Макролиды ü В 1950 первое лекарство этого класса

Макролиды ü В 1950 первое лекарство этого класса было выделено: Picromycin ü В 1952 Erythromycin и Carbomycin были внедрены в клиническую практику.

Группа макролидов Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14 -членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15 -членные (азитромицин) и 16 -членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

Классификация макролидов 14 -членные 15 -членные 16 -членные (азалиды) Природные Эритромицин Спирамицин Джозамицин Мидекамицин Полусинтетические Кларитромицин Рокситромицин Азитромицин Мидекамицина ацетат

По происхождению различают макролиды природные, полусинтетические и пролекарства (т. е. эфиры, соли и соли эфиров природных макролидов, которые по ряду показателей — вкус, кислотоустойчивость и т. д. — превосходят исходные соединения).

ХРОНОЛОГИЯ МАКРОЛИДОВ “Ранние” макролиды (50 -70 гг. ) Эритромицин Олеандомицин Спирамицин Джозамицин

НЕДОСТАТКИ «РАННИХ» МАКРОЛИДОВ * Эритромицин нестабильное всасывание в желудочно-кишечном тракте влияние пищи на биодоступность частое развитие нежелательных реакций со стороны ЖКТ взаимодействие с теофиллином, карбамазепином и др. Олеандомицин отсутствие эффекта на внутриклеточные возбудители в целом переносится хуже, чем эритромицин * исключая спирамицин и джозамицин

СТРАТЕГИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ ПО СОЗДАНИЮ НОВЫХ МАКРОЛИДОВ Усиление антибактериальной активности и расширение спектра действия антибиотика* Улучшение фармакокинетических характеристик антибиотика (например, “избавление” от кислотолабильности эритромицина, уменьшение кратности приема препарата) Уменьшение степени лекарственных взаимодействий * изменения “давления” на микробную флору - реальная угроза увеличения НЯ

ХРОНОЛОГИЯ МАКРОЛИДОВ “Новые” макролиды (80 -90 гг. ) Азитромицин Рокситромицин Кларитромицин Мидекамицин / мидекамицин ацетат Диритромицин

Термин "макролид" происходит от структуры ядра макроциклического лактона, к которому присоединены различные сахара. Размер лактонного кольца и варианты прикреплённых к кольцу сахарных остатков определяет различия в антимикробной активности и в степени выраженности желудочнокишечных побочных эффектов. 15 -членный макролид «азалид» 14 -членный макролид Первый макролид, эритромицин, с 14 -членной молекулой, был открыт > 50 лет назад. Эритромицин все еще используется в клинике, хотя его побочные эффекты на желудочно-кишечный тракт и изобретение более новых макролидов ограничивают его использование.

СХОДСТВА И РАЗЛИЧИЯ МАКРОЛИДОВ Сходства Единый механизм антимикробного действия В целом близкие спектры активности Близкие механизмы резистентности (исключая 16 -членные макролиды) Различия Фармакокинетические характеристики Особенности антибактериальной активности Переносимость Взаимодействие с другими лекарствами

Фармакокинетика макролидов • Всасывание от 20 до 90% Рокс > Клар > Азит = Спир >> Эрит • Хорошее проникновение в ткани • Высокие внутриклеточные концентрации: Азит >> Клар > Рокс > Эрит = Спир • Метаболизм в печени (у кларитромицина активный метаболит) • Период полувыведения от 1 до 50 часов Азит >> Рокс = Спир > Клар > Эрит = Миде

Механизм действия Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на БГСА, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Макролиды проявляют ПАЭ в отношении грамположительных кокков. Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.

Макролиды – присоединение к рибосоме

Макролиды – блокировка туннеля Steitz: Mol. Cell 10, 117 (2002)

Другие антибиотики блокирующие туннель Franceschi: Nature 413, 814 (2001)

Спектр активности Макролиды активны в отношении грамположительных кокков, таких как S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16 -членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14 - и 15 -членным препаратам. Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (исключая B. fragilis).

Спектр активности Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении H. influenzae, а кларитромицин - против H. pylori и атипичных микобактерий (M. avium и др. ). Действие кларитромицина на H. influenzae и ряд других возбудителей усиливает его активный метаболит - 14 гидроксикларитромицин. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (T. gondii, Cryptosporidium spp. ). Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.

Спектр активности Прототипом группы макролидных антибиотиков является ЭРИТРОМИЦИН, который применяется в клинической практике с начала 50 -х гг. Препарат наиболее активен in vitro в отношении грамположительных кокков (стрепто- и стафилококков) и грамположительных палочек, (Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Clostridium spp. и Listeria monocytogenes). Кроме того, антибиотик проявляет активность в отношении грамотрицательных кокков (Neisseria spp. ), грамотрицательных палочек, включая штаммы Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Brucella spp. и внутриклеточных микроорганизмов (Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Rickettsia spp. ). Спектр действия эритромицина включает также Actinomyces spp. , Treponema spp. , Entamoeba histolytica, Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Mycobacterium kansasii, M. scrofulaceum и некоторых бактероидов (в том числе Bacteroides fragilis). Вирусы, грибы, бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью к эритромицину.

Спектр активности Спектр действия других макролидов в целом сходен с таковым эритромицина, но имеет некоторые особенности. Азитромицин превосходит другие препараты по активности в отношении N. gonorrhoeae. Наилучший эффект в отношении S. aureus (чувствительных к метициллину) проявляет кларитромицин; ему несколько уступают азитромицин и эритромицин, а наименее активен спирамицин. Метициллинрезистентные штаммы S. aureus устойчивы ко всем макролидам. Также ни один из макролидов практически не действует на штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к эритромицину. Кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на бетагемолитические стрептококки группы А (S. pyogenes) и стрептококки группы B (S. agalactiae). Все макролиды оказывают сходное по выраженности действие на пневмококков, причем 16 -членные макролиды (спирамицин) эффективны также в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину и эритромицину.

Спектр активности Азитромицин превосходит другие макролиды по действию на грамотрицательные бактерии, в том числе H. influenzae и M. catarrhalis, а Кларитромицин — по действию на внутриклеточных возбудителей L. pneumophila, C. trachomatis и H. pylori. Все макролиды эффективны в отношении микоплазм и уреаплазм, за исключением генитальных M. hominis, в отношении которых эффективен только мидекамицин (миокамицин). Новые макролиды превосходят эритромицин по действию на некоторые простейшие (Toxoplasma gondii), спирохеты (B. burgdorferi) и атипичные внутриклеточные микобактерии M. avium.

Атипичные бактерии – этиология внебольничной пневмонии Legionella pneumophila Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae Mycoplasma pneumoniae

Природная активность макролидов в отношении S. pneumoniae (МПК 90, мг/л) 14 -членные Эритромицин Кларитромицин Рокситромицин 0, 03 0, 015 0, 03 Cmax, мг/л 2, 9 1, 1 5, 4 15 -членные Азитромицин 0, 06 0, 6 16 -членные Джозамицин Спирамицин 0, 06 0, 03 3, 8 2, 4 Williams JD, 1993; Bergogne-Berezin E, 1996; Carbon C & Poole M, 1999

Природная активность макролидов в отношении H. influenzae (МПК 90, мг/л) 14 -членные Эритромицин Кларитромицин Рокситромицин 4 -8 2 -16 Cmax, мг/л 2, 9 1, 1 5, 4 15 -членные Азитромицин 0, 5 -2 0, 6 16 -членные Джозамицин Спирамицин 4 -32 8 -32 3, 8 2, 4 Williams JD, 1993; Bauerfeind A, 1993

Природная активность макролидов в отношении атипичных возбудителей (МПК 90, мг/л) 14 -членные Эритромицин Кларитромицин Рокситромицин C. pneumoniae 0, 06 0, 5 0, 05 C. trachomatis 0, 06 0, 007 0, 03 15 -членные Азитромицин 0, 06 0, 125 16 -членные Джозамицин Спирамицин 0, 25 0, 03 0, 5 Desnottes J, 1996; Ridgway G, 1995

Природная активность макролидов: выводы Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes • Активность высокая – Различия между препаратами минимальны и клинически не значимы Chlamydia, Mycoplasma • Активность высокая – Различия между препаратами минимальны и клинически не значимы • Резистентность не документирована Haemophilus influenzae • Активность умеренная или низкая – Вероятность достижения эффекта незначительна даже у самых активных препаратов

Антибактериальный спектр макролидов: • Грамположительные кокки (Clarithro> Erythro> Azithro) • Грамотрицательные кокки • Parvobacteriaceae (включая H. influenzae, B. pertussis и F. tularensis, но исключая Brucella spp. ) • Внутриклеточные и атипичные микроорганизмы включая Legionella spp. , Chlamydia spp. , U. urealyticum, M. pneumoniae, Campylobacter spp. , Leptospira spp. И некоторые атипичные микобактерии.

Макролиды не активны против: • Грам-отрицательные бацилл (напр. Энтеробактерии), из-за гидрофобности и высокого молекулярного веса они плохо проникают сквозь наружную оболочку бактериальной клетки

Устойчивость микроорганизмов к макролидам Устойчивость к макролидам может быть природной и приобретенной. Приобретенная бывает трех типов: v антибиотики могут утрачивать свою эффективность в связи с модификацией (видоизменением) мишени в бактериальной клетке. Этот механизм устойчивости описан у ряда штаммов золотистого стафилококка, микоплазм, листерий, кампилобактера, энтерококков и бактероидов. v некоторые микробы приобретают способность активно выталкивать макролиды из клетки. (например, эпидермальные стафилококки, гонококки) v антибиотики могут инактивироваться микробными ферментами, например, эстеразами, золотистым стафилококком и бактериями семейства Enterobacteriaceae. Между различными макролидами обычно имеет место полная перекрестная резистентность. Только 16 -членные макролиды (спирамицин) в ряде случаев сохраняют активность против грамположительных кокков, устойчивых к 14 - и 15 -членным макролидам.

Известные мутации «резистентности»

Macrolide-Resistant S. pneumoniae (MRSP) and Macrolide Consumption in 14 EU Member States, 1997 -1998 Sources: Alexander Project, FINRES, STRAMA, DANMAP, and Cars O, et al. Lancet 2001; 357: 1851 -3.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ (%) ПНЕВМОКОККОВ В РОССИИ (ИССЛЕДОВАНИЕ Пе. ГАС-I, ФАЗА «Б» , 2000 -2002 гг. ) 32 28 Число штаммов - 546 11 9 9 5 3 2 2 0 0 0 л т н м н н л н н м н н зо ин ин ин на ци ко ици кси епи ици лли са кл лл иц иц иц ци ици а а а ни ам ок ци м ота еф ом ци и ом ом ом ул кс кс ом е к а м в ц р о о к Ц тр си ла фл ри тра ени ит тр итр амф де инд еф к фл Ван и о к и з -т Те П р Ц / л р Ми Кл р А во кси Э Ко Те Ам лин Ле ло ла о Х К л М и иц с ок Ам

Фармакокинетика Всасывание макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени - рокситромицина, азитромицина и мидекамицина, практически не влияет на биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина. Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются у рокситромицина, самые низкие - у азитромицина.

Фармакокинетика Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови. Наибольшее связывание с белками плазмы отмечается у рокситромицина (более 90%), наименьшее - у спирамицина (менее 20%). Они хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах (в том числе в предстательной железе), особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.

Фармакокинетика Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Один из метаболитов кларитромицина обладает антимикробной активностью. Метаболиты выводятся преимущественно с желчью, почечная экскреция составляет 5 -10%. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 ч (мидекамицин) до 55 ч (азитромицин). При почечной недостаточности у большинства макролидов (кроме кларитромицина и рокситромицина) этот параметр не изменяется. При циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина.

Влияние макролидов на иммунную систему организма Антимикробный препарат как минимум не должен взаимодействовать с механизмами иммунной защиты больного, а в идеале — оказывать иммуномодулирующее действие. Одним из основных механизмов иммуномодулирующего действия антибактериальных средств является модификация структуры и факторов вирулентности микроорганизмов. Макролиды, как и другие антибиотики, подавляющие синтез белка в бактериальных клетках, вызывают изменения клеточной мембраны микробов, приводящие к усилению фагоцитоза. Это связано с уменьшением экспрессии на поверхности бактериальных клеток некоторых белков с антифагоцитарными функциями. В то же время, далеко не все эффекты антибиотиков при взаимодействии с микробами можно однозначно трактовать как благоприятные.

Влияние макролидов на иммунную систему организма Макролиды благоприятно влияют на взаимодействие возбудителей с фагоцитами. Эритромицин и азитромицин дозозависимо стимулируют выработку моноцитами интерлейкина-1 -бета. Рокситромицин в терапевтических концентрациях повышает захват бактерий полиморфноядерными лейкоцитами, стимулирует их бактерицидную активность. Прием кларитромицина в течение 7— 10 дней в дозе 1 г/сут. повышает фагоцитоз в полиморфноядерных лейкоцитах и восстанавливает ряд других функций.

Влияние макролидов на иммунную систему организма Нейтрофилы вносят существенный вклад в доставку антибиотиков в очаги воспаления. Так, азитромицин, накапливающийся в нейтрофилах в высоких концентрациях, переносится ими в инфекционный очаг, где под действием ряда медиаторов воспаления, антигенов и других стимулов антибиотик выходит из клеток. В результате создается повышенная локальная концентрация препарата в очаге воспаления. Фибробласты также активно накапливают азитромицин и медленно выделяют его во внеклеточное пространство. При этом фибробласты могут вступать в контакт с нейтрофилами, «заправляя» рекрутируемые в очаг воспаления нейтрофилы антибиотиком.

Влияние макролидов на иммунную систему организма Благоприятный эффект взаимодействия макролидов с нейтрофилами реализуется, во-первых, благодаря синергизму (взаимному усилению) между бактерицидным действием нейтрофилов и антибактериальной активностью медикаментов и, во-вторых, вследствие снижения вирулентности бактерий при низких концентрациях макролидов, что ведет к повышению активности нейтрофилов. Таким образом, на локальном уровне действуют относительно автономные механизмы, обеспечивающие высокие концентрации антибиотика в очаге инфекции. В целом, макролиды снижают устойчивость бактерий к действию бактерицидных факторов нейтрофилов и даже в высоких концентрациях не оказывают нежелательных эффектов на функции этих клеток крови.

Повышенная концентрация в очаге воспаления 32. 0 Концентрация азитромицина ( g/ml) Не инфицированные 24. 0 Инфицированные 16. 0 8. 0 2. 0 1. 0 0. 0 S pyogenes S pneumoniae (Подкожная клетчатка) (Легкие) S aureus (Бедро) Различные органы (Очаг инфекции) Retsema JA, Bergeron, JM, Girard D, et al. JAC. 1993; 31(suppl E): 5 -16.

Постантибиотический эффект Под этим термином понимается длительное подавление жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибиотиком. В основе эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микробов, вследствие чего антибактериальное действие препарата увеличивается на срок, необходимый для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Макролиды оказывают постантибиотический эффект в отношении разных микроорганизмов. Этот эффект наиболее выражен в отношении пневмококков и превосходит таковой у бензилпенициллина. Кроме того, эритромицин и кларитромицин обладают подобным эффектом против M. catarrhalis, эритромицин и спирамицин — против S. aureus, кларитромицин, азитромицин и рокситромицин — против H. influenzae и S. pyogenes, а азитромицин (в наибольшей степени), эритромицин и кларитромицин — против L. pneumophila.

Неантибактериальная активность макролидов Макролиды способны оказывать противовоспалительное и прокинетическое действие. Противовоспалительные эффекты антибиотиков связывают с наличием у них антиоксидантных свойств и способностью увеличивать продукцию эндогенных глюкокортикоидов. Эритромицин у больных бронхиальной астмой снижает повышенную реактивность бронхов, а у пациентов с бронхоэктазами (в низких дозах) уменьшает образование мокроты и содержание в ней лейкоцитов, не влияя на ее бактериальный состав. 14 -членные макролиды (прежде всего, эритромицин), обладают способностью стимулировать моторику желудочно-кишечного тракта т. е. оказывают прокинетическое действие. В отдельных случаях это может иметь клиническое значение (например, для устранения гастропареза у больных сахарным диабетом), но чаще обусловливает появление ряда нежелательных реакций (болей в животе, диареи).

Нежелательные реакции Макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов. Нежелательные реакции в целом встречаются редко. Желудочно-кишечный тракт : боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще других их вызывает эритромицин, оказывающий прокинетическое действие, реже всего - спирамицин и джозамицин). Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые могут проявляться желтухой, лихорадкой, общим недомоганием, слабостью, болью в животе, тошнотой, рвотой (чаще применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина).

Нежелательные реакции Центральная нервная система : головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении больших доз эритромицина или кларитромицина). Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (редко). Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные местнораздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде и струйно, они вводятся только путем медленной инфузии). Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др. ) отмечаются очень редко.

Показания Инфекции верхних дыхательных путей : стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит, острый средний отит у детей (азитромицин). Инфекции нижних дыхательных путей : обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (включая атипичную). Коклюш. Дифтерия (эритромицин в сочетании с антидифтерийной сывороткой). Инфекции кожи и мягких тканей. Инфекции, передающиеся половым путем : хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема.

Показания Инфекции полости рта: периодонтит, периостит. Тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин). Кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин). Эрадикация H. pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (кларитромицин в сочетании с амоксициллином, метронидазолом и антисекреторными препаратами). Токсоплазмоз (чаще спирамицин). Криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин). Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M. avium у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин).

Профилактическое применение: ― профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин); ― санация носителей менингококка (спирамицин); ― круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин (эритромицин); ― профилактика эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин); ― деконтаминация кишечника перед операцией на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином).

Противопоказания Аллергическая реакция на макролиды. Беременность (кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин). Кормление грудью (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин).

Предупреждения Беременность. Имеются данные о нежелательном влиянии кларитромицина на плод. Информация, доказывающая безопасность рокситромицина и мидекамицина для плода, отсутствует, поэтому их также не следует назначать во время беременности. Эритромицин, джозамицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным. Азитромицин применяется при беременности в случае крайней необходимости. Кормление грудью. Большинство макролидов проникает в грудное молоко (по азитромицину данные отсутствуют). Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеется только для эритромицина. Применения других макролидов женщинам, кормящим грудью, следует по возможности избегать. Педиатрия. Безопасность кларитромицина у детей до 6 мес не установлена. Период полувыведения рокситромицина у детей может увеличиваться до 20 ч.

Предупреждения Гериатрия. Каких-либо ограничений для применения макролидов у людей пожилого возраста не существует, однако надо учитывать возможные возрастные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина. Нарушение функции почек. При понижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активного метаболита - до 40 ч. Период полувыведения рокситромицина может возрастать до 15 ч при понижении клиренса креатинина до 10 мл/мин. В таких ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования этих макролидов. Нарушение функции печени. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку может увеличиваться период полувыведения и возрастать риск их гепатотоксичности, в особенности таких препаратов, как эритромицин и джозамицин. Заболевания сердца. С осторожностью использовать при удлинении интервала QT на электрокардиограмме.

Лекарственные взаимодействия Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По степени выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > джозамицин = мидекамицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития НР, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции режима их дозирования. Не рекомендуется сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT.

Лекарственные взаимодействия Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой. Антациды уменьшают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ. Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и понижает их концентрацию в крови. Макролиды не следует сочетать с линкозамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции. Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови. Во время лечения эритромицином нельзя употреблять алкоголь.

Общие свойства Ø Преимущественно бактериостатическое действие. Ø Активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы). Ø Высокие концентрации в тканях (в 5 -10 -100 раз выше плазменных). Ø Низкая токсичность. Ø Отсутствие перекрестной аллергии с β-лактамами. Ø У 14 -членных макролидов взаимодействие с теофиллином, карбамазепином, циклоспорином, цизапридом и др.

ЭРИТРОМИЦИН Первый природный макролид — эритромицин — был получен в 1952 году из почвенного актиномицета Streptomyces erythreus и использовался для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями как альтернативный препарат у пациентов с аллергией на пенициллины. Спектр активности Грам(+) кокки: стафилококки, включая PRSA; стрептококки (БГСА и пневмококки). Энтерококки устойчивы. Грам(+) палочки: С. diphtheriae, листерии. Грам(-) кокки: М. catarrhalis. Грам(-) палочки: В. pertussis, кампилобактеры, легионеллы. Н. influenzae - низкая активность. Хламидии. Микоплазмы. Спирохеты. Фармакокинетика Всасывается в ЖКТ не полностью. Биодоступность варьирует от 30 до 65%, причем значительно снижается в присутствии пищи. Хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь. Плохо проходит через ГЭБ, ГОБ. Выводится преимущественно через ЖКТ. Т 1/2 - 1, 5 -2, 5 ч.

ЭРИТРОМИЦИН Нежелательные реакции Диспептические и диспепсические явления (у 20 -30% пациентов) - обусловлены стимуляцией моторики ЖКТ (прокинетическое, мотилиноподобное действие). Пилоростеноз у новорожденных детей (поэтому им предпочтительнее назначать 16 -членные макролиды - спирамицин, мидекамицин). Аллергические реакции. Лекарственные взаимодействия При одновременном назначении с теофиллином, карбамазепином, циклоспорином, бромкриптином, дизопирамидом эритромицин повышает их концентрацию в крови за счет торможения метаболизма в печени. Нельзя применять совместно с цизапридом в связи с опасностью развития тяжелых сердечных аритмий. Биодоступность дигоксина на фоне приёма эритромицина может возрастать в связи с уменьшением инактивации дигоксина кишечной микрофлорой.

ЭРИТРОМИЦИН Показания • Стрептококковые инфекции (БГСА) у пациентов с аллергией на пенициллины (тонзиллофарингит, скарлатина, профилактика ревматической лихорадки). • Внебольничная пневмония. • Дифтерия. • Коклюш. • Ородентальные инфекции (периодонтит и др. ). • Кампилобактериоз. • Инфекции кожи и мягких тканей. • Хламидийная инфекция. • Микоплазменная инфекция. • Легионеллез. Дозировка Взрослые Внутрь - по 0, 25 -0, 5 г каждые 6 ч за 1 ч до приёма пищи; при стрептококковом тонзиллофарингите по 0, 25 г каждые 8 -12 ч в течение 10 дней; для профилактики ревматической лихорадки по 0, 25 г каждые 12 ч. Внутривенно капельно по 0, 5 -1, 0 г каждые 6 ч.

ОЛЕАНДОМИЦИН Ø Олеандомицин (Oleandomycin) — антибиотик, природный 14 членный макролид, близкий по химической структуре к эритромицину. Олеандомицин впервые был выделен в 1954 году из актиномицета Streptomyces antibioticus. Ø Хорошо растворяется в воде. Ø Более устойчив в кислой среде, чем эритромицин. Ø Устаревший препарат. По антимикробному спектру близок к эритромицину, но менее активен. Хуже переносится.

РОКСИТРОМИЦИН Рулид, Рокситромицин Лек Рокситромицин (Roxithromycin) — антибиотик, первый полусинтетический 14 -членный макролид. Является производным эритромицина. Структурные особенности рокситромицина, отличающие его от эритромицина, придают ему более высокую кислотоустойчивость, улучшенные фармакокинетические и микробиологические параметры. По спектру активности близок к эритромицину. Отличия от эритромицина: ü более стабильная биодоступность (50%), практически не зависящая от пищи; ü более высокие концентрации в крови и тканях; ü более длительный Т 1/2 - 10 -12 ч; ü лучшая переносимость; ü менее вероятны лекарственные взаимодействия.

РОКСИТРОМИЦИН Показания Ø Инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит). Ø Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония). Ø Ородентальные инфекции. Ø Инфекции кожи и мягких тканей. Ø Хламидийная инфекция. Ø Микоплазменная инфекция. Дозировка Взрослые Внутрь - по 0, 15 г каждые 12 ч или по 0, 3 г каждые 24 ч за 15 мин до приёма пищи.

КЛАРИТРОМИЦИН Клацид, Фромилид Кларитромицин (Clarithromycin) является полусинтетическим 14 -членным антибиотиком-макролидом, производным эритромицина. Наличие метоксигруппы в 6 позиции лактонного кольца придает ему повышенную кислотостабильность и улучшенные, по сравнению с эритромицином, антибактериальные и фармакокинетические свойства. Устойчивость кларитромицина к гидролизующему действию соляной кислоты в 100 раз выше, чем у эритромицина, однако максимальный антибактериальный эффект препарат проявляет в щелочной среде. По спектру активности близок к эритромицину. Отличия от эритромицина: q имеет активный метаболит - 14 -гидрокси-кларитромицин, за счет которого повышена активность против H. influenzae; q самый активный из всех макролидов в отношении H. pylori; q действует на атипичные микобактерии (M. avium и др. ), вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе; q большая кислотоустойчивость и биодоступность (50 -55%), не зависящая от еды; q более высокие концентрации в тканях; q более длительный Т 1/2 (3 -7 ч); q лучшая переносимость; q не назначается детям до 6 мес, беременным и кормящим грудью.

КЛАРИТРОМИЦИН Показания Инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит). Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония). Ородентальные инфекции. Эрадикация H. pylori (в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами). Инфекции кожи и мягких тканей. Хламидийная инфекция. Микоплазменная инфекция. Атипичные микобактериозы при СПИДе (лечение и профилактика). Дозировка Взрослые Внутрь по 0, 25 -0, 5 г каждые 12 ч; 0, 5 г один раз в день независимо от еды (при использовании таблеток с замедленным высвобождением); внутривенно капельно - по 0, 5 г каждые 12 ч.

Сумамед АЗИТРОМИЦИН Полусинтетический 15 -членный макролид, входящий в подкласс азалидов. Получен модификацией 14 -членных макролидов путем включения атома азота в лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода. Кольцо при этом превращается в 15 -членное, хотя и перестает быть лактонным. Данная структурная перестройка обусловливает значительное повышение кислотоустойчивости препарата — в 300 раз по сравнению с эритромицином. Отличия от эритромицина: q более активен в отношении Н. influenzae, N. gonorrhoeae и H. pylori; q биодоступность (около 40%) меньше зависит от пищи; q более высокие концентрации в тканях (самые высокие среди макролидов); q имеет значительно более длительный T 1/2 (до 55 ч), что дает возможность назначать препарат 1 раз в день, использовать короткие курсы (1 -3 -5 дней) при сохранении лечебного эффекта в течение 5 -7 дней после отмены; q лучшая переносимость; q менее вероятны лекарственные взаимодействия.

Показания АЗИТРОМИЦИН v Инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит). v Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония). v Ородентальные инфекции. v Инфекции кожи и мягких тканей. v Хламидийная инфекция. v Микоплазменная инфекция. v Профилактика атипичных микобактериозов при СПИДе. Дозировка Взрослые Внутрь - по 0, 5 г/сут в течение 3 дней или в 1 -й день - 0, 5 г, в последующие 4 дня по 0, 25 г, 1 раз в день; при остром хламидийном уретрите и цервиците - 1, 0 г однократно. Принимать за 1 ч до приёма пищи.

Зетамакс: за 1 день, за 1 раз. 1 2 3 Доза разводится в 60 мл. воды Нет немедленного высвобождения Высвобождение в течение ~6 часов в тонкой кишке Обеспечивает хорошую переносимость Обеспечивает переносимость и биодоступность Обеспечивает высокую дозу Data on file. Zmax Product monograph, 2005 Pfizer Inc. Инструкция для медицинского применения препарата Зетамакс. Утверждена МОЗ Украины 10. 11. 2006

СПИРАМИЦИН Спирамицин (Spiramycin, «Ровамицин» ) — природный антибиотик, получаемый из актиномицета Streptomyces ambofaciens, первый представитель 16 -членных макролидов. Структурную основу спирамицина составляет лактонное кольцо, состоящее из 16 атомов углерода, к которому присоединены три углеводных остатка: форозамин, микаминоза и микароза. Отличия от эритромицина: q активен против некоторых пневмококков и БГСА, резистентных к 14 - и 15 -членным макролидам; q действует на токсоплазмы и криптоспоридии; q биодоступность (30 -40%) не зависит от пищи; q более высокие концентрации в тканях; q лучше переносится; q клинически значимые лекарственные взаимодействия не установлены. Как и эритромицин, может применяться у беременных.

СПИРАМИЦИН Показания q Инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит). q Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония). q Ородентальные инфекции. q Инфекции кожи и мягких тканей. q Хламидийная инфекция. q Микоплазменная инфекция. q Токсоплазмоз. q Криптоспоридиоз. Дозировка Взрослые Внутрь по 2 -3 млн МЕ (3 млн МЕ = 1 г спирамицина) каждые 8 -12 ч независимо от еды; внутривенно капельно - 4, 5 -9 млн МЕ/сут в 3 введения.

МИДЕКАМИЦИН, МИДЕКАМИЦИНА АЦЕТАТ Макропен Мидекамицин - природный 16 -членный макролид, мидекамицина ацетат - его полусинтетическое производное, имеющее несколько большую антимикробную активность in vitro и улучшенную фармакокинетику. Отличия от эритромицина: ― действуют на ряд стафилококков, пневмококков и БГСА, резистентных к 14 - и 15 -членным макролидам; ― лучше всасываются в ЖКТ (особенно мидекамицина ацетат); ― создают более высокие тканевые концентрации (особенно мидекамицина ацетат); ― лучше переносятся; ― клинически значимые лекарственные взаимодействия не установлены.

МИДЕКАМИЦИН, МИДЕКАМИЦИНА АЦЕТАТ Показания q Инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит). q Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония). q Инфекции кожи и мягких тканей. q Хламидийная инфекция. q Микоплазменная инфекция. Дозировка Взрослые Внутрь - по 0, 4 г каждые 8 ч за 1 ч до приёма пищи.

ДЖОЗАМИЦИН Джозамицин (Josamycin, син. : Джосамицин, торговое наименование «Вильпрафен» ) — является природным 16 членным антибиотиком-макролидом, который продуцируется актиномицетом Streptomyces narvonensis. Отличия от эритромицина: менее активен против большинства эритромициночувствительных микроорганизмов; действует на ряд стафилококков, пневмококков и БГСА, резистентных к 14 - и 15 -членным макролидам; более кислотоустойчив, биодоступность не зависит от пищи; реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, иногда может вызывать гипотензию.

ДЖОЗАМИЦИН Показания q Инфекции ВДП при аллергии на пенициллины (стрептококковый тонзиллофарингит). q Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония). q Инфекции кожи и мягких тканей. q Хламидийная инфекция. Дозировка Взрослые Внутрь - по 0, 5 г каждые 8 ч за 1 ч до приёма пищи.