Малярия ХМАПО В. П. Малый 2012
Альфонс Лаверан, первый, кто нашёл малярийный плазмодий в крови пациентов с малярией. Шарль Луи Альфонс Лаверан (18 июня, 1845, Париж — 18 мая 1922) — французский физиолог. В 1880, во время работы в военном госпитале в Константине (Алжир), он обнаружил, что малярия вызывается простейшими, это первый случай, когда простейшие были определены как источник болезни. За это открытие и другие, связанные с исследованиями связи простейших с заболеваниями, он был удостоен в 1907 году Нобелевской премии по физиологии и медицине. Альфонс Лаверан был похоронен на кладбище Монпарнас в Париже. http: //ru. wikipedia. org/wiki/Малярия
http: //www. gazeta. ru/science/2007/11/29_a_2360609. shtml
Жизненный цикл P. vivax, P. ovale, P. malariae
Жизненный цикл P. falciparum
chsr. aua. am
Спорогония Зависит от вида паразита и t° окружающей среды (7 -45 дней)
Желудок самки комара Anopheles с ооцистами возбудителя малярии на наружной поверхности Спорозоиты возбудителя малярии, полученные из слюнных желез переносчика – самки комара Anopheles
Тканевая стадия развития малярийного паразита (шизонт) в печени
Продолжительность тканевой шизогонии (ЭЭШ) P. falciparum* – 6 сут P. vivax – 8 сут P. ovale – 9 сут возможно длительное (до нескольких мес. , лет) пребывание паразитов в дремлющем состоянии с последующим завершением ЭШ P. malariae – 15 сут * предполагается определенная гетерогенность по продолжительности ЭШ
Из одного спорозоита образуются ЭЭ мерозоиты P. vivax до 10 000 P. ovale > 15 000 P. falсiparum 40 000 – 50 000 P. malariae 7500
Стадии вторжения малярийного мерозоита внутрь эритроцита
Эритроциты, зараженные P. vivax http: //ru. wikipedia. org/wiki/Изображение: P_vivax_trophozoite 4. jpg
Продолжительность одного цикла ЭШ P. falciparum P. vivax 48 ч P. ovale P. malariae 72 ч P. knowlesi 24 ч
Патогенез Инвазия в эритроциты (DBI и RBI) Цитоадгезия (Pf. EMP) Секвестрация (CD 36, ICAM-1, CSA) Розеттинг (CRI; через тромбоциты и связывание с CD 36) ●Генерализ. неспец. восп. р. сосудов в основном медиаторами гранулоцитов (ПОЛ, протеазы) ●Ухудшение реол. св-в крови ●Усугубление нарушения микроцирк. ●Обструкция тканевой перфузии недостаток кислор. -трансп. ф. ● гемолиз ● гипоксия зараженных эр. ● нарушение в сверт. системе
Патогенез малярии ● Рост и размножение в эритроцитах бесполых форм паразита ● Приступ лихорадки – это проявление р. терморег-ых центров на выход в кровь патологически измененного белка Эр. , продуктов жизнедеятельности паразитов и аллергической перестройки организма в результате повторных антигенных раздражений ● М. приступы сопровождаются генерализованным сужением периферических сосудов в период озноба, резким расширением в период жара, усиливается продукция кининов и др. БАВ, повышающих проницаемость сосудов ● Повышается вязкость крови, замедляется кровоток ● В процессе гемолиза образуются тромбопластические в-ва, усиливающие гиперкоагуляцию
продолжение Плазмодии образуют цитотоксические факторы, ингибирующие клеточное дыхание и фосфорилирование ● На фоне выраженных нарушений микроциркуляции развивается ДВС ● Возникает острое нарушение кровообращения и питание мозговой ткани с изменениями в ЦНС, главным образом при falciparum-малярии ● Злокачественное течение falciparum-малярии связано с ● ● изменением реологических свойств крови, агрегацией пораженных эритроцитов, прилипанием их к стенкам микрососудов, скоплением паразитов в капиллярах мозга и внутренних органов с образованием тромбов, кровоизлияний, развитием отека мозга и коматозного состояния Надпочечниковая недостаточность, нарушения микроциркуляции, клеточного дыхания приводит к ОПН ( «шоковой почке» ) ● Вследствие нарушения тканевого дыхания, изменения активности аденилатциклазы при острых приступах возможно развитие энтерита ●
продолжение Увеличение печени и селезенки происходит за счет острого кровенаполнения и значительного повышения реакции СМФ этих органов на продукты распада Эр. и токсины плазмодиев ● Большое количество гемомеланина в печени и селезенке приводит к гиперплазии в них эндотелия, а при длительном течении болезни – к разрастанию соединительной ткани, что выражается в индурации этих органов ● Замедление и даже прекращение кровообращения в дольках печени приводит к дистрофическим и некротическим изменениям, повышению АЛТ, АСТ, нарушению пигментного обмена ● Тяжесть анемии зависит от уровня паразитемии, продолжительности болезни, развития аутоиммунных процессов (образования антител к Эр. ) Кроме того, увеличенная селезенка приводит к развитию синдрома гиперспленизма, который сопровождается развитием прогрессирующей анемии, лейкопении и тромбоцитопении ●
Скопление эритроцитов, содержащих P. falciparum и отдельных паразитов в капиллярах мозга при малярийной коме Капилляры молекулярного слоя мозжечка, сплошь заполненные зараженными P. falciparum эритроцитами
Паразиты P. falciparum и малярийный пигмент в капиллярах внутренних органов Скопление шизонтов в сосуде сетчатой оболочки глаза
Обильное отложение гемосидерина в печеночных клетках Отложения малярийного пигмента на периферии долек печени и в междольковой соединительной ткани в поздней стадии малярийной инфекции
P. vivax тонкий мазок: развивающиеся трофозоиты и развивающийся женский гаметоцит (1); в пораженных эритроцитах видна зернистость Шюффнера
Клиника малярии
…Опасен сей недуг, не знает снисхожденья: И голова, и мозг в чрезмерном возбужденьи, Томимся мы в жару, в горячечном бреду, Сознанье потеряв, несем белиберду. …Пульс учащается, и дрожь объемлет тело, Бросает нас в озноб, лицо все помертвело, И, в сердце зародясь, несущий гибель жар На тело перейдет, охватит, как пожар. Когда же он дойдет до крайнего излишка, Начнется острая и роковая вспышка. Любому органу грозится он бедой: Вот нёбо – черное, язык совсем сухой, Одышка мучает, дыханье преграждает И вскорости душа больного покидает. Фр. поэт Жан де Лафонтен
Периоды малярии § § § инкубационный период первичная атака период ремиссии (безлихорадочный период) ближайшие рецидивы латентный период – отсутствует при тропической малярии отдаленный рецидив (повторная атака) – отсутствует при тропической маляри
Стадии инкубационного периода § Препатентная стадия – от момента заражения до появления паразитов в крови (соответствует периоду тканевой шизогонии); § Субпатентная стадия (период скрытой паразитемии) – от момента поступления паразитов в кровь до появления первых клинических симптомов болезни.
Длительность инкубационного периода P. falciparum P. vivax P. ovale P. мalariae 8 -16 дней ( у находившихся на химиопрофилактике – м. б. увеличение до 1 года и более) от 10 -21 дня (короткая инкубация) до 6 -14 мес от 11 -16 дней до 2 мес - 2 лет и более от 3 до 6 нед (персистенция 7 -32 -50 лет)
Период продромы* продромы ● ● ● ● vivax- и ovale-малярия – продрома встречается редко, но она часто предшествует рецидивам vivax-малярии чувство общего недомогания слабость, разбитость ухудшение аппетита легкое познабливание головная боль, ломота в теле боли в поясничной области и конечностях cубфебрилитет Перед наступлением пароксизма эти с-мы более выражены, а t° тела - нарастает * falciparum- и malariae-малярия – продром. период отсутствует
Первичная атака (первичный приступ, первичная малярия) Начало острое, внезапное: l l l Возможен продром в течение нескольких дней – слабость, боль в пояснице, субфебрилитет, познабливание. Иногда появляется инициальная лихорадка – неправильно ремиттирующего характера без выраженных ознобов. Длительность продрома и инициальной лихорадки 3 -5 дней.
продолжение Типичный малярийный пароксизм (стадии): l l Озноб – потрясающий, внезапный, длится 2 -3 ч. Кожа серая, губы цианотичны, головная боль, тошнота, ломота в пояснице, одышка, тахикардия (редко); Жар – температура 40 -41ºС, сильная головная боль, тошнота, жажда, иногда рвота, бред, сухость кожи, блеск глаз, тахикардия. Длительность: • при vivax-малярии 3 -5 ч; • при четырехдневной до 4 -8 ч; • при тропической до 24 -26 ч и дольше. l Пот – профузный, температура падает критически, иногда до субнормальных цифр, черты лица заостряются, пульс замедляется, АД падает. Могут появиться признаки обезвоживания. Длительность пароксизма малярии зависит от вида возбудителя, колеблется от 6 -12 до 24 -48 ч. Ø Затем следует период апирексии длительностью 48 -72 ч (зависит от возбудителя). Ø Объективно – увеличение печени и селезенки, желтушность кожи (анемия). Ø
Иктеричность склер при малярии Кровоизлияния в склеры, на фоне тяжелого течения малярии P. falciparum Селезенка больного малярией
Патогенетическая основа периодичности лихорадочных пароксизмов при разных видах малярии (по Плотникову)
Vivax-малярия, первичное заражение
Тропическая малярия, первичное заражение
Ovale-малярия
Четырехдневная малярия (сдвоенная лихорадка в начальный период)
Б-ой С. : трехдневная малярия
Б-ой Г. : трехдневная малярия
Б-ой К. : трехдневная малярия
Б-ой А. : трехдневная малярия
Б-ой И. : трехдневная малярия
Б-ой Х. : тропическая малярия
Б-ой П. : четырехдневная малярия
Б-ой З. : четырехдневная малярия
Б-ой Т. : cочетанная малярия (тропическая + трехдневная)
Период ремиссии длится от 1 -2 нед до 2 -3 мес; ¾ объективно – гепатоспленомегалия, возможна паразитемия (подпороговая); ¾ в это время больной представляет эпидемиологическую опасность при наличии переносчиков. ¾ Ближайшие рецидивы наступают в результате усиления эритроцитарной шизогонии из-за снижения защитных сил организма; ¾ может быть один или несколько; ¾ при тропической малярии завершаются полным освобождением организма от паразитов; ¾ при других видах малярии заболевание переходит в латентный период. ¾
Латентный период ● длится от 6 -11 мес (при vivax- и ovale-малярии) до нескольких лет (четырехдневная малярия); ● при vivax- и ovale-малярии паразиты находятся только в печени (гипнозоиты); ● при четырехдневной малярии паразиты содержатся в эритроцитах, эпидемиологическая опасность больных сохраняется, особенно если они становятся донорами.
Отдаленный рецидив (повторная атака) Ø При vivax- и ovale-малярии – возникает в результате активации гипнозоитов l l l Ø паразит проходит последовательно преэритроцитарный и эритроцитарный циклы развития, прежде чем возникнет атака; дальнейшее течение аналогично 2 -4 периодам, латенция не наступает; стихание всех проявлений после завершения ближайших рецидивов говорит о полном удалении паразитов из организма. При четырехдневной малярии – возникает в результате активации эритроцитарной шизогонии l заболевание может продолжаться годами, давая рецидивы с типичными пароксизмами (чередование латентных периодов и отдаленных рецидивов).
ОСЛОЖНЕНИЯ МАЛЯРИИ
Малярийная кома Чаще возникает у первично заболевших. Определенную роль играют генетические особенности. Отягощающие факторы – истощение, беременность, поздно начатое лечение. Ø Чаще развивается после 2 -3 приступов, иногда на фоне нормальной температуры. Ø Стадии: Ø Ø Ø l l l Стадия сомноленции – изменение поведения (возбуждение или сонливость, негативизм, дезориентация), снижение сухожильных рефлексов. Прекоматозная стадия (сопорозная) – усугубление симптомов 1 -й стадии, судороги, кожа землисто-серая, заострены черты лица, сухие слизистые, тахикардия, тахипноэ, гипотензия. Появляются патологические рефлексы. Истинная кома – больной без сознания, мидриаз, реакция на свет угасает, резко снижены или полностью отсутствуют сухожильные рефлексы. Появляются очаговые нарушения – парезы, параличи. На этом фоне нередко выявляются другие осложнения малярии – ОПН, отек легких, гемолитическая анемия, гемолитическая желтуха и др. Ø Истинный ДВС-синдром может развиваться лишь в терминальной стадии тяжелой тропической малярии. Ø
Малярийный алгид Может развиваться самостоятельно или на фоне малярийной комы. Ø В основе – сосудистый шок, возникающий на фоне тяжелых нарушений гемодинамики и метаболизма, острой надпочечниковой недостаточности. Ø Клинические признаки: Ø l l l Ø снижение (часто резкое) температуры тела, иногда до субнормальной; падение АД ниже 80 мм рт. ст. ; тахикардия; резкая бледность, влажность кожных покровов, цианоз; часто – facies hyppocratica; прострация или возбуждение; анурия. Смерть наступает на фоне прогрессирующих явлений острой сосудистой недостаточности.
Гемоглобинурийная лихорадка, осложнение малярии, вызванной P. falciparum. Моча больного в стеклянном флаконе
Кахексия на фоне длительной малярии, вызванной P. vivax + P. malariae
ЛЕЧЕНИЕ МАЛЯРИИ
Группы химических соединений в лечении малярии 4 -аминохинолины – хлорохина дифосфат, делагил – хлорохина фосфат, нивахин хинолинметанолы – хинина дигидрохлорид – хинина сульфат – хинимакс – мефлохин фенантренметанолы – халфен – галофантрин производные артремизинина – артесунат – артеметер – артеэтер антиметаболиты – прогуанил 8 -аминохинолоны – примахин – тафенохин P. vivax, P. ovale, P. malariae: в 1 -е сут 10 мг на 1 кг основания (1 -я доза) и 5 мг/кг (2 -я доза) с интервалом 6 ч; на 2 -е и 3 -и сут – по 5 мг/кг. Всего на курс 25 мг/кг (основания). 20 мг/кг/сут в 2 -3 введения с интервалом 8 -12 ч в 500 мл 5% р-ра глюкозы или 0, 9% Na. Cl в течении 2 -4 ч При тяжелом течении falсiparum-малярии
Комбинированные противомалярийные препараты • Фансидар (сульфадоксин+пириметамин) • Саварин • Маларон (атовахон+прогуанил) • Коартем* (артеметер+люмефантрин) * - или риамет (хлорохин+прогуанил)
Принципы терапии малярии ● Купирование острых приступов болезни сразу же после установления клиникоэпидемиол. диагноза и взятия крови для паразитол-ого исслед. ● Предотвращение рецидива ● Уничтожение гаметоцитов
Этиотропное лечение P. vivax*, P. ovale, P. malariae 4 -аминохинолины в первые 2 дня l делагил 10 мг/кг/сут основания (4 табл. за 1 прием), на 3 -й день – 5 мг/кг (2 табл. ) однократно При резистентности P. vivax l l мефлохин 5 мг/кг однократно хинин 1 -я доза: 10 мг/кг основания, последующие – 7, 5 мг/кг через 8 ч (7 -10 дней) Для радикального излечения (предупреждение отдаленных рецидивов) l P. vivax, P. ovale: примахин 14 дней 0, 25 мг/кг (основания) в сут При резистентности (на о. Тихого океана, странах Ю. -В. Азии) – 21 день * отдельные сообщения о резистентности в Бирме, Индонезии, Папуа Новая Гвинея и в Вануату
P. falciparum продолжение Нетяжелое течение Мефлохин Производные артемизинина Галофантрин При отсутствии и/или противопоказаниях к использованию мефлохина и галофантрина Хинин + антибиотики l l тетрациклин по 0, 5 х 2 р/сут или доксициклин 0, 1 г/сут 7 -10 дн. При резистентности к мефлохину и хинину Мефлохин 15 мг/кг однокр. на 2 -й день или 25 мг/кг в 2 приема на 2 и 3 дни + артесунат 4 мг/кг 2 р/сут (3 дня) или Мефлохин + артеметер 3, 2 мг/кг 1 р/сут (3 дня) Эффективна комбинация фансидара и артесуната Препараты артемизинина: для лечения полирезистен. P. falciparum в Ю. -В. Азии, ряде стран Ю. Америки и Африки. Д-вуют очень быстро как на кровяные стадии, так и на гаметоциты. Но быстро выводятся из ор-ма, возникают рецидивы и поэтому терапию комбинируют l l артесунат (4 мг/кг 2 р/сут – 3 дня) + мефлохин (15 мг/кг однокр. на 2 -й день или 25 мг/кг в 2 приема на 2 и 3 дни) артеметер (3, 2 мг/кг 1 р/сут – 3 дня) + мефлохин (15 мг/кг однокр. на 2 -й день или 25 мг/кг в 2 приема на 2 и 3 дни)
Лечение тяжелой осложненной тропической малярии Госпитализация в ПИТ и ОРИТ Препарат выбора: хинин 1 -я схема l l l первая доза (7 мг/кг) основания в/в в течение 30 мин сразу же вводится вторая доза с поддерживающей (10 мг/кг) в/в кап. в течение 4 ч и повторно каждые 8 -12 ч т. о. , больной получает 17 мг/кг основания хинина в течение первых 4, 5 ч 2 -я схема l l Ø первая доза (20 мг/кг) основания в/в в течение 4 ч поддерживающая доза: 10 мг/кг основания с интервалами 8 ч, длительность введения 1, 5 -2 ч и затем каждые 8 ч до перорального его использования Целесообразна комбинация хинина с l l тетрациклином 250 мг х 4 р/сут – 7 дней, доксициклином 0, 1 г х 1 р/сут. – 7 -10 дн.
Альтернативная терапия для лечения осложненной формы тропической малярии ● Артеметер 3, 2 мг/кг (сут. доза) в 1 -й день лечения ● В последующие 6 дней 1, 6 мг/кг в/м в сочетании с одной дозой мефлохина
Лечение тяжелой малярии у детей l l Вводят ударную дозу (15 мг/кг) основания хинина в/в кап. в 5% р-ре глюкозы в течение 4 ч Поддерживающую дозу (10 мг/кг) вводят в течение 2 ч с интервалом в 12 ч Такую же дозу применяют и при в/м введении, но хинин разводят в 5 раз в дистиллиров. воде и распределяют на 2 инъекции в разные ягодицы
Лечение рецидивов тропической малярии Подбирают ранее не применявшийся препарат § Можно использовать и прежний, но в комбинации с др. противомаляр. ЛС § Гаметоносительство устраняют примахином в течение 1 -3 дней в обычных дозах §
Некоторые тактические моменты лечения ● Когда не установлен вид возбудителя, лечение проводят по схеме лечения falciparum малярии ● При появлении рвоты ранее чем через 30 мин после приема внутрь противомал. препарата следует принять повторно ту же дозу ● Рвота через 30 -60 мин после приема таблеток: дополнительно назначают половину дозы этого препарата
Интенсивная патогенетическая терапия тяжелых и осложненных форм малярии Проведение регидратации l l ! опасаться отека легких и мозга, однако не менее опасно и состояние гиповолемии при безуспешной регидратации возможна недостаточность тканевой перфузии, ацидоз, <АД, ИТШ, ОПН Анемия l если гематокрит ↓ до 15 -20% – переливание эритроцитарной массы или цельной крови ДВС l переливание свежей цельной крови или концентратов факторов свертывания и тромбоцитов Гипогликемия l l в/в введение 40% р-ра глюкозы – 50 мл в последующем, если необходимо, 5% или 10% р-р декстрозы в/в
Контроль эффективности лечения Исследование толстой капли крови с подсчетом паразитемии в 1 мкл § Эти исследования выполняют в 1 по 7 день после начала этиотропного лечения § Если паразиты за это время исчезают, дальнейшие исслед-ия препаратов крови проводят на 14, 21 и 28 дни после начала лечения §
Отек головного мозга дезинтоксикация § дегидратация § борьба с гипоксией мозга и дыхательными расстройствами (оксигенотерапия, ИВЛ) § противосудорожные ЛС §
ОПН или о. почечно-печеночная недостаточность § сут. дозу хинина < до 10 мг/кг § р-р хинина вводить со скоростью 20 кап/мин § в начальном периоде ОПН – форсированный диурез, а при (-) эффекта и > азотемии – гемодиализ или перитонеальный диализ
О. гемолиз эритроцитов § Отменяют препарат, вызвавший гемолиз § При необходимости его заменяют др. противомал. ЛС § Одновременно назначают ГКС (преднизолон 1 -2 мг/кг) § Дезинтоксикационная терапия
Неэффективность и даже опасность применения § § § кортикостероидов других противовоспалительных ЛС осмодиуретиков (мочевина, маннитол) декстранов с низкой мол. массой адреналина простациклина пентоксифиллина циклоспорина гипериммунных сывороток ГБО гепарина
ПРОФИЛАКТИКА
Противомалярийные препараты, рекомендуемые в СНГ в целях химиопрофилактики или массового профилактического лечения
Личная химиопрофилактика (ХП) (общие положения) n Нет абсолютно эффективных и совершенно безопасных препаратов с ХП активностью. Регулярный прием препаратов может не обеспечить полную защиту от заражения/ заболевания, однако он с большой вероятностью предупредит т. т. и/или фатальный исход. Частота побочных действий ЛС колеблется от 1 на 1000 до 1: 10 000 и <, причем бол-во из них связаны с врожденными биохим. аномалиями. n Эффект ХП зависит от выбора ЛС, его дозы и схемы применения, что требует знания географических особенностей распространения всех видовых форм малярии, но особенно – распростр. лекарственно устойчивой тропической малярии. n Объяснить отъезжающим необходимость приема препаратов минимум за неделю до отъезда и продолжать в течение мес после выезда из очага. Заражение малярией может иногда произойти в некоторых промежуточных аэропортах, вне зависимости от длительности пребывания в них.
продолжение n Препараты следует также назначать с учетом их сравнительной стоимости. n Ни один препарат, применяемый для ХП, не действует на гипнозоиты P. vivax и P. ovale, так что поздние проявления трехдневной и овале-малярии могут впервые обнаружится через много мес после возвращения. n ХП д. б. исключена беременным, маленьким детям и пожилым лицам, особенно в странах с наличием лек. уст. P. falciparum. Пожилые находятся под особо большим риском из-за возможных неблагоприятных взаимод. сердеч. препар. с противомаляр. , н-р, с мефлохином. При лихорадочном заболевании путешественники должны принять имеющийся у них противомаляр. препарат, помня, что лихорадка в рез-те заражения малярией не бывает ранее 7 дня после въезда в очаг малярии, а также о необходимости быстрого контакта с мед. работниками.
Схема личной химиопрофилактики выезжающих в эндемичные страны в зависимости от особенностей маляриологической ситуации в их очагах
Противокомариная сетка — эффективная мера против малярии http: //ru. wikipedia. org/wiki/Малярия
Использование пологов в качестве защиты от укусов комаров-переносчиков малярии
Благодарю за внимание!