Медиаторы модуляторы и рецепторы нервной системы Мозг

Медиаторы, модуляторы и рецепторы нервной системы.

Мозг человека содержит ≈ 100 миллиардов нейронов. Коммуникационные межклеточные контакты, Каждый нейрон образует контакты передачи сигналов: специализированные для в среднем с 1000 других нейронов. Синапсы Существуют контакты нейронов с мышечными, секреторными и др. клетками. Щелевые контакты - нексусы

Коммуникационные межклеточные контакты Электрический синапс ≈ 1% Химический синапс ≈ 99%

Главное преимущество электрического синапса высокая скорость передачи сигнала. Но! В электрическом синапсе сигнал ослабляется !

В химическом синапсе происходит двукратная трансформация сигнала: из электро- в хемо- и снова в электро-. Сигнал усиливается, но возникает синаптическая задержка

Нейромедиатор – это вещество, которое синтезируется в нейроне, содержится в пресинаптических окончаниях, высвобождается в синаптическую щель в ответ на нервный импульс и действует на специализированные рецепторные участки постсинаптической клетки, вызывая изменения мембранного потенциала и/или метаболизма клетки Лиганд связывается с рецептором Изменяется трансмембранная разность потенциалов Открывается ионоселективный канал Ионотропный рецептор

Нейромедиатор – это вещество, которое синтезируется в нейроне, содержится в пресинаптических окончаниях, высвобождается в синаптическую щель в ответ на нервный импульс и действует на специализированные рецепторные участки постсинаптической клетки, вызывая изменения мембранного потенциала и/или метаболизма клетки Лиганд связывается с рецептором Сигнальные молекулы изменяют клеточный метаболизм На внутренней поверхности мембраны происходит образование сигнальных молекул Метаботропный рецептор

Дневное отделение фармацевтического факультета Критерии идентификации нейромедиатора • Морфологический: присутствие в пресинаптических окончаниях нейрона. • Биохимический: в пресинаптическом нейроне и его отростках есть ферменты синтеза и удаления или инактивации вещества в синапсе. • Физиологический: появление вещества в синаптической области во время физиологической стимуляции пресинаптических окончаний • Фармакологический: фармпрепараты, характер действия которых известен, вызывают ожидаемые эффекты (изменения синтеза, накопления, высвобождения, инактивации, обратного захвата вещества).

Дневное отделение фармацевтического факультета Требования к молекулярным свойствам медиаторов • Высокая скорость диффузии, а, значит, низкий молекулярный вес • Относительная простота и скорость синтеза (небольшое число стадий) • Доступность исходных продуктов и наличие систем поступления их в нервную клетку • Невысокие энергетические затраты ( «дешевизна» ) на синтез или обратный захват нейроном • Возможность повторного использования самого медиатора или непосредственных продуктов его метаболизма • Почти все медиаторы способны как возбуждать, так и тормозить

Процессинг (жизненный цикл) медиатора. ØСинтез ØЗагрузка в везикулы ØТранспорт в пресинаптическое окончание ØВыделение медиатора приходе возбуждения – кальцийзависимый процесс ØСвязывание с рецептором на постсинаптической мембране ØИнактивация медиатора >Гидролиз ферментом >Обратный захват >Вымывание из синаптической щели >ЦНС – захват глиальными клетками

Передача возбуждения в синаптическом контакте – управляемый процесс! Возможности модуляции синаптической передачи: Затруднение выделения медиатора – • Уменьшение возбудимости пресинаптической мембраны • Снижение или блокада входа кальция, • Блокада белков, отвечающих за контакт везикулы с пресинаптической мембраной (ботулотоксин) Ингибирование систем инактивации медиатора в некоторых ситуациях приводит к увеличению эффективности синаптической передачи; оборотная сторона – истощение запасов медиатора Постсинаптические эффекты

Нейромодуляторы ØМодифицируют эффект нейромедиаторов ØДействие нейромодуляторов – медленное развитие и большая продолжительность эффекта – секунды, минуты ØНейромодуляторы не обязательно имеют синаптическое или даже нейронное происхождение ØДействие нейромодулятора не обязательно инициируется нервными импульсами ØНейромодулятор может действовать на разные участки нейрона, причём действие может быть и внутриклеточным

Синаптический контакт - мишень воздействия на передачу возбуждения в нейронных сетях для улучшения и/или блокады передачи, т. е модуляции Биологически активные вещества и фармакологические препараты могут вызывать эффекты: • изменения синтеза • накопления • высвобождения • инактивации • обратного захвата медиатора • связывания с рецепторами постсинаптической мембраны

Лиганд-рецепторное взаимодействие Вещество связывается с рецептором и активирует его, т. е. оказывает такое же действие, как естественный лиганд

Вещество связывается с рецептором, но не активирует его – конкурентный блокатор Вещество блокирует открытие ионного канала

Вещества, рассматриваемые как нейромедиаторы центральной нервной системы (ЦНС): Аминокислоты Амины Пурины Пептиды Классические медиаторы ЦНС Исторически первыми открыты ацетилхолин (АХ) и норадреналин (НА) Основными медиаторами ЦНС являются аминокислоты. Метаболизм аминокислот проще для клеток. Большая специфичность, в том числе по возбуждающим или тормозным свойствам. Эффекты более предсказуемы, но свои трудности создаёт широкое распространение этих медиаторов в мозге.

Возбуждающие аминокислоты: глутамат, аспарагиновая кислота Глутаминовая кислота (глутамат) Синтезируется в организме из пищевой аминокислоты глутамина, участвует в метаболических процессах – обмен глюкозы, часть – как медиатор. Рецепторы – 3 типа ионотропных, 8 типов метаботропных. ØNMDA – лиганд N-метил-D-аспартат ØAMPA – лиганд α-амино-3 -гидрокси-5 -метил-4 изоксазолпропионовая кислота ØКаинатные – лиганд каиновая кислота Инактивация глутамата – захват астроцитами, превращение в глутамин, аспарагиновую кислоту и γ-аминомасляную кислоту (ГАМК)

Глутаматный NMDA рецептор Канал не очень селективен может пропускать натрий, кальций и калий. Ионный канал, если синапс не работал, закрыт ионом магния Глутамат и деполяризация - не NMDA рецепторы

Дневное отделение фармацевтического факультета Рецепторы NMDA - от спинного мозга до коры. В рецепторе 4 субъединицы – 2 центра связывания для глутамата, 2 – для глицина. Глицин – усиление ответа рецептора, т. е. сам он не вызывает ВПСП, но без глицина ВПСП не даёт и глутамат. Вещества, стимулирующие рецепторы – активация ЦНС – до судорог. Вещества, блокирующие передачу с участием NMDA рецепторов – тормозящее действие на работу мозга, избирательное снижение патологической активности ЦНС. Эпилепсия, паркинсонизм, болевые синдромы, бессонница, повышенная тревожность, после травм. Однако конкурентные антагонисты дают слишком генерализованное действие, Аспарагиновая кислота – заменимая, похожа на глутаминовую и действует на те же рецепторы.

Тормозные аминокислоты: гаммааминомасляная кислота, глицин Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) Синтезируется в организме. Тоже участвует в метаболизме глюкозы. Меньшая часть – медиатор. Рецепторы: Рецепторы ГАМКA – постсинаптический ионотропный канал для хлора. ГАМКB – пресинаптический и постсинаптический, метаботропный, влияет на калиевые каналы. ГАМК С – биполярные клетки сетчатки

Структура рецептора гаммааминомасляной кислоты (ГАМКА) Лигандуправляемый хлорный канал. Имеет участки связывания для других веществ Инактивация ГАМК – обратный захват и превращение в глутамат ферментом ГАМКтрансферазой

Пресинаптическое торможение Выделение ГАМК в тормозном синапсе Взаимодействие с рецепторами типа В Увеличение выхода К+ Гиперполяризация пресинаптической мембраны возбуждающего нейрона – торможение проведения возбуждения

Вещества, блокирующие передачу с участием рецепторов ГАМКA – конкурентные и неконкурентные – судорожные яды Вещества, стимулирующие рецепторы ГАМКA ØБензодиазепины – увеличивают частоту открывания ионных каналов ØБарбитураты – увеличивают время пребывания канала в открытом состоянии. Успокоительные, противоэпилептические, снотворные препараты, средства для наркоза. Эффекты зависят от дозы. Ø Другие мишени - инактивация ГАМК-трансферазы – противосудорожное действие.

Дневное отделение фармацевтического факультета Тормозная аминокислота глицин Заменимая пищевая аминокислота. Глицинергические клетки, содержащие глицин, получают импульсы от мотонейронов, их аксоны направляются обратно к нейронам, осуществляя возвратное торможение для предотвращения чрезмерного сокращения мышц. Рецепторы: Только один глициновый рецептор - ионотропный, канал для хлора. Глицин как успокаивающий препарат– при депресии, повышенной раздражительности, нарушениях сна. Вещества, блокирующие передачу с участием рецепторов глицина – стрихнин – судороги, удушье. В малых дозах – как тонизирующее средство.

Пурины: аденозин, АМФ, АДФ и АТФ Взаимодействуют с пуринергическими рецепторами. АТФ - ионотропными P 2 X и метаботропными P 2 Y рецепторами. Аденозин с рецепторами типа P 1 – метаботропные. Преимущественно модуляторные эффекты, в основном тормозное действие на ряд возбуждающих синапсов. При длительной интенсивной работе мозга образуется АМФ, которая через указанные рецепторы подавляет синаптическую передачу, оказывая протективное действие на мозг.

Вещества, блокирующие передачу с участием пуриновых рецепторов, например, кофеин – психомоторная стимуляция. Повышение умственной и физической работоспособности, уменьшение усталости и сонливости, усиление работы сердца. Постоянное поступление кофеина – нарастание количества пуриновых рецепторов, отмена – сонливость, депрессия

Гистамин Нейроны лежат в задней части гипоталамуса. Аксоны расходятся практически во все отделы ЦНС. Ветви аксона одного нейрона могут иннервировать несколько разных отделов мозга. Иннервируют не только нейроны, но и глиальные клетки, мелкие кровеносные сосуды и капилляры. Регулируют общую активность мозга – состояние возбудимости и энергетический обмен. Механизмы влияний непрямые, опосредованы воздействием на другие нейроны, астроциты и сосуды. Тем не менее – облегчение пробуждения, стимуляция двигательной активности, полового поведения, жажды, ослабление болевой чувствительности и пищевого поведения

Рецепторы: H 1, H 2 – метаботропные постсинаптический и пресинаптические. Блокаторы гистаминовых рецепторов – противоаллергические и для снижения желудочной секреции. Противоаллергические – побочный эффект – сонливость. Препараты, действие которых направлено на улучшение протекания физиологических процессов в мозге, восстановление после повреждений, стимуляцию развития при задержках - ноотропы