Mamární screening: ANO či NE? Ladislav Pecen Ústav

Mamární screening: ANO či NE? Ladislav Pecen Ústav informatiky Akademie věd České republiky, Lékařská fakulta UK Plzeň

Výsledky vícerých studií v průběhu let ukazují, že výhody pravidelného mamografického vyšetření se mohou během času měnit. Závěr, který byl jednoznačný před 20 lety může být sporný dnes a ke zcela opačnému závěru můžeme dojít zítra. A není to tím, že by naše předchozí názory byly špatně. Hlavní vliv na závěry má neustále se zlepšující léčba rakoviny prsu. Jak je podrobně rozebráno dále, na možnostech a úpěšnosti péče o pacienty s rakovinou prsu závisí odpověd na otázku mamární screening: ANO či NE? V incidenci zhoubných nádorů prsu u žen obsazuje Česká republika ve světě 30. místo a v Evropě 18. pozici. V mortalitě zhoubných nádorů prsu u žen se ČR řadí na 118. místo ve světě a na 37. místo v Evropě. To jsou údaje z roku 2012. Vyplývá z nich, že léčíme docela dobře, ve výskytu nádorů prsu jsme na tom podstatně hůře než v úmrtnosti na ně. ÚVO

Začněme rozborem výsledků studie publikované v roku 1993 v časopise Lancet, která se tématikou dopadu mamárního screeningu zabývá: Nyström, L. , et al. «Breast cancer screening with mammography: overview of Swedish randomised trials. «, The Lancet 341. 8851 (1993): 973 -978. Co tato švédská studie (spíš meta-analýza dat více studií) prozradila? Stručně: na randomizovaném souboru 282 777 žen v Malmö, Kopparbergu, Östergötlandu, Stockholmu a Gothenburgu se ukázalo, že účastí na mamografickém screeningu se pravěpodobnost, že žena zemře na rakovinu prsu sníží cca o 24%. MAMÁRNÍ SCREENING V RO

Proč je důležité, že se jednalo o randomizovaný soubor žen? Co to je vlastně randomizace? Vynechme obecné definice. V daném případě byly ženy náhodně rozděleny paralelních skupin, jedna skupina šla na mamární screening, druhá ne. A dělení bylo dáno náhodou — lékař si hodil korunou (resp. program v počítači nebo na webu simuloval toto hození korunou). Proč se takové náhodné dělení dělá? Co kdyby na screening šly spíše ženy, které už nějaké potíže mají? Nebo jinak, co kdyby na screening šly spíše ženy vysoce vzdělané, ale opatrně se kontrolující, tj. vesměs naprosto bez potíží? Randomizace tyto vlivy naprosto eliminuje. Ani žena, ani její lékař nemají volbu. Volbu měla pouze náhoda. Aby se zabránilo možné záměrné nebo podvědomé chybné klasifikaci příčin úmrtí, byly úmrtní zprávy posouzeny nezávislou komisí odborníků lékařů a to zaslepeně, aniž by bylo známo, kdo prošel screeningem a která žena měla či neměla rakovinu prsu. MAMÁRNÍ SCREENING V RO

Dvacetdevět ze sta nezemřelo na nádor prsu díky screeningu Hlavní pozitivní výsledek této studie je, že nejvýraznější snížení mortality (česky úmrtnosti) na nádory prsu, a to o snížení o 29%, bylo zjištěno ve věkové kategorii žen mezi 50 a 69 lety (míněn je dosažený věk v době randomizace). Co to znamená, namísto 100 žen bez absolvování mamárního screeningu, které zemřely na nádor prsu, jich díky absolvování mamárního screeningu zemře jen 71, tj. o 29% méně. Švédská studie se skládá vlastně z více studií probíhajících 5 -13 let. Jejich jakýsi střed je v roce 1985 (publikovaná byla práce v roce 1993, ale více studií bylo kratších). MAMÁRNÍ SCREENING V RO

Význam mamárního screeningu u mladších žen ve věku mezi 40 lety a. 49 lety byl v článku Nyström, L. , et al. menší. Díky němu se sníží počet případu úmrtí na nádor prsu „pouze“ o 13%. U žen nad 70 let věku už pravidelné sledování na mamografu nemělo téměř žádný efekt na snížení úmrtnosti. Tyto starší ženy umírají na rakovinu prsu ve stejné míře, ať na prohlídky chodí, či nechodí na screening. Poměr mezi v roce 1985 zemřelými na nádor prsu a nově zachycenými případy byl tedy 1751/3133 = 55. 9%. Dá se tedy říci, že cca 56% žen, které onemocněly rakovinou prsu, na ní též zemřely. Ve skutečnosti je to procento trochu vyšší. Počet nových případů narůstá a dnes zemřely také ženy, které onemocněly loni, předloni či ještě dříve a těchto případů bylo méně než dnes (ale vyšší matematiku jak poměr zemřelých ku případům počítat přesně, raději vynechám). MAMÁRNÍ SCREENING V RO

Nyní vezměme článek o mamárním screeningu z roku 2012. Poslední opravdu velký a významný článek k tomuto tématu, který posuzuje efekt tří desítek let mamografického screeningu na výskyt rakoviny prsu, vyšel v New England Journal of Medicine: Bleyer, Archie, and H. Gilbert Welch. «Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence. «, New England Journal of Medicine 367, 21 (2012): pages 1998 -2005. Data prezetovaná v tomto článku jsou z let 2002 až 2011. MAMÁRNÍ SCREENING O SKORO TŘICET LET POZDĚJI

Stručné shrnutí výsledků a závěrů publikovaných v roce 2012 je následující: Mamární screening má dvojí důsledek: kladný — jak snížení úmrtnosti na rakovinu prsu, ale i škodlivý – vede totiž k tzv. „overdiagnosis“ – to znamená, že diagnostikovány jsou i nálezy, kde vůbec nehrozí, že by z nich skutečně vznikl nádor prsu. Těch je více než třetina dle tohoto článku. Množství overdiagnosis – zbytečných a ničemu pro pacientku nepřinášejících vyšetření odhali autoři na více než milion žen v USA v posledních třech desetiletích. A někdy následuje i zbytečná léčba – chirurgicky je odstraněn útvar, který by ženu nikdy nijak neohrozil. MAMÁRNÍ SCREENING O SKORO TŘICET LET POZDĚJI

Navíc, mamograf pracuje na bází rentgenového záření, byť mnohem slabšího než klasický rentgen. A rentgenovo žáření má samo o sobě negativní důsledky a jeho užití má být jen na nutné případy. Mamární screening zatěžuje často naprosto zbytečně ženu, ale zatěžuje i zdravotní systém, přičemž screening není už nyní doprovázen snížením zastoupení záchytu rakoviny v pozdních stádiích, jak ukázala tato studie. MAMÁRNÍ SCREENING O SKORO TŘICET LET POZDĚJI Báseň Jiřího Wolkera (1900 — 1924): U RENTGENU To není Faustova jizba a duše zde nevchází v prokletí, to je Roentgenův přístroj s magickou krásou XX. století, ultrafialové paprsky pronikají tu maso, svaly a blány, lidské tělo se zde otvírá jak dopis zašifrovaný neboť dnes tělo je duše a na něm psáno jest, zda člověk se narodil pro štěstí anebo pro bolest. . .

MAMÁRNÍ SCREENING O SKORO TŘICET LET POZDĚJI

Autoři článku z roku 2012 ukazují, že mamografický screening již z velké části neplní hlavní předpoklad pro svou existenci screeningu, což je snížit specifickou úmrtnost na nádor — v tomto případě nádor prsu. Také se podle autorů již neprokázalo signifikantní snížení počtu žen, u kterých se rakovina prsu zachytí v pozdní fázi. Resumé autorů zní, že výhody a nevýhody mamárního screeningu jsou dnes téměř vyváženy. Závěry výše ze současnosti potvrzuje i článek zabývající se mamárním screeningem v Kanadě: Miller, Anthony B. , et al. «Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: randomised screening trial. » Bmj 348 (2014). MAMÁRNÍ SCREENING O SKORO TŘICET LET POZDĚJI

Toto vše je ale přináší dobrou zprávu u rakoviny prsu – celkově klesá úmrtnost na tuto diagnózu. Ale nutno přiznat, v důsledku značného pokroku v éčbě, nikoliv přínosu mamárního screeningu. Je ironií, že zlepšení prvního vede ke zhoršování screendruhého. Ale to není v medicíně až tak neobvyklé — například, vzhledem k tomu, že zápal plic je dobře léčitelný, nikdo neuvažuje o screeningu plic. Poměr mezi zemřelými na nádor prsu a nově zachycenými případy byl v roce 2010 1655 / 6498 = 25. 47%. Dá se tedy říci, že cca čtvrtina žen, které onemocněly rakovinou prsu, na ni též zemřely. JSOU TU I DOBRÉ ZPRÁVY

Porovnání je jasné: v roce 2010 v České republice opět dle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky umírá 25% žen s rakovinou prsu , v roce 1985 to bylo 56%. Od té doby se situace v léčbě dále zlepšila. Ještě dramatičtější jsou rozdíly v délce přežívání pacientek s nádory prsu. V roce 1985 do pěti let zemřelo 60% žen, které onemocněly rakovinou prsu. Dnes to je jen 10% žen s touto diagnózou. To je šestkrát méně! JSOU TU I DOBRÉ ZPRÁVY

To vše vyznívá jednoznačně: zhlediska pomoci ženám má dnes mamografický screening jen marginální význam. Naopak negativa — slabé, ale přeci jen RTG záření, které může při opakované aplikaci mírně zvýšit riziko vzniku nádoru (na níž zemřel i objevitel RTG záření Wilhelm Conrad Röntgen) a jiné komplikace screeningu (např. možnost vzniku zánětu – vyléčitelného zánětu, po biopsii) zůstávají. Neškodíme tedy dnes mamárním screeningem víc, než pomáháme? U některých žen díky vyšetření lékaři nádor zachytí v nižším stádiu a následná léčba je pak méně zatíží. Jiné ženy na druhou stranu zase zbytečně pobíhají po vyšetřeních, zbytečných odběrech tkáně (o overdiagnosis již byla řeč). Každopádně na novou situaci různé země reagují – různě. Kupříkladu Švýcarsko mamární screening plánuje zrušit. V roce 1993 by Švýcaři neměli pravdu, dnes ji mají. ZÁVĚRY

Je tady ovšem také farmakoekonomika. Co je levnější z úhlu pohledu plátce zdravotní péče, tj. zdravotních pojišťoven. Preventivní prohlídky, nebo léčba? Bez přesných dat není možné dát odpověď, ale vzhledem k tomu, jak drahá je léčba pokročilého a komplikovaného nádoru (byť je obvykle úspěšná), odhaduji, že celoplošný screening v ČR pořád vychází jako levnější varianta. Z celospolečenského pohledu to bude možná jiné, ten totiž zahrnuje nejen náklady na léčbu a zdravotní výkony, ale i to, že vyšetření stojí čas — ženy si musí vzít volno v práci (tedy také v ten čas nevytváří žádné hodnoty), cesta na vyšetření je něco stojí apod. ZÁVĚRY

Nové mamografy? Bylo by řešením vyvinout přístroje s větší citlivostí? Bylo by samozřejmě poměrně jednoduché takové mamografy vyvinout, otestovat a pak vyrobit. Ale…. mamograf pracuje na bázi slabého rentgenové záření a to má nežádoucí účinky, jakákoli dávka působící na člověka znamená potenciální zdravotní riziko. Ačkoli dodnes neexistují přímé důkazy o tom, že by i velmi malé dávky mohly vyvolat vznik určitého poškození, tak u vyšších dávek je známo a prokázáno, že riziko poškození roste s druhou mocninou dávky. Tj. dvakrát větší citlivost znamená 4 -krát větší rizika. . ZÁVĚRY

Co náš čeká? Tedy co nás čeká? Asi zatím není akutně potřeba okamžitě mamární screening zrušit. Skoro nepomáhá, skoro neškodí – eticky to není problém. Z hlediska čistých nákladů na zdravotní péči je asi levnější variantou než celý problém posunout na léčbu, přičemž díky drahé biologické léčbě a chemoterapii stejně pacientku pak obvykle dnes zachráníme. Léčba nádorů prsu se bude zcela jistě nadále vylepšovat. A pak už negativa mamárního screeningu začnou převažovat nad výhodami. Prostě je potřeba se pomalu a v klidu připravit na to, že éra preventivního vyšetření na mamografu zřejmě končí. . ZÁVĚRY

5 -l eté basel i ne ri zi ko s průměrným zastoupení m ri zi kových faktorů dl e popul ací USA a ČR 0, 0 0, 5 1, 0 1, 5 2, 0 2, 5 30354045505560657075808590 Vě k 5 -letý baseline risk B ílá ras a Če rná ras a His pánky ČR 1977 -80 ČR 1999 Populace USA byla převzata z databáze SEER z let 1973 -1980, kde bylo v tomto období 243 221 žen bíle rasy s nádorem prsu. 5 -leté baseline rizika pro průměrné zastoupení rizikových faktorů Cut off Gailova Modelu v USA 1.

Životní baseline rizika pro průměrné zastoupení rizikových faktorů Populace USA byla převzata z databáze SEER z let 1973 -1980. Životní baseline rizika jsou definována jako apriorní pravděpodobnost výskytu C 50 za podmínky dožití věku 90 let. 0, 0 2, 0 4, 0 6, 0 8, 0 10, 0 12, 0 14, 0 30354045505560657075808590 Věk Ž ivotní baseline risk B ílá ras a Če rná ras a His pánky ČR 1977 -80 ČR

Baseline Hazard Function vzniku primárního nádoru prsu — ČR 1999, USA 1973 -80 S r o v n á n í p r a v d ě p o d o b n o s t i v z n i k u k a r c i n o m u p r s u d o j e d n o h o r o k u v U S A a v Č R p o d l e a k t u á l n í h o v ě k u ž e n 1 02 03 04 05 06 07 08 09 01 0 0 V ě k 0 , 0 0 0 5 0 , 0 0 1 0 0 , 0 0 1 5 0 , 0 0 2 0 0 , 0 0 2 5 0 , 0 0 3 0 0 , 0 0 3 5 0 , 0 0 4 0 0 , 0 0 4 5 P ravděpodobnost výskytu karcinom u prsu do 12 m ěsíců [% ] U S A Č R

5 -leté riziko vzniku C 50 ve vztahu k věku žen a času (ČR) Věková skupina 5 -leté riziko 0, 12 0, 24 0, 36 0, 48 0, 6 0, 72 0, 84 0, 96 1, 08 1, 2 above

Celoživotní riziko vzniku C 50 ve vztahu k věku žen a času Věková skupina 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 above Celoživotní riziko

Děkuji za pozornost Vše jsem fotil letos v březnu Plzni