Mediatory_immunnoy_sistemy.pptx
- Количество слайдов: 30
Медиаторы иммунной системы Доцент И. В. Беляева
Цитокины — это эндогенные локальные медиаторы межклеточных коммуникаций. Они представляют собой регуляторные белки, продуцируемые практически всеми активированными ядросодержащими клетками.
Цитокины – это новая самостоятельная система регуляции функций организма. Наряду с нервной и гормональной регуляцией, эта система является наиболее универсальной, так как проявляет свою биологическую активность как дистантно (местно и системно), так и при межклеточном контакте
Различают интракринный, аутокринный, паракринный и эндокринный механизмы действия цитокинов. 1. Интракринный механизм - действие цитокинов внутри клетки-продуцента. 2. Аутокринный механизм - действие секретируемого цитокина на саму секретирующую клетку. Например, интерлейкины-1, -6 -18, ФНОα. 3. Паракринный механизм - действие цитокинов на близкорасположенные клетки и ткани. Например, ИЛ 1, -6 -12 и -18, ФНОα, продуцируемые макрофагом, активируют Т-хелпер (Th 0). 4. Эндокринный механизм - действие цитокинов на расстоянии от клеток-продуцентов. ИЛ-1, -6 и ФНОα
Аутокринно-паракринная регуляция иммунного ответа
Суперантигены Некоторые инфекционные микроорганизмы способны присоединяться к молекулам МНС-II без процессинга антигена в АПК и связываться с вариабельной областью β-цепи Тклеточного рецептора. Это вызывает поликлональную активацию CD 4+ Т-лимфоцитов, массивную секрецию цитокинов, что приводит: 1) к интоксикации организма (эндокринный эффект); 2) К быстрой гибели активированных Т-лимфоцитов путем апоптоза (ауто- и паракринное действие), следовательно, - к иммунодефициту. Картина пищевых отравлений – действие энтеротоксинов стафилококков на Т-лимфоциты.
Клетки-продуценты цитокинов: 1. Стромальные соединительнотканные клетки - фибробласты, эндотелиальные клетки (IL 6, 7, 8, 11; CSF; IFNb; TGFb). 2. Моноциты/макрофаги (IL-1, 6; TNFa; IL 10, 12, 15; CSF; TGFβ; IFNa; хемокины). 3. Лимфоциты, вырабатывающие цитокины (лимфокины), (Th 1 — IL-2, 3; IFNγ; TNFa, b; CSF; хемокины). Th 2 — IL-4, 5, 6, 9, 10, 13, 3; CSF; хемокины, NK-IFNγ, Treg секретируют IL-10, 4; TGFb.
К цитокинам относят: 1. Интерфероны (IFN); 2. Колониестимулирующие факторы (CSF); 3. Хемокины; 4. Трансформирующие ростовые факторы (TGF); 5. Факторы некроза опухолей (TNF); 6. Интерлейкины (IL).
Интерфероны - гликопротеины, блокируют репликацию вируса в других клетках и участвуют во взаимодействии между клетками иммунной системы. Различают две группы интерферонов: I типа - ИНФ-α и -β II типа - ИФН-γ. Интерфероны I типа оказывают противовирусные и противоопухолевые эффекты, интерферон II типа регулирует специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность
ИНФ-α и ИНФ-β отличаясь по структуре, обладают практически одинаковым механизмом действия. Считалось, что ИНФ-α продуцируется мононуклеарными фагоцитами, а ИНФ-β – фибробластами. Оказалось, их продуцируют лимфоидные дендритные клетки DC 2. Синтез ИНФ I типа индуцируется двунитевыми РНК, образующимися при репродукции вируса в клетке. Усиливают продукцию ИФН пирогенное действие ИЛ-1 и понижение р. Н в межклеточной жидкости. Защитное действие ИНФ I типа реализуется посредством ингибирования репликации РНК или ДНК вируса.
ИФН-γ ("иммунный ИФН") продуцируется Т-лимфоцитами и NK. Стимулирует активность Т- и В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов, нейтрофилов и NK. Усиливает экспрессию молекул МНС I, МНС II. Стимулирует дифференцировку Th. O в Thl. Иммунный ИФН вместе со своим антагонистом ИЛ-4 поддерживает баланс Thl/Th 2. Помимо этого, ИФН-γ регулирует апоптоз целого ряда нормальных, а также некоторых инфицированных и трансформированных клеток.
Колониестимулирующие факторы (КСФ) - гемопоэтические цитокины, регулирующие деление, дифференцировку клеток кроветворной системы. Гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) продуцируется макрофагами, фибробластами. Стимулирует предшественника гранулоцитов. Макрофагальный КСФ (М-КСФ) вырабатывается моноцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами. Стимулирует предшественника моноцитов. Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМКСФ) продуцируется макрофагами, Т-лимфоцитами, фибробластами и эндотелиоцитами. Обеспечивает дифференцировку предшественников гранулоцитов, макрофагов, АПК (дендритных клеток).
К гемопоэтическим цитокинам относят также: - ИЛ-3 – мультиколониестимулирующий фактор, ИЛ-5 – КСФ для эозинофилов, ИЛ-7 – КСФ для лимфоцитов, SCF (Stem Cell Factor) – фактор стволовых клеток, ИЛ-1α – гемопоэтин-1, поддерживает рост самых ранних клеток-предшественников. Негативные регуляторы гемопоэза: - ФНОα (фактор некроза опухоли альфа) и ТФРβ (трансформирующий фактор роста бета)
Хемокины - низкомолекулярные цитокины (их около 50), ответственные за хемотаксис клеток (привлекают в очаг воспаления лимфоциты и лейкоциты). Регулируют подвижность лейкоцитов. Хемокины расположены в межклеточном матриксе. Клетка движется по градиенту концентрации хемокина, который служит таким образом «путеводителем» клетки. Хемокины могут вызывать дегрануляцию клеток и повышать экспрессию молекул адгезии.
Трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β) - полифункциональный ростовой фактор, к которому относятся также фактор роста фибробластов, тромбоцитов, эндотелия, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный ростовой фактор и др. ТФР-β продуцируется многими клетками ТФР-β - мощный деактивирующий фактор для моноцитов/макрофагов, снижающий их цитотоксическую и цитокин-продуцирующую активность, экспрессию на их поверхности молекул МНС. Он действует синергично с другими макрофагдеактивирующими цитокинами (ИЛ-4, -10 и -13).
ТФР-β - преимущественно противовоспалительный цитокин. Он снижает продукцию нитросоединений, реакционно -способных радикалов и провоспалительных цитокинов клетками моноцитарно-макрофагального ряда. ТФР-β угнетает апоптоз Thl, а вместе с ИЛ-2 ингибирует апоптоз Th 2. Вероятно, ТФР-β, угнетая апоптоз клеток иммунной системы, играет важную роль в генерации клеток памяти. ТФР-β - один из медиаторов, обусловливающих иммуносупрессию при неопластических заболеваниях.
Факторы некроза опухоли. Различают: ФНОα и лимфотоксины, или ФНОβ. ФНОα продуцируется макрофагами, дендритными клетками, лимфоцитами, нейтрофилами и др. клетками. Он обусловливает развитие септического шока, сопровождаемого лихорадкой, ДВСсиндромом, и кахексию (старое название кахектин), индуцирует синтез ИЛ-1 и ИЛ-6, острофазных белков и стимулирует ангиогенез. Может индуцировать апоптоз. Способен вызывать геморрагический некроз ряда опухолей. ФНОβ продуцируется Т- и Влимфоцитами, обладает аналогичным действием.
Интерлейкины Это большая группа цитокинов (от ИЛ-1 до Ил-18), синтезируемых в основном T-клетками , иногда мононуклеарными фагоцитами. Интерлейкины обладают разнообразными функциями, но большинство их стимулирует другие клетки для деления или дифференцировки, при этом каждый из них действует на отдельную, ограниченную группу клеток, экспрессирующих специфичные для данного интерлейкина рецепторы. Это растворимые пептиды, сильные иммунорегуляторы локального действия ; активируют Т- клетки.
Важнейшие свойства цитокинов: 1. Многофункциональность и взаимозаменяемость биологического действия. Почти каждая разновидность цитокинов может продуцироваться одними и теми же клетками. Клетки одного типа могут продуцировать разные цитокины. Цитокины могут угнетать или усиливать функции друга. Воздействие на любое звено системы, например с лечебной целью, вовлекает в процесс всю систему. Это надо учитывать при назначении соответствующих препаратов.
2. Формирование цитокиновой сети. Цитокиновая сеть характеризуется высокой надежностью за счет тесного взаимодействия и взаимозаменяемости действующих факторов. 3. Отсутствие антигенной специфичности. В связи с тем, что цитокины главным образом участвуют в формировании и регуляции защитных сил организма, без антигенной стимуляции цитокиновая сеть функционирует на минимальном уровне. 4. Проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами.
Существует 4 направления регуляторной деятельности цитокинов: 1. Регуляция эмбриогенеза, закладка и развитие ряда органов, в том числе органов иммунной системы. 2. Регуляция отдельных нормальных физиологических функций (например нормальное кроветворение). 3. Регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне. 4. Регуляция процессов регенерации для восстановления поврежденных тканей.
Изучение уровней цитокинов позволяет получить информацию: - о функциональной активности различных типов клеток, - о тяжести воспалительного процесса, - о его переходе на системный уровень. Соотношение активации Тh 1/Тh 2 важно для - дифференциальной диагностики инфекционных и иммунологических процессов, - представления о стадии развития аллергических и аутоиммунных заболеваний. Оценка цитокинового профиля позволяет избрать правильную тактику лечения.
Цитокинотерапия в онкологии. Большинство злокачественных новообразований сопровождается определенными нарушениями иммунного ответа. В клинической практике наиболее популярны интерфероны- альфа (а-ИФН) и гамма (у-ИФН), ИЛ-2, и ФНО-альфа. Особенный интерес представляет ФНО-α. Он связывается с рецепторами на злокачественной клетке и запускает апоптоз. Но он очень токсичен. На его основе создан рекомбинантный препарат Рефнот, полученный путем слияния генов ФНО и Тимозина-альфа 1 (ФНО-Т), который стал иметь низкую системную токсичность, но при этом сохранил противоопухолевую активность. Другой перспективный препарат для лечения злокачественных опухолей – ИФН-у. На его основе был синтезирован препарат Ингарон.
При цитокинотерапии в лечении онкологических заболеваний используют: IL-2, 4, 10, 12; TNF-a ; IFN-a и IFN-у. Препараты Ронколейкин и Пролейкин. Применения цитокинов в дерматовенерологии — - лечение вирусных, бактериальных и других инфекционных заболеваний, - травматических, ожоговых и иных повреждений кожи и слизистых, - аллергических, аутоиммунных заболеваний и синдромов, - омоложение кожи путем усиления регенерации.
Клиническое применение цитокинов может быть разделено на два главных направления: 1. Лечение препаратами цитокинов — использование рекомбинантных молекул для восполнения недостатка или усиления действия эндогенных цитокинов. 2. Антицитокиновая терапия — блокирование избыточного синтеза либо подавление биологической активности эндогенных цитокинов.
Mediatory_immunnoy_sistemy.pptx