Медицинская генетика 1 Определение понятия Медицинская генетика

Медицинская генетика 1

Определение понятия Медицинская генетика – раздел генетики, изучающий роль наследственных факторов в возникновении патологии человека n В настоящее время описано более 5000 наследственных заболеваний и аномалий развития человека n Около 5% детей рождается с тем или иным генетическим дефектом 2

Разделы медицинской генетики n Популяционная генетика – изучает поведение мутантных генов в популяциях человека, распространенность и спектр наследственных заболеваний в популяциях с различной структурой n Клиническая генетика – изучает и выявляет симптомы наследственных болезней, разрабатывает способы их профилактики и лечения n Клиническая цитогенетика – раздел современной медицины, занимающийся разработкой способов диагностики хромосомных аномалий у человека и изучением особенностей их клинических проявлений 3

Разделы медицинской генетики n Биохимическая генетика – изучает особенности патогенетических механизмов наследственных заболеваний, протекающих с нарушениями различных биохимических процессов в организме человека n Одним из разделов биохимической генетики является протеомика – наука, занимающаяся идентификацией белковых продуктов, экспрессируемых генами, и анализом их биохимических превращений 4

Разделы медицинской генетики n Молекулярная медицинская генетика – раздел медицинской генетики, задача которой состоит в картировании и анализе мутаций, определяющих различные наследственные заболевания человека n Иммуногенетика – изучает генетические механизмы иммунного ответа n Онкогенетика – определяет генетические механизмы опухолевого роста клеток n Генетика онтогенеза – изучает особенности генетического контроля процессов раннего эмбрионального развития 5

Методы медицинской генетики n Клинико-генеалогический метод n Близнецовый метод n Дерматоглифический n Популяционно-статистический n Генетического картирования наследственных заболеваний n Лабораторные методы 6

Лабораторные методы диагностики наследственных болезней Цитогенетический метод Анализ кариотипа человека проводят: n В активно делящихся клетках (например, костный мозг) n В культуре делящихся клеток (например, культуры клеток периферической крови) n Из клеток получают препараты хромосом, зафиксировав клетки на стадии метафазы колхицином n Для окраски препаратов хромосом применяют два подхода: n Сплошной метод n Методы дифференциальной окраски 7

Цитогенетический метод Сплошной или рутинный метод окраски – применяют для определения количества хромосом и выявления геномных мутаций n Используют краситель Гимзы, который равномерно окрашивает хромосомы n Главный недостаток – не позволяет определять структурные перестройки хромосом 8

Цитогенетический метод Методы дифференциальной окраски – хромосомы приобретают поперечную исчерченность n Расположение и толщина темных и светлых полос строго индивидуальны для каждой хромосомы, что позволяет проводить их точную идентификацию и выявлять структурные перестройки n Для объяснения разности окраски предложены несколько гипотез: различное соотношение пар А-Т и Г-Ц, особенности строения нуклеосом и др. n Используют G-, Q- и R-методы 9

Цитогенетический метод Хромосомы человека, окрашенные G-методом дифференциальной окраски 10

Молекулярно-цитогенетический метод Для целей идентификации всех имеющихся хромосомных перестроек, особенно если они небольшого размера применяются методы с использованием клонированных или выделенных участков ДНК, меченных флуоресцирующими веществами – флуоресцентная гибридизация in situ (FISH-метод) 11

Медико-генетическое консультирование n Медико-генетическое консультирование – один из видов специализированной медицинской помощи, направленный на предотвращение рождения ребенка с наследственным заболеванием n Виды консультирования: n Ретроспективное консультирование – в семье, уже имеющей больного ребенка, определяется повторный риск рождения больного ребенка и планируются профилактические мероприятия n Проспективное консультирование – проводится в семье, имеющей повышенный риск рождения больного ребенка (супруги - кровные родственники; наследственные заболевания в родословных мужа или жены; воздействие на беременную неблагоприятных факторов) 12

Пренатальная диагностика наследственных заболеваний n Пренатальная диагностика – диагностика наследственных заболеваний до рождения плода (проводят до 20 -22 недели беременности) Методы пренатальной диагностики: n УЗИ плода (ультрасонография) n Амниоцентез – пункция околоплодного пузыря с целью получения амниотической жидкости n Биопсия ворсин хориона 13

Ультрасонография n Развивающийся эмбрион может быт визуализирован начиная с 6 недель беременности n Определение крупных внутренних органов и конечностей с целью выявления пороков их развития лучше всего проводить между 16 и 20 неделями беременности n Небольшие отклонения могут вообще не определяться (например при синдроме Дауна) 14

Амниоцентез n Является инвазивной процедурой, при которой иглой проникают через нижнюю часть брюшной полости и стенку матки в амниотическую полость 15

Амниоцентез n Для пренатальной диагностики проводят как правило между 14 и 20 неделями беременности n В амниотической жидкости находятся клетки плода (как правило клетки эпителия кожи), которые можно растить в культуре для хромосомного, биохимического и молекулярно-биологического анализа n Риск при проведении амниоцентеза невысок и осложнения встречаются редко, однако они включают нанесение повреждений плоду и Rhсенситизации матери 16

Биопсия ворсин хориона n Катетер поводится в полость матки для забора клеточного биологического материала из плаценты под контролем УЗИ 17

Биопсия ворсин хориона n С полученными клетками проводят кариотипирование (определяют кариотип плода), биохимические или молекулярно-биологические анализы n Может проводится между 9, 5 и 12, 5 неделями беременности n Основным недостатком этой инвазивной процедуры является относительно невысокий но значимый показатель смертности плода (на 0, 5 - 1% выше, чем при амниоцентезе) n Кроме того, возможна Rh-сенситизация матери 18

Классификация наследственных болезней 1. Хромосомные синдромы, являющиеся следствием структурных или количественных перестроек хромосом 2. Болезни, обусловленные мутацией в одном гене, наследование которых подчиняется менделеевским закономерностям - моногенные менделирующие заболевания 3. Моногенные заболевания с нетрадиционным типом наследования , отличающимся от менделевского 4. Мультифакториальные заболевания, для возникновения которых необходимо сочетанное действие генетических и средовых факторов 19

Хромосомные синдромы n Хромосомные перестройки могут обнаруживаться во всех клетка организма – полная форма хромосомного синдрома, или в определенном клоне клеток – мозаичная форма n Полная форма возникает в результате нарушений процессов гаметогенеза n Мозаичная форма возникает вследствие нарушений митоза при делении зиготы, сформированной нормальными гаметами n Полные формы хромосомных аномалий характеризуются более тяжелыми клиническими проявлениями, чем мозаичные, при которых тяжесть клинического проявления зависит от соотношения нормального и аномального клеточных клонов 20

Хромосомные синдромы Общие закономерности клинического проявления хромосомных синдромов: n Недостаток хромосомного материала приводит к более выраженным клиническим проявлениям, чем его избыток n К гибели эмбриона приводят полные моносомии по аутосомам, а также трисомии по 1, 5, 6, 11 и 19 хромосомам n Наиболее часто встречаются трисомии по хромосомам 13, 18 и 21 n Аномалии половых хромосом приводят к возникновению менее выраженных клинических симптомов, чем аномалии аутосом 21

Хромосомные синдромы n § § Трисомия по 21 -й хромосоме – синдром Дауна Частота в популяции в среднем 1: 650 С повышением возраста матери частота возрастает Возраст матери Частота 20 1 : 1500 30 1 : 900 35 1 : 400 40 1 : 100 45 1 : 30 22

Хромосомные синдромы n § Трисомия по 21 -й хромосоме – синдром Дауна В 95% случаев возникает вследствие нерасхождения хромосом во время 1 -го деления мейоза § Оставшиеся 5% случаев как правило носят мозаичный характер и связаны с нарушением расхождения хромосом в период раннего дробления зиготы § Характерно уплощенное лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, короткий нос с плоской спинкой, макроглоссия, умственная отсталость, снижение клеточного и гуморального иммунитета 23

Хромосомные синдромы n § Трисомия по 18 -й хромосоме – синдром Эдвардса Частота в популяции 1: 3000 -7000, при соотношении больных женского и мужского пола 3: 1 § Риск рождения не изменяется с возрастом беременной 24

Хромосомные синдромы n Трисомия по 18 -й хромосоме – синдром Эдвардса § Наиболее типичны: задержка психомоторного развития (100%), гипоплазия скелетной мускулатуры и подкожной жировой ткани (50%), врожденные пороки сердца (90%), аномалии строения лица и черепа, пороки развития желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, центральной нервной системы § Продолжительность жизни резко снижена - 90% погибают до 1 года 25

Хромосомные синдромы n Трисомия по 13 -й хромосоме – синдром Патау § Частота в популяции 1: 6000, при равном соотношении больных женского и мужского пола § Большинство случаев, так же как и в случае синдрома Дауна, связано с нарушением расхождения хромосом в первом мейотическом делении 26

Хромосомные синдромы n Трисомия по 13 -й хромосоме – синдром Патау § Наиболее типичны: микроцефалия, расщелина губы и неба, узкие глазные щели, широкий нос с запавшей переносицей, микрофтальмия, дефекты скальпа, поли- и синдактилия кистей и стоп § Часты врожденные пороки развития мозга, сердца, почек, половых органов, кишечника § Продолжительность жизни редко превышает 1 год, а те кто доживает до 2 -3 летнего возраста, имеют выраженную степень умственной отсталости 27

Хромосомные синдромы n Моносомия по Х-хромосоме (синдром Шершевского-Тернера) § Частота встречаемости 1: 2000 – 1: 5000 § Кариотип 45, Х 0 или 45, Х 0/46, ХХ § Триада признаков: гипогонадизм с недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков, гормонзависимое снижение роста (не превышает 140 см), наличие врожденных пороков развития, как правило сердца и почек 28

Хромосомные синдромы n Полисомии по Х-хромосоме у женщин § Частота встречаемости 1, 3: 1000 § Встречается в виде трисомии (47, ХХХ), тетрасомии (48, ХХХХ) и пентасомии (49, ХХХХХ) § Специфических клинических изменений не выявляется, однако при увеличении числа дополнительных хромосом увеличивается риск возникновения умственной отсталости и соматических нарушений 29

Хромосомные синдромы n Полисомии по Х-хромосоме у мужчин § Наиболее часто встречается синдром Клайнфельтера - дисомия по Ххромосоме (кариотип 47, ХХУ) реже встречается 48, ХХХУ, 49, ХХХХУ § Встречаемость 1, 5: 1000 новорожденных мальчиков § Первые признаки проявляются в период полового созревания - недоразвитие семенников и гипогонадизм приводят к развитию евнухоидного типа строения тела в сочетании с высоким ростом, иногда наблюдается нарушения интеллекта степени дебильности § Все больные бесплодны 30

Хромосомные синдромы n Полисомия по У-хромосоме § Наиболее часто встречается кариотип 47, ХУУ § Частота 1: 1000 новорожденных мальчиков § Как правило, клинически аномалии не проявляются, но характерен высокий рост, склонность к асоциальному поведению и агрессивности, характерно косноязычие 31

Моногенные болезни человека n Моногенные менделирующие заболевания (наследование которых подчиняется менделеевским закономерностям) § § n Аутосомно-доминантные моногенные заболевания Аутосомно-рецессивные моногенные заболевания Моногенные заболевания с нетрадиционным, отличающимся от менделевского наследованием § Заболевания, наследуемые сцепленно с полом § Болезни геномного импринтинга § Митохондриальные заболевания § Болезни экспансии тринуклеотидных повторов 32

Моногенные менделирующие заболевания Аутосомно-доминантные моногенные заболевания n В целом встречаются редко n n n Полидактилия Брахидактилия Ахондроплазия Наследственные демиелинизирующие нейропатии Коллагенопатии 33

Моногенные менделирующие заболевания Аутосомно-рецессивные моногенные заболевания n n n Муковисцидоз Альбинизм Фенилкетонурия Серповидно-клеточная анемия … и многие другие 34

Моногенные заболевания с нетрадиционным наследованием Заболевания, наследуемые сцепленно с полом n Гемофилия – группа рецессивных, сцепленных с Х-хромосомой заболеваний, при которых нарушено свертывание крови из-за отсутствия некоторых факторов свертывания n Наиболее часто встречается гемофилия А, при которой отсутствует VIII фактор n Как и во всех случаях наследования рецессивных признаков, сцепленных с Ххромосомой, у женщин болезнь не проявляется, но они являются носителями 35

Моногенные заболевания с нетрадиционным наследованием Болезни геномного импринтинга n Геномный импринтинг – генетический феномен, при котором определенные гены экспрессируются в зависимости от их родительского происхождения n Основные импринтинговые синдромы: Прадера-Вилли и Ангельмана n Основной механизм синдрома Прадера-Вилли – потеря отцовской 15 -й хромосомы и наличие в клетках 2 -х гомологов материнского происхождения (однородительская материнская дисомия) n В противоположность, потеря материнской 15 -й хромосомы (однородительская отцовская дисомия), вызывает синдром Ангельмана n Развитие подобных синдромов свидетельствует, что для нормального развития необходимы хромосомы, имеющие происхождение от обоих родителей 36

Болезни геномного импринтинга n Синдром Прадера-Вилли n Частота встречаемости - 1: 12000 -15000 n Характеризуется снижением активности плода, ожирением, снижением тонуса мускулатуры, умственной заторможенностью, маленьким ростом, гипогонадизмом, косоглазием, маленькими кистями и стопами 37

Болезни геномного импринтинга n Синдром Ангельмана (синдром «счастливой куклы» ) n Частота встречаемости – 1: 10000 -20000 n Характеризуется микроцефалией, эпилепсией, резким снижением способности к обучению (с затруднениями в общении, скудной речью), шаткой походкой с расставленными и согнутыми в локтях руками n Весьма специфичным является счастливое выражение лица, насильственная улыбка, приступы насильственного смеха 38

Мультифакториальные заболевания Заболевания, для возникновения которых необходимо сочетанное действие генетических и средовых факторов n n n Псориаз Ревматоидный артрит Рассеянный склероз Инсулинзависимый сахарный диабет Болезнь Альцгеймера Некоторые формы эссенциальной гипертензии 39