Медицинская генетика 1

Медицинская генетика 1

Определение понятия Медицинская генетика – раздел генетики, изучающий роль наследственных факторов в возникновении патологии человека n В настоящее время описано более 5000 наследственных заболеваний и аномалий развития человека n Около 5% детей рождается с тем или иным генетическим дефектом 2

Разделы медицинской генетики n Популяционная генетика – изучает поведение мутантных генов в популяциях человека, распространенность и спектр наследственных заболеваний в популяциях с различной структурой 3

Разделы медицинской генетики n Биохимическая генетика – изучает особенности патогенетических механизмов наследственных заболеваний, протекающих с нарушениями различных биохимических процессов в организме человека n Одним из разделов биохимической генетики является протеомика – наука, занимающаяся идентификацией белковых продуктов, экспрессируемых генами, и анализом их биохимических превращений 4

Разделы медицинской генетики n Клиническая генетика – изучает и выявляет симптомы наследственных болезней, разрабатывает способы их профилактики и лечения n Клиническая цитогенетика – раздел современной медицины, занимающийся разработкой способов диагностики хромосомных аномалий у человека и изучением особенностей их клинических проявлений 5

Разделы медицинской генетики n Молекулярная медицинская генетика – раздел медицинской генетики, задача которой состоит в картировании и анализе мутаций, определяющих различные наследственные заболевания человека n Иммуногенетика – изучает генетические механизмы иммунного ответа 6

Разделы медицинской генетики n Онкогенетика – определяет генетические механизмы опухолевого роста клеток n Генетика онтогенеза – изучает особенности генетического контроля процессов раннего эмбрионального развития 7

Методы медицинской генетики n Генеалогический метод (клинико- генеалогический метод) – предусматривает анализ родословных для определения типа наследования Включает три основных этапа: n Клиническое обследование n Составление родословной n Генеалогический анализ 8

Методы медицинской генетики Клинико-генеалогический метод n Составление родословной начинается с пробанда, т. е. лица, первым попавшего в поле зрение исследователя n Всех детей одной супружеской пары называют сибсами (SIsters – Brother. S) n Если у братьев и сестер только один родитель является общим – полусибсами 9

Символы для составления родословной 10

Методы медицинской генетики Клинико-генеалогический метод n В родословной сибсы располагаются в порядке рождения горизонтально слева направо, начиная со старшего n Все члены одного поколения располагаются в одном ряду n Ряды поколений нумерую римскими цифрами, а представители одного поколения – арабскими – слева направо 11

Пример родословной 12

Методы медицинской генетики Близнецовый метод n Метод основан на сравнении по ряду признаков монозиготных (однояйцовых) и дизиготных (разнояйцовых) близнецов n Применяется для выяснения степени наследственной обусловленности исследуемых признаков 13

Методы медицинской генетики Близнецовый метод n Монозиготные близнецы развиваются их одной оплодотворенной яйцеклетки и имеют 100% общих генов и выявляемые между ними различия не связаны с наследственным фактором n Дизиготные близнецы развиваются из разных яйцеклеток, оплодотворенных разными сперматозоидами, и имеют 50% общих генов 14

Методы медицинской генетики Близнецовый метод n Полученные данные анализируются по показателям конкордантности (сходства) и дискордантности (различия) признака, выражаемым в процентах n Также вычисляется частота возникновения заболевания/признака в каждой группе близнецов 15

Методы медицинской генетики Популяционные (популяционно-статистические) методы n Определяют частоты генов, степень гетерозиготности и полиморфизма n Устанавливают, как меняются частоты генов под действием отбора n Анализируют влияние факторов внешней среды на экспрессию генов n Определяют степень межпопуляционного генетического разнообразия и вычисляют генетическое расстояние между популяциями 16

Методы медицинской генетики Методы генетического картирования наследственных заболеваний n Устанавливают хромосомную локализацию гена, ответственного за определенную нозологическую форму, идентифицируют и выявляют типы патологических мутаций, разрабатывают методы ДНК- диагностики и профилактики n В настоящее время построена подробная генетическая карта генома человека с локализованными на ней примерно 6000 ДНК-маркерами 17

Лабораторные методы диагностики наследственных болезней Цитогенетический метод Анализ кариотипа человека проводят: n В активно делящихся клетках (например, костный мозг) n В культуре делящихся клеток (например, культуры клеток периферической крови) n Из клеток получают препараты хромосом, зафиксировав клетки на стадии метафазы колхицином 18

Цитогенетический метод Для окраски препаратов хромосом применяют два подхода: n Сплошной метод n Методы дифференциальной окраски 19

Цитогенетический метод Сплошной или рутинный метод окраски – применяют для определения количества хромосом и выявления геномных мутаций n Используют краситель Гимзы, который равномерно окрашивает хромосомы n Главный недостаток – не позволяет определять структурные перестройки хромосом 20

Цитогенетический метод Хромосомы человека, окрашенные методом сплошной окраски 21

Цитогенетический метод Методы дифференциальной окраски – хромосомы приобретают поперечную исчерченность n Расположение и толщина темных и светлых полос строго индивидуальны для каждой хромосомы, что позволяет проводить их точную идентификацию и выявлять структурные перестройки n Для объяснения разности окраски предложены несколько гипотез: различное соотношение пар А-Т и Г -Ц, особенности строения нуклеосом и др. 22

Цитогенетический метод Хромосомы человека, окрашенные G-методом дифференциальной окраски 23

Молекулярно-цитогенетический метод Для целей идентификации всех имеющихся хромосомных перестроек, особенно если они небольшого размера применяются методы с использованием клонированных или выделенных участков ДНК, меченных флуоресцирующими веществами – флуоресцентная гибридизация in situ (FISH-метод) 24

Классификация наследственных болезней 1. Болезни, обусловленные мутацией в одном гене, наследование которых подчиняется менделевским закономерностям - моногенные менделирующие заболевания Пример: Муковисцидоз – аутосомно-рецессивная наследственная болезнь (встречаемость 1: 6000) § проявляется увеличением вязкости секрета, выделяемого слизеобразующими железами бронхов, кишечника, поджелудочной железы, семенников и придаточных пазух носа, что приводит их к закупорке § субстратом являются мутации в виде делеций трех нуклеотидов или однонуклеотидных замен в 10 экзоне гена 7 q 31. 2 в длинном плече 7 -й хромосомы 25

Классификация наследственных болезней 2. Хромосомные синдромы, являющиеся следствием структурных или количественных перестроек хромосом Пример: Синдром Дауна - трисомия 21 -й хромосомы (встречаемость в среднем 1: 650) § характерно уплощенное лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, короткий нос с плоской спинкой, макроглоссия, умственная отсталость, снижение клеточного и гуморального иммунитета § 95% случаев возникает вследствие нерасхождения хромосом во время 1 -го деления мейоза 26

Классификация наследственных болезней 3. Мультифакториальные заболевания, для возникновения которых необходимо сочетанное действие генетических и средовых факторов Примеры: Псориаз Ревматоидный артрит Рассеянный склероз Инсулинзависимый сахарный диабет Болезнь Альцгеймера Некоторые формы эссенциальной гипертензии 27

Классификация наследственных болезней 4. Моногенные заболевания с нетрадиционным типом наследования, отличающимся от менделевского § Заболевания, наследуемые сцепленно с полом § Митохондриальные заболевания § Болезни геномного импринтинга § Болезни экспансии тринуклеотидных повторов Примеры: Гемофилия (ген, локализованный на Х хромосоме) Синдром митохондриальной энцефалопатии Синдромы Прадера-Вилли и Энгельмана (15 хромосома) 28

Профилактика наследственной патологии n Одним из разделов медицинской генетики является профилактика наследственной патологии у человека n Профилактические мероприятия можно разделить на две группы: n 1) предотвращение рождения ребенка с наследственной патологией – первичная профилактика n 2) снижение риска развития заболевания у лиц с патологическими изменениями генотипа – вторичная профилактика 29

Профилактика наследственной патологии n Медико-генетическое консультирование – один из видов специализированной медицинской помощи, направленный на предотвращение рождения ребенка с наследственным заболеванием n Виды консультирования: n Ретроспективное консультирование n Проспективное консультирование 30

Медико-генетическое консультирование n Ретроспективное консультирование – в семье, уже имеющей больного ребенка, определяется повторный риск рождения больного ребенка и планируются профилактические мероприятия n Проспективное консультирование – проводится в семье, имеющей повышенный риск рождения больного ребенка (супруги - кровные родственники; наследственные заболевания в родословных мужа или жены; воздействие на беременную неблагоприятных факторов) 31

Медико-генетическое консультирование Состоит из трех этапов: n Постановка диагноза наследственного заболевания и определение типа его наследования n Установление генотипов консультирующихся и членов их семей с последующим расчетом риска возникновения заболевания n Исследование возможности профилактических мероприятий и определение наиболее эффективного способа их проведения 32

Пренатальная диагностика наследственных заболеваний n Пренатальная диагностика – диагностика наследственных заболеваний до рождения плода (проводят до 20 -22 недели беременности) Методы пренатальной диагностики: n Амниоцентез – пункция околоплодного пузыря (15 -16 неделя беременности) с целью получения амниотической жидкости, содержащей продукты жизнедеятельности плода и его покровные клетки n Биопсия ворсин хориона (1 -й триместр беременности) n УЗИ плода 33