MDR-TB Kai Blöndal KNCV Tuberculosis Foundation Warsaw 2006

MDR-TB Kai Blöndal KNCV Tuberculosis Foundation Warsaw, 2006

Содержание • Возникновение множественной лекарственной устойчивости • Комитет Зелёного Света (КЗС) • Лечение МЛУ-ТБ – упражнение

Визначення, медикаментозна резистентність • Множинна медикаментозна резистентність (ММРТБ) - форма туберкульозу, стійка як мінімум до рифампіцину та ізоніазиду • Екстенсивна медикаментозна резистентність (ЕМР ТБ) – як мінімум до рифампіцину та ізоніазиду (ММРТБ) – один з фторхінолонів – один (або більше) з в/м препаратів: • канаміцин • амікацин • капреоміцин

Самовільне виникнення стійких мутантів серед вільних штамів Mycobacterium tuberculosis Препарат Рифампіцин Ізоніазид, стрептоміцин, етамбутол, канаміцин, ПАСК Тіонамид, капреоміцин, віоміцин, етіонамід, циклосерін, тіацетазон Імовірність стійкості 10 -8 10 -6 10 -3

Розвиток стійкості до протитуберкульозних препаратів 3 механізми впливу протитуберкульозних препаратів (D. A. Mitchison 1985) : 1. Запобігання стійкості 2. Рання бактерицидна активність 3. Стерилізуюча дія

Запобігання стійкості • Високо активний препарат може запобігти росту всієї бактеріальної колонії в зоні ураження в процесі всього лікування (рифампіцин) • Препарат низької активності може не запобігти росту всієї колонії, в наслідок чого деякі мутантні бактерії продовжують ріст (тіацетазон)

Рання бактерицидна активність (examined by Jindany and others 1980) • Підрахували приблизну кількість життєздатних бактерій протягом 14 днів лікування • Було проведено лікування одним або декількома препаратами • Раннє знищення бактерії (2 дні) було самим високим у ізоніазида • Менше у етамбутола и рифампіцина • Ще менше у стрептоміцина, тіацетазона, піразинаміда

Стерилізуюча дія • …це спосіб знищить як можна швидше всі або фактично всі бактерії на місці пошкодження – Вимірює швидкість, з якої останні життєздатні бактерії знищені: • сама висока стерилізуюча дія у R та Z; • у E фактично немає стерилізуючої дії • Вимірюються за: – негативним посівом в кінці 2 місяця лікування – частотою рецидивів

Класифікація активності протитуберкульозних препаратів Ступінь активності Запобігання стійкості Рання Стерилізуюча дія бактерицидна дія Висока Ізоніазід рифампіцин ізоніазід рифампіцин піразинамід етамбутол стрептоміцин етамбутол рифампіцин ізоніазід піразинамід тіацетазон стрептоміцин піразинамід тіацетазон етамбутол Низька

Причини розвитку резистентності 1. Біологічне 2. Клінічне 3. Фармацевтичне та фармакологічне 4. Адміністративне 5. Соціологічне

Введення ВООЗ контролю над ММС-ТБ (2006 -2015) Нагляд за медикаментозною резистентністю та ведення ММС-ТБ інтегровані як стандартні деталі контролю над ТБ, які виконуються всіма постачальниками послуг в охороні здоров’я та забезпечується доступ всіх хворих до діагностики та лікування ТБ

Комітет Зеленого Світу (КЗС) • КЗС є підгрупою Робочої Групи ДОТС-Плюс на ММС-ТБ в складі Робочої Групи Стоп ТБ Партнерства • КЗС – це мульти-інституційна співпраця та складається з експертів, які працюють в якості консультантів ВООЗ

КЗС відповідає за: • Перегляд наданих заяв • Оцінка наданих заяв • Наданням технічної допомоги • Моніторинг схвалених проектів • Вносити внесок в доведенні фактів для програмного введення ММР-ТБ

КЗС схвалені проекти вересень, 2006 КЗС схвалені проекти – 40 країн 22 з них з підтримкою ГФATM

Сниженные цены на лекарства 2 го ряда

Лікування ММР-ТБ Виходячи з доводів : • Успіх лікування перших 5 проектів схвалених КЗС : – У ніколи нелікованих хворих - ефективність 77% – У раннєлікованих ефективність 69% ММР – множинна медикаментозна резистентність

П’ять компонентів ДОТС-Плюс 1. Тривала політична підтримка 2. Діагностика МЛУ-ТБ за допомогою якісного посіву і тесту на чутливість 3. Належна стратегія лікування, яка використовує препарати 2 го ряду в умовах правильного ведення програми 4. Безперервне постачання препаратами 2 го ряду 5. Реєстрація та звітність для ДОТС- Плюс програми, яка дає можливість оцінити лікування

Діагноз • 2 або краще 3 харкотиння на посів • Медикаментозну стійкість проводити з харкотиння, яке дасть кращий посів • Медикаментозну стійкість не треба дублювати в рутині • Якщо лікування проводиться на підставі медикаментозної стійкості - медикаментозну стійкість треба виконувати знову всім, хто починає лікування, якщо вони приймали препарати - після того, як була зроблена попередня медикаментозна стійкість

Стратегія лікування при ММР-ТБ (1) Стандартизоване МС немає або МС проводиться тільки на лікування обмежену кількість препаратів. Всі пацієнти одержують одне і те ж лікування. Емпіричне лікування МС не проводиться (або проводиться тільки щоби підтвердити ММР-ТБ). Схема для кожного хворого виробляється на підставі історії хвороби Індивідуальне лікування Схема виробляється на підставі історії хвороби та медикаментозної стійкості ММР – множинна медикаментозна резистентність МС – медикаментозна стійкість

Стратегія лікування при ММР-ТБ (2) Стандартизоване лікування та наступне Індивідуальне лікування На початок всі хворі одержують ту ж саму схему, яку змінюють коли приходить результат МС Емпіричне лікування та наступне Індивідуальне лікування Схема виробляється для хворого на підставі історії хвороби. Схему змінюють коли приходить результат МС ММР – множинна медикаментозна резистентність МС – медикаментозна стійкість

Стандартизоване лікування, яке виробляється на підставі історії хвороби та спостереження за медикаментозною стійкістю • Лікування доступне великій кількості хворих, в той же час, результати терапії не гірше, ніж при індивідуалізованому лікуванні • Легше впроваджувати • Легше заказувати препарати • Легше навчання • Менше шансів на помилки в керуванні • Менше залежить від технічно високорозвинутих лабораторій

Загальні принципи для конструювання схем лікування (1) • Кожна доза дається під наглядом (DOT) протягом всього лікування • МС не передбачає з 100% точністю ефективності або неефективності препаратів. Тому треба призначати не менше 4 -х препаратів. Якщо виникає сумнів в чутливості призначають від 5 до 7 препаратів

Загальні принципи для конструювання схем лікування (2) • Не використовувати препарати з перехресною резистентністю • Виключити препарати, які небезпечні для пацієнта • Виключити препарати на підставі ефективності • Попереджуйте, керуйте та спостерігайте за побічними явищами

Групування препаратів на підставі ефективності 1. Перший ряд рифампіцин; ізоніазід; етамбутол; піразинамід 2. Внутрішньом’язово стрептоміцин; канаміцин; амікацин; капреоміцин; віоміцин 3. Фторхінолони ципрофлоксацин; левофлоксацин спарфлоксацин; моксифлоксацин; гатіфлоксацин 4. Оральний етіонамід; протіонамід; циклосерин; терізидон; бактеріостатич- ПАСК; тіацетазон ні 5. Невідома ефективність клофазимін; амоксицилін/клавуланова кислота; кларитроміцин; лінезолид

Інтенсивна фаза • Внутрішньом’язові препарати треба давати не менше, як 6 місяців та не менше як 4 місяця після того, як пацієнт перестає бути бактеріовиділювачем мікроскопічно або посівом. • Інтермітуюче лікування внутрішньом’язовим препаратом (3 раза в тиждень після щоденного прийому попереднього лікування протягом 2 -3 місяців) • Лікування продовжується не менше, як 3 найбільш ефективними препаратами

Тривалість лікування • Лікування триває не менше, як 18 місяців після того, як пацієнт перестає бути бактеріовиділювачем за посівом • Продовження до 24 місяців доцільно при важких або хронічних випадках

Моніторинг лікування при ММР-ТБ (1) Оцінка моніторингу Частота, яка рекомендується Оцінка лікаря Спочатку - не менше як кожний місяць до конверсії, далі кожних 2 -3 місяця. Безпосереднє спостереження за лікуванням В кожному DOT- пункті Аналіз харкотиння за мазком та посівом до припинення бактеріовиділення, а потім кожних 2 місяця до кінця лікування Рентгенівський знімок грудної клітки кожних 6 місяців

Моніторинг в час лікування при ММР-ТБ (2) Оцінка моніторингу Частота, яка рекомендується Креатинін в сироватці крові Спочатку – щомісяця поки одержують препарати в/м Калій в сироватці крові Щомісяця поки одержують препарати в/м Тіреотропін Кожних 6 місяців, якщо одержують Et/Pt і/або PAS; та щомісяця на симптоми гипотіреоїдизма Печінкові ферменти в сироватці крові Періодичне спостереження за хворими, які одержують Z тривалий час та мають ризик на гепатит

References 1. 2. 3. 4. 5. 6. American Thoracic Society. Diagnostic Standards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children. Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 1376 -1395, 2000 Michael D. Iseman. A Clinician`s guide to Tuberculosis. Lippincott Williams&Wilkins, USA, 2000 Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. World Health Organization, WHO/HTM/TB/2006. 361 Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes. Third edition. World Health Organization, Geneva, 2003 (document WHO/CDS/TB/2003. 313). American Thoracic Society/Centers for Disease Control. Diagnostic standards and classification of tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 725 -735 Hans L. Rieder. Epidemiologic Basis of Tuberculosis Control, International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases , First edition, Paris, 1999;

References 7. Hans L. Rieder. Interventions for Tuberculosis Control and Elimination, International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases, Paris, 2002; 8. WHO/IUATLD. Anti-tuberculosis Drug resistance in the World. 1 st Report. Geneva, 1997. WHO/TB/97. 229 9. Mitchinson DA. The action of antituberculosis drugs in short-course chemotherapy. Tubercle 1985; 66: 219 -25 10. The PIH Guide to the Medical Management of Multidrug-Resistant Tuberculosis, Partners in Health, 2003, USA 11. William N. Rom, Stuart M. Garay. Tuberculosis. Second edition, Philadelphia, 2004 12. Management of tuberculosis: a guide for low income countries, Fifth edition. Paris, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2000