МЕДИЧНА ХІМІЯ. ВСТУП ПРЕДМЕТ МЕДИЧНОЇ ХІМІЇ – ЛІКАРСЬКІ

МЕДИЧНА ХІМІЯ. ВСТУП

ПРЕДМЕТ МЕДИЧНОЇ ХІМІЇ – ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ (DRUGS/MEDICINES): ВІДКРИТТЯ (DISCOVERY), РОЗРОБКА (DEVELOPMENT), СИНТЕЗ, ВИВЧЕННЯ МЕХАНІЗМУ ДІЇ НА МОЛЕКУЛЯРНОМУ РІВНІ  акцент на лікарських засобах, проте також і інші біологічно активні сполуки  + вивчення метаболізму лікарських засобів 2

ЩО ТАКЕ ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ? - ХІМІЧНА СПОЛУКА, ЩО ВЗАЄМОДІЄ З БІОЛОГІЧНОЮ СИСТЕМОЮ І ВИКЛИКАЄ ЇЇ ТИМЧАСОВІ ЧИ ПОСТІЙНІ ЗМІНИ... ...ЗМІНИ, ЩО СПРЯМОВАНІ НА УСУНЕННЯ СИМПТОМІВ ЧИ ЛІКУВАННЯ ХВОРОБ 3 (DRUG SUBSTANCE)

ДІЄВІСТЬ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ДІЄВІСТЬ (POTENCY) КОНЦЕНТРАЦІЯ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ, НЕОБХІДНА ДЛЯ ДОСЯГНЕННЯ ПЕВНОГО ЕФЕКТУ (НАЙЧАСТІШЕ 50% – ED50 чи EC50) 4 ЕФЕКТИВНІСТЬ (EFFICACY) МАКСИМАЛЬНО ДОСЯЖНИЙ ЕФЕКТ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ АФІННІСТЬ (AFFINITY) КОНСТАНТА ЗВ’ЯЗУВАННЯ З БІОЛОГІЧНОЮ МІШЕННЮ

ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ІНДЕКС – ВІДНОШЕННЯ ТОКСИЧНОЇ ДОЗИ (в 50% випадків) ДО ДОЗИ, ЩО ПРИВОДИТЬ ДО МАКСИМАЛЬНОГО ТЕРАПЕВТИЧНОГО ЕФЕКТУ (в 50% випадків) TI = LD50/ED50 5 TI = TD50/ED50

ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ІНДЕКС діазепам (валіум) TI = 100 6 TI = 10 реміфентаніл TI = 33000 TI = 1000

КЛАСИФІКАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ - ЗА ФАРМАКОЛОГІЧНИМ ЕФЕКТОМ : знеболюючі, антиастматичні, протиалергічні, антибактеріальні та ін. - ЗА ХІМІЧНОЮ БУДОВОЮ : пеніциліни, барбітурати, опіати, стероїди і ін. - ЗА БІОЛОГІЧНОЮ СИСТЕМОЮ : антигістамінні препарати, холінергетики і ін. - ЗА МІШЕННЮ ДІЇ : наприклад, антихолінестерази 7

НАЗВИ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ Ro318959 ABT-538 MK-639 Saquinavir Ritonavir Indinavir Fortovase® Norvir® Crixivan® N1-((1S,2R)-1-benzyl-3-{(1S,4aR,8aR)-1- [(tert-butylamino)carbonyl]- 4a,8a-dimethyldecahydroisoquinolin-3-yl}- 2-hydroxypropyl)- N2-(quinolin-2-ylcarbonyl)- L-aspartamide 8

СПОРІДНЕНІ ДИСЦИПЛІНИ 9 МЕДИЧНА ХІМІЯ ОРГАНІЧНА ХІМІЯ та інші «класичні» галузі хімії БІООРГАНІЧНА ХІМІЯ та інші «біо…» хімії БІОЛОГІЯ біохімія молекулярна біологія генетика / геноміка хімічна біологія

10 БІОЛОГІЯ біохімія молекулярна біологія генетика / геноміка хімічна біологія СПОРІДНЕНІ ДИСЦИПЛІНИ

СПОРІДНЕНІ ДИСЦИПЛІНИ 11 МЕДИЧНА ХІМІЯ ОРГАНІЧНА ХІМІЯ та інші «класичні» галузі хімії ФАРМАКОЛОГІЯ фармакодинаміка фармакокінетика РІЗНІ ГАЛУЗІ МЕДИЦИНИ БІОЛОГІЯ біохімія молекулярна біологія генетика / геноміка хімічна біологія БІООРГАНІЧНА ХІМІЯ та інші «біо…» хімії

ФАРМАКОДИНАМІКА ВИВЧАЄ ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ БІОЛОГІЧНОЇ ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ («ЯК ПРЕПАРАТ ДІЄ НА ОРГАНІЗМ») ФАРМАКОКІНЕТИКА ДОСЛІДЖУЄ ВСМОКТУВАННЯ, РОЗПОДІЛ, МЕТАБОЛІЗМ ТА ВИВЕДЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ В ОРГАНІЗМІ (ADME) («ЯК ОРГАНІЗМ ДІЄ НА ПРЕПАРАТ») 12 СПОРІДНЕНІ ДИСЦИПЛІНИ

СПОРІДНЕНІ ДИСЦИПЛІНИ 13 МЕДИЧНА ХІМІЯ ОРГАНІЧНА ХІМІЯ та інші «класичні» галузі хімії ФАРМАКОЛОГІЯ фармакодинаміка фармакокінетика РІЗНІ ГАЛУЗІ МЕДИЦИНИ БІОЛОГІЯ біохімія молекулярна біологія генетика / геноміка хімічна біологія БІООРГАНІЧНА ХІМІЯ та інші «біо…» хімії КОМП’ЮТЕРНА ХІМІЯ ХЕМОІНФОРМАТИКА

МЕДИЧНА ХІМІЯ – СТОРІНКИ ІСТОРІЇ 14

МЕДИЧНА ХІМІЯ – СТОРІНКИ ІСТОРІЇ Friedrich Sertürner 1806 (?) 15

МЕДИЧНА ХІМІЯ – СТОРІНКИ ІСТОРІЇ 16 Salix alba

МЕДИЧНА ХІМІЯ – СТОРІНКИ ІСТОРІЇ 17

МЕДИЧНА ХІМІЯ – РОЗВИТОК ТЕХНОЛОГІЙ 18 РОКИ ДЖЕРЕЛА Л/З ТЕСТОВІ СИСТЕМИ до XIX ст. природні людина 1850ті синтетичні 1890ті тварини 1920ті окремі органи 1970ті ензими, мембрани 1990ті комбінаторні високоефективний бібліотеки скринінг (HTS) 2000ні фокусні надвисокоефективний бібліотеки скринінг (uHTS), віртуальний скринінг

ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ сучасна загальна схема 19 Реєстрація та підтверждення Вибір та валідація біологічної мішені Дослідження in vivo Пошук та оптимізація «ліду» (lead)

Клінічні дослідження СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ 20 Ідентифікація мішені Валідація мішені Розробка біологічного тесту Вибір хвороби Високоефективний скринінг (первинний) Валідація «хітів» Оптимізація «хітів» у «ліди» Оптимізація «лідів» Доклінічні дослідження Фаза І Фаза ІІ Фаза ІІІ Розробка промислового методу синтезу Реєстрація та підтвердження ВИХІД НА РИНОК Фаза ІV

Клінічні дослідження СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ 21 Валідація «хітів» Оптимізація «хітів» у «ліди» Оптимізація «лідів» Фаза І Фаза ІІ Фаза ІІІ Реєстрація та підтвердження Високоефективний скринінг «хіт» (hit) валідова-ний «хіт» «лід» (lead) доклінічний кандидат клінічний кандидат експеримен-тальний л/з (IND) лікарський засіб (NCE)

СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ 22 «Хіт» - достатня активність у біологічному тесті Валідований «хіт» - підтверджена структура і чистота - підтверджена активність (у тому числі ортогональні тести, залежність «доза-ефект») - відсутні небажані структурні фрагменти - інше

СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ 23 Доклінічний кандидат - додатково покращена біологічна активність - покращена селективність щодо конкуруючих мішеней - покращені фармакокінетика та дані про токсичність на моделях in vitro - (захист патентом) «Лід» - покращена біологічна активність - селективність щодо конкуруючих мішеней - сприятливі фармакокінетика та дані про токсичність на моделях in vitro - чітка IP позиція

СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ 24 Фаза 0 - введена нещодавно (іноді пропускається) - мета: фармакокінетика та фармакодинаміка - дози: дуже малі - 10 добровольців Доклінічні випробування - випробування на тваринах - головна мета: демонстрація безпечності Фаза І - мета: демонстрація безпечності - доза: субтерапевтична, але змінна - 20-100 добровольців Фаза ІІ - мета: демонстрація дії в здорових пацієнтах - доза: терапевтична - 100-300 добровольців

СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ 25 Фаза ІІІ - мета: демонстрація дії у хворих пацієнтах - доза: терапевтична - 300-1000 добровольців Фаза ІV - вивчення після запуску л/з - головна мета: безпечність, взаємодія з іншими л/з Фаза V - введена нещодавно - вивчення усіх повідомлень про дію після запуску - мета: чи досягнуто ефективності, «ціна-якість»

ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ рецесія фарміндустрії 26

27 ПІДРУЧНИКИ Patrick, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry, 4th Ed., 2009 Wermuth, C. G. Practice in Medicinal Chemistry, 3rd Ed., 2008 Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., 2004