Медиаторы воспаления Клеточные Плазменные Тучные клетки гистамин

Медиаторы воспаления Клеточные Плазменные Тучные клетки – гистамин, простагландины(ПГ), лейкотриены(ЛТ)… Нейтрофилы – ПГ, ЛТ, ФАТ… Моноциты/макрофаги – цитокины (ИЛ 1, ИЛ 6, ФНО)… Лимфоциты – цитокины… Эндотелиоциты – ФАТ, эндотелин… Тромбоциты – серотонин… ØКалликреин-кининовая система Ø Система комплемент Ø Система свертывания крови Ø Фибринолитическая система

Плазменные медиаторы Протеолитические системы плазмы крови Белки плазмы - неактивные предшественники протеаз На каждом этапе биологического каскада профермент превращается в протеазу, которая катализирует превращение следующего профермента в протеазу Физиологическая функция этих систем: • регуляция гемодинамики • сохранение замкнутого кровообращения • защита от инфекций

Калликреин-кининовая система Калликреины (кининогеназы) v. Плазменные v. Тканевые v. Активатор плазменного прекалликреина – фактор XIIа v. Активаторы тканевых прекалликреинов – трипсин поджелудочной железы и клеточные протеазы

Калликреины катализируют ограниченный протеолиз кининогенов (ВМК и НМК) ü ü При этом образуются нейровазоактивные пептиды – кинины v Плазменные калликреины процессируют из ВМК брадикинин v Тканевые – из НМК – лизил-брадикинин XIIa Протеазы Плазменный прекалликреин Тканевый прекалликреин ВМК НМК брадикинин лизил-брадикинин

Калликреин кроме кининогенеза активирует • XII фактор • плазминоген • С 1 и фактор В (альтернативный путь комплемента) • проренин Калликреины, благодаря активации кининов и регуляторных пептидов (опиоидных, артиальных, регулирующих моторику ЖКТ, факторов роста) Участвуют в поддержании АД, локальной ауторегуляции кровотока органов …

Инактивация кининов Кининаза I: • Сывороточная карбоксипептидаза инактивирует также C 3 a, C 5 a и C 4 a Кининаза II: • Альтернативное название ангиотензин превращающего фермента (АПФ) • преимущественно обнаруживается в эндотелии легких

Брадикинин через В 1 и В 2 рецепторы вызывает üдилатацию артериол, üконстрикцию венул, üповышение проницаемости, üосвобождение гистамина ТК, освобождение ПГ, üболь, üмиграцию ПЯЛ и лимфоцитов, üактивацию фибробластов

Система комплемент Более 30 белков с ферментативной и регуляторной активностью üОбеспечивает реакции врожденного иммунитета результатом активации каскада комплемента является образование цитолитического комплекса (МАК), сливающегося с мембраной и инициирующего осмотический цитолиз МАК (С 5 b-9) (мембраны атакующий комплекс)

Поступление жидкости в клетку МАК The electron micrograph shows holes punched through the cell wall of the Gramnegative bacterium Shigella dysenteriae by the terminal components of the complement system(courtesy of Drs. J. H. Humphrey and R. Dourmashkin) Мишенями МАК являются • бактерии, в первую очередь грамотрицательные • микроскопические грибы • вирусы, вирус-инфицированные клетки • чужеродные клетки • аутологичные клетки при нарушениях структуры их мембран

Комплекс антиген – антитело Классический путь Активация Микробная поверхность Альтернативный путь • опсонизация клеток или • хемотаксис фагоцитов, • дегрануляция ТК и Эоз, • повышение проницаемости субклеточных частиц, покрытых C 3 b или C 4 b фрагментами фагоцит • Цитолиз под влиянием МАК

Системы свертывания крови и фибринолиза üОбразование микротромбов (участие в венозной гиперемии) üОтложение фибрина во внеклеточном пространстве (ограничение очага и образование фибринового матрикса для репарации) üXII активирует кинины и фибринолиз üФибринопетиды • повышают проницаемость • вызывают хемотаксис нейтрофилов

Тромбин • усиливает адгезию и активацию лейкоцитов, • активирует комплемент • активирует тромбоциты • Антикоагулянты • обладают противовоспалительной активностью Антитромбин III • подавляет образование цитокинов (ИЛ-6) мононуклеарами и эндотелием • Протеин С • снижает экспрессию адгезивных молекул, • образование цитокинов, • предотвращает апоптоз эндотелия

Клеточные медиаторы Вазоактивные амины: v Гистамин тучных клеток и базофилов üдилятация артериол üувеличение проницаемости венул Наибольшая концентрация - кожа, легкие, ЖКТ (желудок) v. Серотонин тромбоцитов üвазоконстрикция üповышение проницаемости üагрегация тромбоцитов

Активаторы тучных клеток v. Ig. E-независимые v. Ig. E-зависимые (антигены) Ig. E-независимые vанафилатоксины (С 3 а, С 4 а, С 5 а) vинтерлейкин-1 , интерлейкин-3 v опиоиды vрентгеноконтрастные средства v. Холод (холодовая крапивница) v. Тепло и физическая нагрузка (холинергическая крапивница) v. Механическое раздражение (уртикарный дермографизм ) v. Солнечный свет (солнечная крапивница)

Моноцит Нейтрофил Тучная клетка Тромбоцит Эндотелиоцит Клетка воспаления Эйкозаноиды - метаболиты арахидоновой кислоты ненасыщенной жирной кислоты фосфолипидов клеточных мембран

Простагландины • Простагландин E 1 • Простагландин E 2 вазодилятация, повышение проницаемости, лихорадка вазодилятация, повышение проницаемости • Простагландин I 2 • Повышение посткапиллярной проницаемости Лейкотриены • Вазоконстрикция C 4, D 4, E 4 • Бронхоконстрикция • Агрегация, Лт В 4 • адгезия, • хемотаксис нейтрофилов Тромбоксан А 2 • вазоконстрикция, • активация тромбоцитов

Цитокины Многофункциональные полипептиды Участвуют в воспалении, созревании клеток, иммунном ответе, апоптозе, адгезии, хемотаксиса. . . v. Осуществляют межклеточную передачу сигналов (координаторы межклеточных взаимодействий) v. Присоединяются к рецепторам на клетках, внутриклеточный сигнал и генную транскрипцию v. Вырабатываются лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами, эндотелием… создают

6 классов: üинтерлейкины (ИЛ), üинтерфероны (ИФ), üфакторы некроза опухолей (ФНО), üфакторы роста, üколониестимулирующие факторы üхемокины Основные провоспалительные цитокины ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, КСФ, интерфероны, факторы роста

Фактор некроза опухоли (ФНО) синтезируется преимущественно моноцитами/макрофагами и в меньшей степени Тлимфоцитами и клетками эндотелия Регуляция иммунных клеток üМобилизация и активация лейкоцитов üПролиферация B и T лимфоцитов üЦитотоксическая активность натуральных киллеров Системные реакции üСинтез БОФ гепатоцитами üПироген üАнорексия

ФНО-α стимулирует üпродукцию других провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6… миграцию лейкоцитов за счет üувеличения проницаемости эндотелия üэкспрессии молекул адгезии эндотелиальными клетками и лейкоцитами

Интерлейкин 1 (ИЛ 1) основной источник – моноциты/макрофаги Эффекты: • Индукция адгезивных молекул ЭК • Пролиферация и хемотаксис лимфоцитов • Стимуляция синтеза коллагена фибробластами • Пироген • Стимуляция выработки АКТГ гипофизом • Синтез БОФ гепатоцитами

Интерлейкин 6 (ИЛ 6) источник – моноциты/макрофаги, эндотелиальные клетки, фибробласты Эффекты: • Синтез БОФ в печени • Пироген • Активация гемопоэза • Дифференцировка и синтез антител В лимфоцитами • Дифференцировка CD 8 лимфоцитов

Интерфероны Регулируют üВрожденный (неспецифический) иммунитет устойчивость к вирусным инфекциям üПриобретенный (специфический) иммунитет активность лимфоцитов выработка антител регуляция цитотоксических Лф

Интерферон альфа, Интерферон бета лейкоциты, дендритные клетки фибробласты • Противовирусная защита • Цитостатический эффект (опухолевые клетки) • Стимуляция B лимфоцитов • Лихорадка

Интерферон гамма Сигнализация между Т-лимфоцитами и макрофагами üЦитотоксические лимфоциты (CD 8) üМоноциты/макрофаги üT-хелперы (CD 4) üНатуральные киллеры (NK клетки)