МАКРОФАГИ Подготовили Казакова Е и Землянская В

МАКРОФАГИ Подготовили Казакова Е. и Землянская В.

РАЗВИТИЕ МАКРОФАГОВ

МИГРАЦИЯ МОНОЦИТА

ПО ЭКСПРЕССИИ CD 14+ CD 16+ У ЧЕЛОВЕКА ВЫДЕЛЯЮТ 2 СУБПОПУЛЯЦИИ CD 14+ CD 19 - CD 14+ CD 19+ Классические (или восполительные) моноциты CD 14+ CD 19+ CD 64+ Резидентные (или неклассические) моноциты

РЕЗИДЕНТНЫЕ МАКРОФАГИ

Врожденный иммунитет и клиренс апоптозных клеток опсониннезависимые рецепторы, фагоцитоз Функции макрофагов Адаптивный гуморальный иммунитетантителои комплементзависимые фагоцитоз и цитотоксичность Восполение, репарация и повреждение ткани – медиаторы локального и системного действия Процессинг и презентация Аг. ДК, МФ Адаптивный клеточный иммунитет активация макрофагальных эффекторных механизмов NKи Т-клетками Иммуносупрессия. Через МФ и ДК формируется толерантность и аутоиммунитет

ОБРАЗОВАНИЕ ГРАНУЛЕМ

ПОГЛОЩЕНИЕ И ДЕГРАДАЦИЯ ВИДОИЗМЕНЕННЫХ И АПОПТОТИЧЕСКИХ КЛЕТОК Рецепторы «мусорщики» класса А * SR-A 1, SR-A 2, MARCO, CD 13 Рецепторы «мусорщики» класса В *CD 36, SR+B 1

ФАГОЦИТОЗ, ОПОСРЕДОВАННЫЙ РЕЦЕПТОРАМИ ДЛЯ ОПСОНИНОВ

ПРОЦЕССИРОВАНИЕ И ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНОВ

продукт Активированные МФ секретируют пример функция разнообразные молекулы Метаболиты с низким молекул. весом Активные формы кислорода и азота, эйуозоноиды-простогландины, лейкотриены Килинг, восспаление Цитокины CCL 2. CCL 3. CCL 4. CCL 5, CXCL Хемокины IL-10 Инактивация МФ IL-12, IL-18 Продукция IFN NK и Т-кл IL-1β, TNFα, IL-6 Локальное и системное воспаление, противовирусное действие, иммуномодуляция Фибронектин тромбоксан Апсонизация, фагоцитоз апоптозных клеток Комплемент С 3, все другие Локальная апсонизация Прокоагулянт Тканевой фактор Каскад свертывания Ферменты Лизоцим, урокиназа, коллагеназа, эластаза Лизис грамположительных бактерий, фибринолиз Молекулы адгезии

Фагоцитарные рецепторы, распознающие неопсонизирован ные микробы и их структуры Фагоцитарные рецепторы, распознающие опсонизированные микробы и их структуры Нефагоцитарные, сенсорные поверхностные TLR, распознающие бактерии, грибы и вирусы Рецепторный аппарат макрофагов

ФАГОЦИТАРНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ, РАСПОЗНАЮЩИЕ НЕОПСОНИЗИРОВАННЫЕ МИКРОБЫ И ИХ СТРУКТУРЫ Scavenger receptor

Основная роль SR заключается в очистке внеклеточного пространства от вредных продуктов воспалительных реакций, удалении апоптотических клеток, восстановлении поврежденных тканей и физиологическом их обновлении в процессе как эмбриогенеза, так и онтогенеза.

MARCO Macrophage receptor with collagenous structure Относится к скавенджер – рецепторам группы А Они принимают участие в адгезии МФ к различным субстратам CD 36 Относится к скавенджер – рецепторам группы В Лиганд - диацетилированные жирные кислоты клеточной стенки бактерий. Работает в комплексе с TLR 2.

SEVEN TRANSMEMBRANE RECEPTOR – ТМ – 7 (СЕМИКОМПОНЕНТНЫЕ ТРАНСМЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ) EMR 1 кальцитонинглюкагоновый рецептор EMR 2 EGF-modulecontaining mucin-like receptor CD 97 EMR 3 EMR 4

EMR Эти рецепторы играют роль в миграции моноцитов и нейтрофилов в воспалительный очаг. CD 97 Участвует в патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний: при ревматоидном артрите и рассеянном склерозе МФ экспрессируют высокие уровни CD 97. Лиганд – CD 55+

CPI- РЕЦЕПТОРЫ (GLYCOSYLPHOSPHATIDYLINOSITOL) Нетрансмембранные рецепторы, заякорены в мембране с помощью гликозилфосфатидилинозитола. CD 1 4 CD 5 5 Имеют отношение к распознаванию Мф микробов

CD 14 Эспрессируется на Мн, Мф, гранулоцитах, В-лимфоцитах, фибробластах. Лиганды: ЛПС, липотейхоевые кислоты, пептидогликан бактерий и апоптотические клетки

CD 55(DAF-DECAY ACCELERATING FACTOR) Экспрессируется на всех клетках гемопоэтического и не гемопоэтического происхождения. Является рецептором для ряда бактерий и вирусов Защищает ткани хозяина от повреждения комплементом, путем вытеснения с эукариотических клеток С 3/С 5 конвертазы.

СУПЕРСЕМЕЙСТВО ИММУНОГЛОБУЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ (IMMUNOGLOBULIN SUPERFAMILY — IGSF) Семейство TREM (triggering receptors expressed by myeloid cells) TREM 1 TREM 2 Cодержат во внеклеточной части один Ig-домен.

СЕМЕЙСТВО SIGLECS (SIALIC ACID-BINDING IMMUNOGLOBULIN-LIKE LECTINS Распознают различные производные сиаловой кислоты В семейство входит Siglec-1 (Sialoadhesin), Siglec-3 (CD 33) и Siglec-5. Все рецепторы этого семейства содержат в Nконце один V-типа Ig-домен, распознающий сиаловые кислоты, и еще от 1 до 16 С 2 -типа Igдоменов.

SIALOADHESIN CD 33

SIRPA (SIGNAL REGULATORY PROTEIN, CD 172 A) ØСодержит во внеклеточной части три Igдомена ØВо внутриклеточном участке этого рецептора находится несколько тирозиновых остатков, ассоциированных с тирозинфосфатазами SHP 1 и SHP 2 ØЛигандом CD 172 a является молекула CD 47 ØВзаимодействие CD 172 a/CD 47 подавляет активацию Мф ростовыми факторами и фагоцитоз, опосредованный через рецепторы Fc. R

ЛЕКТИНОВЫЕ NK-ПОДОБНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ С-ТИПА ( NKLIKE C-TYPE LECTIN RECEPTOR — NKCL) Распознает растительные, грибковые и бактериальные полисахариды Распознает большое количество как эндогенных (липиды низкой плотности, белки теплового шока, апоптотические клетки и др. ), так и экзогенных (микробных) лиганд

CD 69 Представляет собой гликозилированный гомодимер, связанный дисульфидным мостиком Взаимодействие лиганда с CD 69 ведет к повышению уровня внутриклеточного кальция, цитотоксичности, синтезу цитокинов и активных форм азота, усилению киллинга Мф лейшманий.

C-LIKE LECTIN RECEPTOR— CLR Характеризуются наличием: одного или нескольких CTLD-доменов двух а-спиралей и двух антипараллельных ß-слоев это делает возможным участие кальция в распознавании углеводов. Подразделяются на рецепторы типа I и II

РЕЦЕПТОРЫ ТИПА II - DC-SIGN — CD 209 (DENDRITIC CELL-SPECIFIC ICAM-3 -GRABBING NONINTEGRIN). Содержит один лектиновый домен §Способен связываться с белками gpl 20 HIV [20] и липоарабиноманнаном туберкулезной палочки §Распознает в Са 2+-зависимой манере ряд вирусных и грибковых структур, богатых маннозой. §С его помощью происходит эндоцитоз этих структур

ДЕКТИН -2

РЕЦЕПТОРЫ ТИПА I маннозный рецептор DEC 205 рецептор фосфолипазы А 2 ENDOI 80

Активация и функциональная гетерогенность макрофагов

Виды активации макрофагов Активация при развитии врожденного иммунитета Гуморальная активация Классическая активация Альтернативная активация

1. Активация при развитии врожденного иммунитета ПАМП(патогенассоциированные молекулярные комплексы) PAMР Являются либо компанентами клеточной стенки бактерий и грибов, либо микробными нуклеиновами кислотами, либо белками(флагелинами) Активация МФ ПАМП сопровождается выраженным усилением микробоцидных свойств, усиление костимулирующих и АГ-представляющих молекул (CD 54, CD 80, HLA-DR) Узнаются PRR(patternrecognition receptors) макрофагов

PRR макрофагов Поверхностные активационные PRR (TLR 1, TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 6, дектин-1) Распознают компоненты клеточной стенки микробов Активация, индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, IL -12, TNF-) и антимикробных пептидов-дефензинов и кателицидинов Внутриклеточные активационные PRR ( TLR 3, TLR 7, TLR 8 локализованные на мембране ЭПР; NLR(NOD-like receptor), RLR (Riglike receptor)-локализованные в цитоплазме Распознают вирусные нуклеиновые кислоты Активация, индуцирует синтез IFN-α/β, провоспалительных цитокинов

2. Гуморальная активация Активация осуществляется с помощью Fc. R Активация МФ опосредованная Fc, происходит только при кросссвязывании микробом, опсонизированным Ig. G-антителами, двух соседних рецепторов Могут осуществлять АТ-зависимую клеточную цитотоксичность. МФ экспрессирует интегрины (CD 11 b/CD 18 B CD 11 c/CD 18. эти интегрины играют важную роль в процессе прилипания МФ к эндотелию в процессе поглощения бактерий, апсонизированных комплиментом.

Альтернативный путь • Заключается в превращении МФ под влиянием Th 2 цитокинов, IL 4, IL-13, в эффекторные клетки • «Wound-healing» Классическая активация • Заключается в превращении МФ под влиянием Th 1 цитокинов( IFN- γ и TNF-α) в эффекторные клетки

Деактивация IL-10 R 2 Сигнал при связывании с IL-10 активирует STAT 3, который подавляет образование провоспалительных цитокинов, МФ приобретает округлую форму, снижается экрспрессия МНС II и манозного рецептора ГКС и эйкозоноиды Подавляют экпрессия МНС II и презентация АГ, усиливают у макрофагов транскрипцию противовоспалительных генов. Cy. PGs (циклопентенонпростогландинов) индуцирует апоптоз Межклеточное взаимодействие CD 47+ клетки кросс-связываются на поверхности МФ сигнальный регуляторный белок-α (SIRPα), содержащий ингибиторный ITIMдомен

Спасибо за внимание!