Скачать презентацию Медицинская генетика Курс лекций Докладчик Рихвицкая Т В Скачать презентацию Медицинская генетика Курс лекций Докладчик Рихвицкая Т В

Task_14_2013.ppt

  • Количество слайдов: 56

Медицинская генетика Курс лекций Докладчик Рихвицкая Т. В. Медицинская генетика Курс лекций Докладчик Рихвицкая Т. В.

ФАРМАКОГЕНЕТИКА ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Тестирование препарата на мутагенность Тест на сальмонелле 2. Эукариотический тест на кости млекопитающего Подсчет Тестирование препарата на мутагенность Тест на сальмонелле 2. Эукариотический тест на кости млекопитающего Подсчет количества мутаций Но: геном человека не идентичен геному другого млекопитающего!. . . 1.

Фармакологические соединения с установленной или предполагаемой генотоксической и мутагенной активностью (Середенин С. Б. , Фармакологические соединения с установленной или предполагаемой генотоксической и мутагенной активностью (Середенин С. Б. , 2004 г. ) Противопаразитарные, антимикробные и антивирусные средства Антишистоматозные средства Гикантон, Амосканат, Лукантон, Туберцидин и др. Антмиикробные средства Диоксидин Антивирусные средства Бета-пропиолактон, Ацикловир, Ганцикловир Антималярийные препараты Пиритамин Антитуберкулезные препараты Изониазид, Пиразинамид Антибиотики Рифампицин, Тетрациклин, Хлоанфеникол Антипротазойные средства Метронидазол Психотропные средства Антидепресанты Фенелзин, Ниаламид, Мебаназин, Изокарбоксазид, Дезипрамин, Имипрамин, Кломипрамин, Бефол Психостимуляторы Амфетамин, Фенфторамин, Кофеин

Фармакологические соединения с установленной или предполагаемой генотоксической и мутагенной активностью (Середенин С. Б. , Фармакологические соединения с установленной или предполагаемой генотоксической и мутагенной активностью (Середенин С. Б. , 2004 г. ) Гормональные препараты Диэтилстильбэстрол, Дексаметазон, Местранол, Норэтистерон, Флуоксиместерон и др. Аналгезирующие и жаропонижающие средства Парацетамол, Фенацетин, Морфин Иммуносупрессоры Циклофофамид, Хлорамбуцил, Азатиоприн Противоопухолевые средства Практически все известные лекарства Лекарства других групп Пирменол, Дифенилгидантоин, Альфаазарон, Эритропоэтины, Антралин, Клофазимин, Фенолфталеин, Салазосульфапиридин и др.

Генетические нарушения изменяют реакцию • 1. Резкое усиление эффекта лекарства (аут – рец) • Генетические нарушения изменяют реакцию • 1. Резкое усиление эффекта лекарства (аут – рец) • 2. Действие лекарства снижается или не проявляется (аут – рец) • 3. Резко увеличивается токсичность лекарства (аут – дом, часто летально) • 4. Провоцирующие свойства лекарства

Р- гликопротеин • Продукт MDR – 1 гена – мембранный протеин, ф-я – АТФ- Р- гликопротеин • Продукт MDR – 1 гена – мембранный протеин, ф-я – АТФ- зависимое выведение ксенобиотиков из клетки. • В тканях экскреторной ф-и: тонкий кишечник, печень, почки, эндотелий капилляров головного мозга (ГЭБ), плацента (ПБ), семенники, клетки периферической крови.

Снижение экспрессии Р- гликопротеина • Воспалительные заболевания кишечника • Снижение устойчивости к ВИЧ, но Снижение экспрессии Р- гликопротеина • Воспалительные заболевания кишечника • Снижение устойчивости к ВИЧ, но также выше восприимчивость к фармакологической терапии ВИЧ

Лекарственные средства, транспортирующиеся с участием Р-гликопротеина (Середенин С. Б. , 2004 г. ) Противоопухолевые Лекарственные средства, транспортирующиеся с участием Р-гликопротеина (Середенин С. Б. , 2004 г. ) Противоопухолевые средства Актиномицин Д, Этопозид, Доксорубицин, Daunorubicin, Irinitecan Митомицин С, Митоксантрон, Tenoposid, Paclitaxel, Винбластин, Винкристин Сердечно-сосудистые средства Бета-ацетилгидроксин, Альфа-метилдигоксин, Дигитоксин, Дигоксин, Хинидин Блокаторы кальциевых каналов Дилтиазем, верапамил, Mibefradil Антибиотики Эритромицин, Левофлоксацин, Спарфлоксацин Стероиды Дексаметазон Ингибиторы протеазы ВИЧ Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Rifonavir Иммунодепрессанты Циклоспорин А, Tacrolimus Антигистаминные средства Циметидин, Раниидин Противорвотные средства Домперидон, Ондансетрон Антидиарейные средства Лоперамид Липодопонижающие средства Ловастатин, Atorvastatin Другие Дебризохин, Лозартран, Морфин, Фенитоин, Рифампин

Фенотипы ацетилирования и фармакологические препараты Фенотипы ацетилирования и фармакологические препараты

Препараты, метаболизм которых осуществляется ацетилированием (Середенин С. Б. , 2004 г. ) Сульфаниламиды Противомикробные Препараты, метаболизм которых осуществляется ацетилированием (Середенин С. Б. , 2004 г. ) Сульфаниламиды Противомикробные средства Прокаинамид Антиаритмик Гидралазин Гипотензивное средство DDC Противолепрозное средство Нитразепам Снотворное средство Призидилол Прекапиллярный вазодилятатор, бетаадреноблокатор Амрион Положительный инатропный эффект, сосудорасширяющее действие Эдралазин Гипотензивное средство Дипирон Аналгезирующее, жаропонижающее средство Клоназепам Противоэпилептическое средство Аминоглутетимид Ингибитор синтеза стероидов в надпочечниках и периферической ароматизации надпочечниковых андрогенов Кофеин Психостимулятор

изониазид • Острый лекарственный гепатит у быстрых ацетиляторов применении изониазида связан с полиморфизмом гена изониазид • Острый лекарственный гепатит у быстрых ацетиляторов применении изониазида связан с полиморфизмом гена ацетилтрансферазы ( NAT 2) – «быстрый ацетилятор» (накопление ацетилгидразина), у «медленных ацетиляторов» (CYP 2 T 1)– полиневриты – накопление изоникотиновой

Клинические эффекты и побочные реакции изониазида, связанные с полиморфизмом ацетилирования (Середенин С. Б. , Клинические эффекты и побочные реакции изониазида, связанные с полиморфизмом ацетилирования (Середенин С. Б. , 2004 г. )

Клинические эффекты и побочные реакции лекарств, связанные с полиморфизмом ацетилирования (Середенин С. Б. , Клинические эффекты и побочные реакции лекарств, связанные с полиморфизмом ацетилирования (Середенин С. Б. , 2004 г. )

VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г: VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г:

Активность цитохрома Р 450 • Повышение активности СУР – снижение концентрации лекарства и повышение Активность цитохрома Р 450 • Повышение активности СУР – снижение концентрации лекарства и повышение концентрации метаболита: недостаточный эффект лекарства, токсический эффект метаболита • Снижение активности СУР – повышение концентрации лекарства и снижение концентрации метаболита: побочные эффекты лекарства, недостаточный эффект для тех препаратов, у которых работают метаболиты

Терапевтическое окно • Учесть генетику – значит точно попасть в терапевтическое окно препарата Терапевтическое окно • Учесть генетику – значит точно попасть в терапевтическое окно препарата

VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г: VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г:

VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г, на требуне Кукес В. VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г, на требуне Кукес В. Г.

VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г: VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г:

VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г, на требуне Кукес В. VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г, на требуне Кукес В. Г.

VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г: VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г:

VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г: VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г:

VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г: VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г:

VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г: VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г:

VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г: VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г:

VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г: VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г:

VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г: VII Всероссийская научно – практическая конференция «Молекулярная диагностика» 2010 г:

Мутация Лейдена • фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из Мутация Лейдена • фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Полиморфизм G 1691 A Leiden (аминокислотная замена Arg (R) -> Gln (Q) в позиции 506, известная также как «мутация Лейден» или «Ляйден» ) является показателем риска развития венозных тромбозов. Это точечная (однонуклеотидная) мутация гена, кодирующего фактор V свертывания крови, придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента, С-белка, что приводит к гиперкоагуляции. Соответственно, риск образования тромбов повышается.

Фармакогенетические тесты, рекомендованные к применению • • • • • оральные антикоагулятны: варфарина, аценокумарола Фармакогенетические тесты, рекомендованные к применению • • • • • оральные антикоагулятны: варфарина, аценокумарола (определение полиморфизмов генов CYP 2 C 9 и VKORC 1) клопидогрел / празугрел (CYP 2 C 19) антидепрессанты (флуоксетин) и нейролептики (определение полиморфизмов гена CYP 2 D 6) кодеин (CYP 2 D 6) целекоксиб (CYP 2 C 9) атомоксетин (определение полиморфизмов гена CYP 2 D 6) вориконазол (определение полиморфизмов гена CYP 2 C 19) оральные контрацевтивы (определение «мутации Лейдена» в гене. V фактора свертывания) изониазид, пиразинамид, рифампицин (определение полиморфизмов гена NAT 2) карбамазепин (определение полиморфного маркера HLA-B*1502) абакавир (определение полиморфного маркера HLA-B*5701) иринотекан (определение полиморфизма гена UGT 1 A 1) азатиаприн, 6 -меркаптопурин (определение полиморфизмов гена ТРМТ) аторвастатин (рецепторы LDL) капецитабин (DPD) разбуриказа, примахин (Г-6 -ФДГ) иматиниб, эрлотиниб, цетуксимаб, трастазумаб, маравирок, леналидомид, ранитумумаб , дазатиниб , нилотиниб, бусулфан (выявление экспрессии определенных генов в опухолевой ткани)

ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ • Ацетилхолинэстераза – передача нервномышечного импульса в синапсе • Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза) – не ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ • Ацетилхолинэстераза – передача нервномышечного импульса в синапсе • Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза) – не имеет четкой локализации, защищает собой ацетилхолинэстеразу. • При химическом воздействии (миорелаксация при оперативном вмешательстве, отравляющие вещества) расходуется сначала бутирилхолинэстераза, когда она закончится – ацетилхолинэстераза – клиника нарушения нервно -мышечной передачи

Варианты бутирилхолинэстеразы • Атипичная Ea (замена аспартата на глицин в 70 положении) – снижение Варианты бутирилхолинэстеразы • Атипичная Ea (замена аспартата на глицин в 70 положении) – снижение гидролиза и изменение эффекта препарата. Устойчив к ингибированию дибукаином. • Молчащая Es (сдвиг рамки в 117 -й позиции) – активность 0 – 2% от нормы – у носителей такого фермента развивается токсическая реакция на прокаин и хлорпрокаин. Es часто встречается у эскимосов Аляски. Сукцинилхолин и мивакуриум дает длительное апное. • Фторидные варианты. Ef 1, Ef 2. Устойчив к ингибированию фторидом. • Со сниженной активностью: Eg – активность снижена на 66% (замена треонина на метионин в 243 положении), Eh – активность снижена на 90% (замена глицина на валин в 390 позиции), Ek – активность снижена на 33% (замена аланина на треонин в 539 позиции). • Повышенная активность Bu. Ch. E – носители такого варианта фермента не чувствительны к сукцинилхолину. • Норма - монозигота Еu Еu – это 76% людей.

Лекарственные средства, гидролизируемые сывороточной BCh. E 1. Инактивация: сукцинилхолин, мивакуриум, кокаин, прокаин, 2 - Лекарственные средства, гидролизируемые сывороточной BCh. E 1. Инактивация: сукцинилхолин, мивакуриум, кокаин, прокаин, 2 - хлорпрокаин, меприлкаин, изобукаин, тетракаин, аспирин, апрофен 2. Активация: метилпреднизолона ацетат, бамбутерол 3. Героин – в 6 - ацетилморфин

Бутирилхолинэстераза, Bu. Ch. E, сывороточная холинэстераза, псевдохолинэстераза • Мутантная форма холинэстеразы • 1 ген Бутирилхолинэстераза, Bu. Ch. E, сывороточная холинэстераза, псевдохолинэстераза • Мутантная форма холинэстеразы • 1 ген – в 3 q 21 – 26 • Сукцинилхолин (миорелаксант короткого действия) – длительная остановка дыхания и очень длительная

Недостаточность сывороточной псевдохолинэстеразы • 1: 3000 • Миорелаксант дитилин – длительное расслабление скелетных Недостаточность сывороточной псевдохолинэстеразы • 1: 3000 • Миорелаксант дитилин – длительное расслабление скелетных мышц – до апное • Аллельные варианты: Еu, Et, Es • Es. Es (очень часто у эскимосов Аляски)

злокачественная гипертермия • • Гипертермия (44) на дитилин и ингаляционные анестетики. Аутосомно – доминантно злокачественная гипертермия • • Гипертермия (44) на дитилин и ингаляционные анестетики. Аутосомно – доминантно Дети 1: 15 тыс, взрослые 1: 50 тыс Самый ранний признак заболевания — быстрый рост уровня СО 2 в выдыхаемом воздухе. Классические признаки ЗГ — тахикардия, тахипноэ, гипертермия, цианоз и генерализованная мышечная ригидность. Лабораторные данные — значительное повышение Ра. СО 2, снижение Ра. О 2, смешанный ацидоз, гиперкалиемия и миоглобинемия. • Дантролен — единственный специфический препарат, действующий прямо на рианодиновые рецепторы, предупреждая высвобождение кальция • Тест на ЗГ: Галоген – кофеиновый контрактурный тест

патогенез • Ген тесно связан с локусом гена рианодинового рецептора кальцийосвобождающего канала саркоплазматического ретикулума патогенез • Ген тесно связан с локусом гена рианодинового рецептора кальцийосвобождающего канала саркоплазматического ретикулума – на 19 q, около локуса миотонической дистрофии • Метаболические ошибки увеличивают чувствительность мышц к расстройствам регуляции Ca в Саркоплазматическом ретикулуме

Злокачественная гипертермия (Середенин С. Б. , 2004 г. ) Триггерные препараты Безопасные препараты сукцинилхолин Злокачественная гипертермия (Середенин С. Б. , 2004 г. ) Триггерные препараты Безопасные препараты сукцинилхолин барбитураты векуроний бензодиазепины панкуроний опиоиды декаметоний Закись азота Диэтиловый эфир Нестероидные недеполяризующие мышечные релаксанты галотан Все местные анестетики этанфлюран изофлюран дезфлюран

Уридиндифосфоглюкуронозилтр ансфераза (UDPGT) • Синдром Криглера – Наяна • CN 1 – гомозиготы, аутос Уридиндифосфоглюкуронозилтр ансфераза (UDPGT) • Синдром Криглера – Наяна • CN 1 – гомозиготы, аутос – рец недостаточность (фенобарбитал не снижает билирубин) • CN 2 – аутос – рец, и аутос - дом (фенобарбитал снижает). Что это: гомозигота синдрома Жильбера или гетерогенное заболевание? • Часть членов семей – имеют синдром Жильбера

UDPGT • CN 1: нарушения в глюкуронизации стероидов, N- ацетил-р-аминофенола, ментола. • CN 2: UDPGT • CN 1: нарушения в глюкуронизации стероидов, N- ацетил-р-аминофенола, ментола. • CN 2: снижение образования глюкуронида ментола, салициламида, 2 - аминофенола, 4 - нитрофенола. • Синдром Жильбера: снижение клиренса толбутамида, рифампицина, джозамина, парацетамола, ментола

Болезнь Катагара – дефицит каталаз • При обработке раневой поверхности перекисью водорода не Болезнь Катагара – дефицит каталаз • При обработке раневой поверхности перекисью водорода не выделяется атомарный О 2 – не пузырится • Токсичность метанола снижена (в популяции летальная доза 100 г, серьезные повреждения 50 г)

Болезнь Гирке • Нет гипергликемического эффекта при использовании адреналина, глюкагона, галактозы • Не изучен Болезнь Гирке • Нет гипергликемического эффекта при использовании адреналина, глюкагона, галактозы • Не изучен до конца

Недостаточность глю 6 ФДГ, глютатионредуктазы • Гемолиз на противомалярийный примахин, анальгетики, нестероидные противовоспалительные, Недостаточность глю 6 ФДГ, глютатионредуктазы • Гемолиз на противомалярийный примахин, анальгетики, нестероидные противовоспалительные, дифенилсульфон, многие сульфаниламиды, аспирин, толуидиновый синий, некоторые антибиотики

Недостаточность гипоксантин - фосфорибозилтрансферазы • Не реагирует на меркаптопурин, азатиоприн (подагра) Недостаточность гипоксантин - фосфорибозилтрансферазы • Не реагирует на меркаптопурин, азатиоприн (подагра)

Синдром Рилея - Дея • Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Синдром распространен главным образом среди Синдром Рилея - Дея • Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Синдром распространен главным образом среди евреев-ашкенази. При анестезии резко колеблится давление, нет кашлевого рефлекса • Вегетативная дисфункция, дизавтономия семейная — проявляющееся вегетативными нарушениями, связанными с недоразвитием симпатических и парасимпатических ганглиев, характеризуется дисфункцией вегетативной нервной системы. Постоянными симптомами являются уменьшение или отсутствие слезоотделения, язвы на роговице, гиперсаливация, затруднение при глотании, пароксизмальные подъемы температуры тела; легко присоединяются рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей. Отмечаются пароксизмальные расстройства акта дыхания вследствие снижения чувствительности дыхательного центра к высокому содержанию углекислоты и низкому — кислорода.

Синдром Рилея - Дея • Проявляется в раннем детском возрасте отсутствием или снижением пото– Синдром Рилея - Дея • Проявляется в раннем детском возрасте отсутствием или снижением пото– и слезоотделения; неустойчивостью артериального давления и температуры тела; слабым сосанием; нарушением глотания с частой рвотой и аспирацией рвотных масс; отсутствием или снижением сухожильных рефлексов; нарушением болевой чувствительности; апноэ (приступы задержки дыхания); диареей; недоразвитием грибовидных сосочков языка; задержкой физического и психомоторного развития, впоследствии умственной отсталостью; судорогами. В последующем часто развиваются вегетативные кризы с возбуждением, аутоагрессией, тахикардией, артериальной гипертензией, гипергидрозом, а также ортостатическая гипотония, повторные обмороки; эпилептические припадки; аспирационная пневмония. Большинство больных умирает (иногда внезапной смертью) в детском или юношеском возрасте. Диагностическими критериями являются отсутствие нормальной реакции (гиперемии около царапины) на внутрикожное введение гистамина и повышенная чувствительность к холинергическим и адренергическим препаратам. Лечение симптоматическое.

Синдром Рилея - Дея • При анестезии резко колеблится давление, нет кашлевого рефлекса • Синдром Рилея - Дея • При анестезии резко колеблится давление, нет кашлевого рефлекса • Недостаточность гидроксилаз - повышенная чувствительность к феноцетину, антикоагулянтам, фторотану

Синдром увеличения QT- интервала • Ненормальная сердечная реполяризация • Синкопальные состояния, судороги, внезапная смерть Синдром увеличения QT- интервала • Ненормальная сердечная реполяризация • Синкопальные состояния, судороги, внезапная смерть от желудочковой аритмии. • Аутосомно – доминантно • Предрасположенность к аритмиям, индуцируемым антигистаминными и некоторыми др средствами

Молекулярные основы • LQT гетерогенен – в нескольких хромосомах • Кодируемый белок – калиевый Молекулярные основы • LQT гетерогенен – в нескольких хромосомах • Кодируемый белок – калиевый канал, участвующий в реполяризации сердца • Ненормальная реполяризация – подверженность желудочковым аритмиям

Глухота, вызванная аминогликозидными антибиотиками • Митохондриальный геном • 1. Наиболее вероятная мишень ототоксичности – Глухота, вызванная аминогликозидными антибиотиками • Митохондриальный геном • 1. Наиболее вероятная мишень ототоксичности – митохондриальные рибосомы улитки • Мутация в регионе 12 S р. РНК, кот связывает аминогликозиды • 2. Возможно еще и мутации в генах мт. АТФаз 6, 8 и в гене цитохрома b 5

Внутриглазное давление • При закапывании глюкокортикоидов: • Аллели Ph. Ph – сильно повышается Внутриглазное давление • При закапывании глюкокортикоидов: • Аллели Ph. Ph – сильно повышается внутриглазное давление (кандидаты на открытоугольную глаукому в будущем) • Аллели Pl. Ph – не сильно повышается • Pl. Pl – не повышается • Глаукома – конечный результат целой группы заболеваний негенетической • (в т. ч травматической) и генетической этиологии. Например, к глаукоме приводят мутации в генах белков: миоциллина (MYOC), оптиневрина (OPTN), цитохрома Р 450 (CYP 181), нейротрофина 4 (NTF 4), WD повторяющийся домен 36 (WDR 36).

Провоцирующие лекарства • Печеночная порфирия: барбитураты, ноксирон, мепротан, амидопирин, антипирин, сульфаниламиды, противосудорожные, этиловый Провоцирующие лекарства • Печеночная порфирия: барбитураты, ноксирон, мепротан, амидопирин, антипирин, сульфаниламиды, противосудорожные, этиловый спирт и др.

Провоцирующие лекарства • Гипербилирубинемия Жильбера и Криглера - Найяра: некоторые антибиотики, сульфаниламиды, левомицетин, Провоцирующие лекарства • Гипербилирубинемия Жильбера и Криглера - Найяра: некоторые антибиотики, сульфаниламиды, левомицетин, противовоспалительные, анальгетики (феницитин, парацитамол), барбитураты, эстрогены, контрасты для холецистографии • Гипербилирубинемия Дубина – Джонсона: контрацептивы с эстрагенами

Провоцирующие лекарства • Первичная подагра: этанол, диуретики, некоторые салицилаты. • Болезнь Гамсторна (гипер Провоцирующие лекарства • Первичная подагра: этанол, диуретики, некоторые салицилаты. • Болезнь Гамсторна (гипер К паралич): KCl. • Периодический паралич (гипо К): инсулин, минералкортикоиды, адреналин, анестетики.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ