, 5% ДНК в цитоплазме (митохондриях)

Структура гена • Функциональной единицей генома является отдельный ген. • ГЕН человека имеет кодирующую часть в несколько тысяч п. о. . экзоны (10%) • и интроны (90% от ядерной ДНК) некодирующие области.

Структурные классы ДНК человека ВСЕГО 2, 5— 3, 5% от всей ядерной ДНК имеют отношение к синтезу белков

ПОВТОРЫ • Участки с повторяющимися тандемами из 2— 8 (п. н. ) микросателлитами. • группа повторов от 10 до 100 000 п. н. минисателлитами. • умеренно повторяющиеся последовательности (до 1000 повторов в одном локусе) • высоко повторяющиеся (свыше 1000 повторов).

• Внехромосомные и кольцевые молекулы ДНК обнаруживаются в цитоплазме и ядре. • Их размер от 150 п. н. до 20 000 п. н. • С этими молекулами предположительно связывают устойчивость клеток к лекарствам (ядам) и способность клеток к неограниченному росту.

• ПОЛИМОРФИЗМ - варианты последовательностей ДНК, которые распространены в общей популяции с частотой не менее 1%. • Одно-нуклеотидный полиморфизм (ОНП) варианты последовательностей ДНК у разных людей с вовлечением одной пары оснований. • На всю длину генома (3, 2 млрд п. н. ) должно быть 1, 6— 3, 2 млн одно нуклеотидных различий для 2 х человек.

3 и фрагмента последовательностей от 2 человек На всю длину генома (3, 2 млрд п. н. ) должно быть 1, 6— 3, 2 млн. однонуклеотидных различий для 2 х человек.

Геном митохондрий человека • Геном митохондрий содержит 16 569 пар оснований и кодирует : • 2 рибосомные РНК (125 и 168), • 22 транспортные РНК и • 13 полипептидов Другие 66 субъединиц дыхательной цепи кодируются в ядре

Митохондриальный геном (МГ) • мт. ДНК наследуется по материнскому типу. • Комбинативная изменчивость мт. ДНК (мейоз) отсутствует. • МГ непрерывен, т. е. не содержит интронов. НЕТ гистонов и системы репарации ДНК. Большинство генов мт. ДНК чередуются с 1 геном транспортной РНК, которые служат разделяющими сигналами для дальнейшего процессинга первичных транскриптов. • Внутри одной клетки могут функционировать митохондрии с разными типами мт. ДНК ( гетероплазмия), с одним типом мт. ДНК гомоплазмия. • В мт. ДНК транскрибируются или транслируются обе цепи. • Код мт. ДНК лишь частично отличается от универсального (UGА кодирует триптофан, АUА метионин, АGА и АGG являются стоп кодонами).

ГЕННЫЙ УРОВЕНЬ 1. «ген» -последовательность нуклеотидов в ДНК, которая обусловливает определенную функцию в организме или обеспечивает транскрипцию другого гена. 2. в геноме человека 30 000 - 40 000 генов. Благодаря альтернативному сплайсингу число синтезируемых белковых продуктов, в 1, 5— 2 раза больше, чем число генов.

3. Одни и те же фенотипы, могут проявляться то доминантно то рецессивно, что обусловлено различными мутациями в одном и том же гене.

4. Функции и Группы генов ПО ФУНКЦИЯМ ПЕРВИЧНОГО ПРОДУКТА: • Ферменты (31, 2%) • модуляторы белковой функции (13, 6%); • рецепторы; • транскрипционные факторы; • белки внутриклеточного матрикса; • белки вне клеточного матрикса; • трансмембранные переносчики; • структуры ионных каналов; • молекулы клеточных сигналов; • гормоны; • экстраклеточные переносчики; • иммуноглобулины. Менее 10 % каждый

Матричные процессы и действие генов. Схема реализации генетической информации в клетке • А, В, С – промежуточные продукты в метаболической цепи I, IIa, IIб группы генов.

• Гены группы I контролируют через этапы транскрипции и трансляции структуру белков, участвующих в метаболических процессах. • Гены группы II — это гены, ответственные за все матричные процессы. Они подразделены на две подгруппы 2 а и 2 б. • Гены подгруппы IIа отвечают за синтез рибосомных и транспортных РНК, которые «обслуживают» процесс трансляции. • Гены подгруппы IIб, так же, как и гены группы I, контролируют структуру белков, но эти белки - ферменты и структурные белки «обслуживают» матричные процессы, т. е. процессы воспроизведения (репликация) и реализации генетической информации (транскрипции и трансляции). • Гены II группы являются - факторами интеграции генотипа, которые контролируют воспроизведение и экспрессию всех генов клетки

Сроки развития наследственных болезней во многом зависят от функции вовлеченного в патологию гена. • гены, кодирующие транскрипционные факторы, составляют более 30% генов, ассоциируемых с фенотипами ВПР. • высока доля болезней с началом на 1 м году жизни, вызванных дефектами в генах, кодирующих ферменты (47%).

Период жизни формирования наследственных болезней строго соответствуют роли и месту первичных продуктов в онтогенезе • Болезни транскрипционных факторов развиваются внутриутробно, • патология ферментов — в течение 1 -го года жизни, • рецепторов — в возрасте от 1 года до пубертатного периода, • модуляторов белковой функции — у взрослых до 50 лет.

• распределение генов, участвующих в основных процессах клетки человека: • синтез РНК и белков — 22%; • клеточное деление — 12%; • клеточные сигналы — 12%; • защита клетки — 12%; • обмен (метаболизм) — 17%; • клеточные структуры — 8%; • неизвестная функция — 17%.

5. Генетический импринтинг • эпигенетический процесс, дифференциально маркирующий локусы хромосом одного из родителей, что приводит к выключению экспрессии генов, в них расположенных. • Фенотипические проявления конкретного гена могут меняться из-за трех причин: 1) его делеции, 2)мутации 3)эпигенетического выключения экспрессии импритинга.

Последствия разных вариантов импринтинга целого организма у человека

ХРОМОСОМНЫЙ УРОВЕНЬ Схематическое изображение хромосомы Зависимость формы хромосом от положения центромеры

КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОМОСОМ • Группа А (1 , 2, 3 я) — самые большие хромосомы; 1 и 3 я — метацентрические, 2 я — субметацентрическая. • Группа В (4 и 5 я) — крупные субметацентрические хромосомы. • Группа С (6— 12 я и Х хромосома) — субметацентрические хромосомы среднего размера. • Группа В (13— 15 я) — акроцентрические хромосомы средних размеров. • Группа Е (16— 18 я) — маленькие субметацентрические хро мосомы. • Группа Р (19 и 20 я) — самые маленькие метацентрические хромосомы. • Группа О (21, 22 я и У ) — самые маленькие акроцентрические хромосомы.

Кариотип - 2 n набор хромосом, свойственный соматическим клеткам организмов данного вида, является видоспецифическим признаком и характеризующийся определенным числом, строением и генетическим составом хромосом. Хромосомный набор мужчины (кариотип) Хромосомный набор женщины (кариотип)

Схематическое изображение дифференциальной окраски хромосом человека по G-методу.

Поперечная исчерченность Гетерохроматиновый район • Участок высокоспирали зованной ДНК, • в виде темных полос. • Структурный гетерохроматин постоянно присутствует в определенных регионах хромосомы. • Факультативный гетерохроматин появляется в хромосоме при сверхспирализации эухроматиновых районов. ( Х –хромосома у ХХ) Эухроматиновый район • в интерфазном ядре не видны, представлены хроматином в деконденсированном состоянии, • определяются как светлые полосы.

Факультативный гетерохроматин А Б В • А клетки женщины имеют одно тельце Барра; • Б — клетки мужчины, тельце Барра отсутствует; • В— клетки мужчины с хромосомной патологией (XXXV), присутствуют два тельца Барра

• Символическая запись 1 р36 – -шестой сегмент -третьего района -короткого плеча - первой хромосомы.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ КАРТЫ ХРОМОСОМ. - Генетическое расстояние измеряется по в сантиморганида х (с. М). - Одна с. М соответствует частоте рекомбинаций, равной 1%. -Длина всего генома человека равна примерно 3000— 3500 с. М. Патологическая анатомия хромосомы 3

АDРD — Болезнь Альцгеймера/болезнь Паркинсона; DЕАF — нейросенсорная потеря слуха; LHON— наследственная нейроофтальмопатия Лебера; LDYT—LHON и дистония МЕLAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочно-кислый ацидоз и приступы судорог); МЕRRF — миоклональная эпилепсия в сочетании с необычно красными мышечными волокнами; NАRР — нейропатия, атаксия и пигментный ретинит; РЕМ — летальная прогрессирующая энцефаломиопатия. Структура митохондриального генома и примеры митохондриальных болезней

Соотносительная роль генетических (G) и средовых (E) факторов в развитии болезней человека: 1. Наследственные Болезни, 2. Болезни с наследственной предрасположенностью 3. Ненаследственные болезни

Наследственные болезни- патологические состояния, причиной которых является изменение генетического материала: моногенные изменение в элементарных единицах наследственности (генах) хромосомные изменение хромосомы (изменение структуры или числа хромосом) митохондриальные болезни (изменения в митохондриальной ДНК) Кроме того, к наследственным болезням принято относить мультифакториальные заболевания

Частота генетически детерминированных болезней (E. Passarge, 1995) Формы наследственной патологии 1. Моногенные Аутосомно-доминантные Аутосомно-рецессивные Х-сцепленные 2. Хромосомные болезни Мультифакториально Частота на 1000 4, 5 -15, 0 2, 0 -9, 5 2, 0 -3, 5 0, 5 -2, 0 5, 0 -7, 0 -10, 0 обусловленные Врождённые пороки развития ВСЕГО 19, 0 -22, 0 35 -54

Наследственными болезнями называют болезни, вызванные мутациями Классификация наследственных болезней (по V. A. Mc. Kusick, 1988) Болезни вследствие мутаций в половых клетках (собственно наследственные болезни) • Хромосомные • Мутации в отдельном гене • Мультилокусные (полигенные, мульти факториальные) Болезни вследствие мутаций в соматических клетках (наследственные болезни соматических клеток: опухоли, некоторые аутоиммунные болезни, старение, некоторые врождённые пороки развития) • Хромосомные • Генные • Мультифакториальные

Классификация болезней человека по Nora (1994): • Болезни, вызванные мутацией отдельного гена (менделеевские) • Синдромы, обусловленные хромосомными нарушениями • Мультифакториальные заболевания как результат взаимодействия генетических и средовых факторов • Болезни с нетрадиционным типом наследования • Генетические болезни соматических клеток (новообразования, старения, аутосомные болезни)

Болезни с наследственной предрасположенностью • Болезни мультифакториальные • Наследственность служит и этиологическим, и патогенетическим фактором. • : некоторые формы подагры, диабета, фармако и экогенетические болезни. • Заболевания развиваются после контактов с проявляющим болезнь внешним фактором, специфичным для каждого мутантного гена.

• Экогенетические варианты • Например, • у лиц с мутациями в локусе глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы при лечении сульфаниламидами возникает гемолиз эритроцитов, • у лиц с аномальной холинэстеразой введение дитилина приводит к длительной остановке дыхания.

Ненаследственные болезни • определяющую роль играет среда. • большинство травм, инфекционных болезней, ожогов и т. д. • Генетические факторы могут влиять только на: выздоровление, восстановительные процессы, компенсацию нарушенных функций.

Клиническая классификация наследственных болезней • • нервные, нервно-мышечные, психические, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи, зубочелюстной системы, крови и др.

НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОГЕНЕЗ. • Чем больше хромосомного материала вовлечено в мутацию, тем раньше заболевание проявится в онтогенезе и тем значительнее будут нарушения в физическом и психическом развитии индивида. • избыток хромосом (или их частей) переносится гораздо легче, чем их недостаток. • специфические проявления синдрома зависят от небольших сегментов хромосом. • множественность пороков развития разных органов и систем

МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ Специфичность определяется: • биохимическими нарушениями, обусловленными данной мутацией. • состоянием иммунной и эндокринной систем, функции которых генетически детерминированы.

Наследственность и клиническая картина болезни. • Многоплановость клинических и лабораторных проявлений любого заболевания охватывается понятием клинического полиморфизма → • генетическая гетерогенность, • пенетрантность, • экспрессивность, • плейотропия.

Наследственность и исходы заболеваний • Патологическое действие мутации (или мутаций) может приводить к летальному исходу на разных стадиях онтогенеза.

Особенности клинических проявлений наследственной патологии: семейный характер заболеваний хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение – среди больных с хронической патологии, наличие инвалидов поражение многих органов и систем (плейотропный эффект генов).