МЕДИЧНА ХІМІЯ ВСТУП ПРЕДМЕТ МЕДИЧНОЇ ХІМІЇ

МЕДИЧНА ХІМІЯ. ВСТУП

ПРЕДМЕТ МЕДИЧНОЇ ХІМІЇ – ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ (DRUGS/MEDICINES): ВІДКРИТТЯ (DISCOVERY), РОЗРОБКА (DEVELOPMENT), СИНТЕЗ, ВИВЧЕННЯ МЕХАНІЗМУ ДІЇ НА МОЛЕКУЛЯРНОМУ РІВНІ акцент на лікарських засобах, проте також і інші біологічно активні сполуки + вивчення метаболізму лікарських засобів 2

ЩО ТАКЕ ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ? - ХІМІЧНА СПОЛУКА, ЩО ВЗАЄМОДІЄ З БІОЛОГІЧНОЮ СИСТЕМОЮ І ВИКЛИКАЄ ЇЇ ТИМЧАСОВІ ЧИ ПОСТІЙНІ ЗМІНИ. . . ЗМІНИ, ЩО СПРЯМОВАНІ НА УСУНЕННЯ СИМПТОМІВ ЧИ ЛІКУВАННЯ ХВОРОБ (DRUG SUBSTANCE) 3

ДІЄВІСТЬ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ДІЄВІСТЬ (POTENCY) КОНЦЕНТРАЦІЯ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ, НЕОБХІДНА ДЛЯ ДОСЯГНЕННЯ ПЕВНОГО ЕФЕКТУ (НАЙЧАСТІШЕ 50% – ED 50 чи EC 50) ЕФЕКТИВНІСТЬ (EFFICACY) МАКСИМАЛЬНО ДОСЯЖНИЙ ЕФЕКТ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ АФІННІСТЬ (AFFINITY) КОНСТАНТА ЗВ’ЯЗУВАННЯ З БІОЛОГІЧНОЮ МІШЕННЮ 4

ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ІНДЕКС – ВІДНОШЕННЯ ТОКСИЧНОЇ ДОЗИ (в 50% випадків) ДО ДОЗИ, ЩО ПРИВОДИТЬ ДО МАКСИМАЛЬНОГО ТЕРАПЕВТИЧНОГО ЕФЕКТУ (в 50% випадків) TI = LD 50/ED 50 TI = TD 50/ED 50 5

ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ІНДЕКС реміфентаніл TI = 33000 TI = 10 діазепам (валіум) TI = 1000 6

КЛАСИФІКАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ - ЗА ФАРМАКОЛОГІЧНИМ ЕФЕКТОМ : знеболюючі, антиастматичні, протиалергічні, антибактеріальні та ін. - ЗА ХІМІЧНОЮ БУДОВОЮ : пеніциліни, барбітурати, опіати, стероїди і ін. - ЗА БІОЛОГІЧНОЮ СИСТЕМОЮ : антигістамінні препарати, холінергетики і ін. - ЗА МІШЕННЮ ДІЇ : наприклад, антихолінестерази 7

НАЗВИ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ Ro 318959 ABT-538 MK-639 Saquinavir Ritonavir Indinavir Fortovase® Norvir® Crixivan® N 1 -((1 S, 2 R)-1 -benzyl-3 -{(1 S, 4 a. R, 8 a. R)-1[(tert-butylamino)carbonyl]4 a, 8 a-dimethyldecahydroisoquinolin-3 -yl}2 -hydroxypropyl)N 2 -(quinolin-2 -ylcarbonyl)L-aspartamide 8

СПОРІДНЕНІ ДИСЦИПЛІНИ МЕДИЧНА ХІМІЯ ОРГАНІЧНА ХІМІЯ та інші «класичні» галузі хімії БІООРГАНІЧНА ХІМІЯ та інші «біо…» хімії БІОЛОГІЯ біохімія молекулярна біологія генетика / геноміка хімічна біологія 9

СПОРІДНЕНІ ДИСЦИПЛІНИ БІОЛОГІЯ біохімія молекулярна біологія генетика / геноміка хімічна біологія 10

СПОРІДНЕНІ ДИСЦИПЛІНИ РІЗНІ ГАЛУЗІ МЕДИЦИНИ ФАРМАКОЛОГІЯ фармакодинаміка фармакокінетика МЕДИЧНА ХІМІЯ ОРГАНІЧНА ХІМІЯ та інші «класичні» галузі хімії БІООРГАНІЧНА ХІМІЯ та інші «біо…» хімії БІОЛОГІЯ біохімія молекулярна біологія генетика / геноміка хімічна біологія 11

СПОРІДНЕНІ ДИСЦИПЛІНИ ФАРМАКОДИНАМІКА ВИВЧАЄ ЗАГАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ БІОЛОГІЧНОЇ ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ ( «ЯК ПРЕПАРАТ ДІЄ НА ОРГАНІЗМ» ) ФАРМАКОКІНЕТИКА ДОСЛІДЖУЄ ВСМОКТУВАННЯ, РОЗПОДІЛ, МЕТАБОЛІЗМ ТА ВИВЕДЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ В ОРГАНІЗМІ (ADME) ( «ЯК ОРГАНІЗМ ДІЄ НА ПРЕПАРАТ» ) 12

СПОРІДНЕНІ ДИСЦИПЛІНИ РІЗНІ ГАЛУЗІ МЕДИЦИНИ ФАРМАКОЛОГІЯ фармакодинаміка фармакокінетика КОМП’ЮТЕРНА ХІМІЯ ХЕМОІНФОРМАТИКА МЕДИЧНА ХІМІЯ ОРГАНІЧНА ХІМІЯ та інші «класичні» галузі хімії БІООРГАНІЧНА ХІМІЯ та інші «біо…» хімії БІОЛОГІЯ біохімія молекулярна біологія генетика / геноміка хімічна біологія 13

МЕДИЧНА ХІМІЯ – СТОРІНКИ ІСТОРІЇ 14

МЕДИЧНА ХІМІЯ – СТОРІНКИ ІСТОРІЇ Friedrich Sertürner 1806 (? ) 15

МЕДИЧНА ХІМІЯ – СТОРІНКИ ІСТОРІЇ Salix alba 16

МЕДИЧНА ХІМІЯ – СТОРІНКИ ІСТОРІЇ 17

МЕДИЧНА ХІМІЯ – РОЗВИТОК ТЕХНОЛОГІЙ РОКИ ДЖЕРЕЛА Л/З ТЕСТОВІ СИСТЕМИ до XIX ст. природні людина 1850 ті синтетичні 1890 ті тварини 1920 ті окремі органи 1970 ті ензими, мембрани 1990 ті комбінаторні бібліотеки високоефективний скринінг (HTS) 2000 ні фокусні бібліотеки надвисокоефективний скринінг (u. HTS), віртуальний скринінг 18

ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ сучасна загальна схема Вибір та валідація біологічної мішені Дослідження in vivo Пошук та оптимізація «ліду» (lead) Реєстрація та підтверждення 19

СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ Вибір хвороби Ідентифікація мішені Доклінічні дослідження Оптимізація «лідів» Клінічні дослідження Фаза І Валідація мішені Розробка біологічного тесту Оптимізація «хітів» у «ліди» Фаза ІІІ Валідація «хітів» Розробка промислового методу синтезу Високоефективний скринінг (первинний) Фаза ІV Реєстрація та підтвердження ВИХІД НА РИНОК 20

СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ Доклінічні дослідження доклінічний кандидат Оптимізація «лідів» Оптимізація «хітів» у «ліди» «лід» (lead) Фаза ІІ валідований «хіт» Валідація «хітів» Високоефективний скринінг клінічний кандидат Клінічні дослідження «хіт» (hit) Фаза ІІІ експериментальний л/з (IND) Реєстрація та підтвердження лікарський засіб (NCE) 21

СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ «Хіт» - достатня активність у біологічному тесті Валідований «хіт» - підтверджена структура і чистота - підтверджена активність (у тому числі ортогональні тести, залежність «доза-ефект» ) - відсутні небажані структурні фрагменти - інше 22

СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ «Лід» - покращена біологічна активність - селективність щодо конкуруючих мішеней - сприятливі фармакокінетика та дані про токсичність на моделях in vitro - чітка IP позиція Доклінічний кандидат - додатково покращена біологічна активність - покращена селективність щодо конкуруючих мішеней - покращені фармакокінетика та дані про токсичність на моделях in vitro - (захист патентом) 23

СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ Доклінічні випробування - випробування на тваринах - головна мета: демонстрація безпечності Фаза 0 - введена нещодавно (іноді пропускається) - мета: фармакокінетика та фармакодинаміка - дози: дуже малі - 10 добровольців Фаза І - мета: демонстрація безпечності - доза: субтерапевтична, але змінна - 20 -100 добровольців Фаза ІІ - мета: демонстрація дії в здорових пацієнтах - доза: терапевтична - 100 -300 добровольців 24

СУЧАСНИЙ ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ Фаза ІІІ - мета: демонстрація дії у хворих пацієнтах - доза: терапевтична - 300 -1000 добровольців Фаза ІV - вивчення після запуску л/з - головна мета: безпечність, взаємодія з іншими л/з Фаза V - введена нещодавно - вивчення усіх повідомлень про дію після запуску - мета: чи досягнуто ефективності, «ціна-якість» 25

ПОШУК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ рецесія фарміндустрії 26

ПІДРУЧНИКИ 1. Patrick, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry, 4 th Ed. , 2009 2. Wermuth, C. G. Practice in Medicinal Chemistry, 3 rd Ed. , 2008 3. Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2 nd Ed. , 2004 27