ЛС ВЛИЯЮЩИЕ НА ГЕМОСТАЗ процессы направленные на Ø

ЛС, ВЛИЯЮЩИЕ НА ГЕМОСТАЗ: процессы, направленные на Ø Ø Ø обеспечение жидкого состояния крови в сосудах образование сгустка при их повреждении восстановление кровотока в случае окклюзии сосуда тромбом.

ОБОЗНАЧЕНИЯ: * - перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, необходимых для оказания стационарной и медицинской помощи в дневных стационарах всех типов, а также скорой и неотложной медицинской помощи ** - препараты отпускаются бесплатно или с 50% скидкой по рецептам врачей, в соответствии со стандартами медицинской помощи

ГЕМОСТАЗ Растворение тромба тромб ТРОМБООБРАЗУЮЩАЯ СИСТЕМА СОСУДИСТОТРОМБОЦИТАРНЫЙ обеспечивающий прекращение кровотечений из микроциркуляторных сосудов КОАГУЛЯЦИОННОФЕРМЕНТАТИВНЫЙ гемостаз, обеспечивает остановку кровотечений путем образования фибринового тромба (остановка кровотечений в крупных сосудах) ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ФИБРИНОЛИТИЧЕ СКАЯ СИСТЕМА лизис эуглобулинового сгустка

НАПРАВЛЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЯХ Компонент Тромбозы гемостаза антитромботические Клеточный (првичный) тромб ↓→ АНТИагреганты Фибриновый ↓→ АНТИкоагулянты тромб Фибринолиз (расщепление фибрина) Геморрагии гемостатики ↑→ стимуляторы агрегации ↓ проницаемость эндотелий сосудов ↑→ ПРОкоагулянты ↑→фибринолитики ↓→АНТИфибрино (ферментные средства) литики

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ КОМПОНЕНТ ГЕМОСТАЗА

АНТИАГРЕГАНТЫ ПРЕПАРАТЫ, ТОРМОЗЯЩИЕ АДГЕЗИЮ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ И И ЭРИТРОЦИТОВ (ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ) : 1. ПРЕПАРАТЫ, ТОРМОЗЯЩИЕ АДГЕЗИЮ и АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ 1. 1. Нарушающие синтез Тх в тромбоцитах 1. 2. Антагонисты тромбоцитарных рецепторов, 1. 3. Агонисты ПГ рецепторов эндотелия сосудов 2. СРЕДСТВА, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ АГРЕГАЦИИ ЭРИТРОЦИТОВ: ПЕНТОКСИФИЛЛИН (трентал)

АКТИВАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ И ТЕСТЫ ОЦЕНКИ ПЕРВИЧНОГО ГЕМОСТАЗА Tx. A 2 Тромбин АДФ Тромбоцит Коллагеновый Тканевой фактор Де ф ек тэ нд от ел ия Адреналин Alexander JH, Harrington RA, 1997 Ø Резистентность (ломкость) капилляров манжеточная проба Ø Время кровотечения Ø Подсчет числа тромбоцитов Ø Исследование агрегации тромбоцитов в зависимости от используемого стимулятора и его дозы

НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫЕ ФАКТОРЫ МЕМБРАН АКТИВИРОВАННЫХ ТРОМБОЦИТОВ , ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ 1. Ф-р Виллебранда (VWF) → адгезия и агрегация тромбоцитов 2. Специфические гликопротеиновые рецепторы : GP Ib, обеспечивающие вместе с фактором VWF адгезию пластинок к коллагеновым волокнам поврежденного сосуда ФГ GP IIb/IIIa Рецептор GP IIв/ IIIа, VW F GP Ib рецептор Дефект эндотелия вступающих в специфическую реакцию с ФГ, тромбоспондином и др белками → формирование необратимой агрегации пластинок

1. ПРЕПАРАТЫ, ТОРМОЗЯЩИЕ АДГЕЗИЮ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ 1. 1. Нарушающие синтез Тх 1. 3. Агонисты ПГ рецепторов Ридогрел Тх Арахидоновая Pg. G 2/H 2 к-та Тх-А 2 Тх-синтетаза ↓ц. АМФ ↑ агрегацию суживает сосуды дазоксибен, пирмагрел ЦОГ-1 индобуфен АСК* СД 75 -325 Илопрост Эпопростенол Pc-синтетаза Рс ↓ агрегацию расширяет сосуды ↑ц. АМФ Апопростадил ЦОГ-2 Pg. G 2/H 2 Арахидоновая к-та

ИЛОПРОСТ (ИЛОМЕДИН) аналог простациклина: ↓ адгезию, агрегацию тромбоцитов "разбивание" тромбоцитарных агрегатов ↑ плотность капилляров ↓ повышенную сосудистую проницаемость, вызванную серотонином или гистамином на уровне микроциркулярного русла; оказывает противовоспалительные эффекты -↓ реакции: высвобождения растворимых молекул адгезии, лейкоцитарной инфильтрации в поврежденных тканях, высвобождения ФНОα. ↓ миграцию и пролиферацию сосудистых клеток, восстанавливает поврежденные эндотелиальные клетки → обратному развитию изменений легочных сосудов, улучшает легочный клиренс ЭПОПРОСТЕНОЛ простагландин I 2 - мощный эндогенный вазодилататор со спектром дополнительных эффектов, которые направлены на предотвращение ремоделирования легочных сосудов и нормализацию агрегационных нарушений: Ø Ø Ø антиагрегационным, антипролиферативным, цитопротективным.

1. 2. АНТАГОНИСТЫ ТРОМБОЦИТАРНЫХ н иди */** п кло грел Ти до и лоп К ан се ри н РЕЦЕПТОРОВ К ет АД Ф ФАТ Т -Н 5 АТФ н фе и тот кго Ке ин бо Г ло и кан) Б а н (та АЦ-аза IIb/IIIa Са 2+ МАТ: Абциксимаб (Рео. Про) Непептидные: для в/в - Эптифибатид, д/внутрь - Ксемилофибан Тх ц. АМФ Ридогрел ФДЭ 5 -АМФ Дипиридамол** Пентоксифиллин Аденоз ин

2. СРЕДСТВА, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ АГРЕГАЦИИ ЭРИТРОЦИТОВ ПЕНТОКСИФИЛЛИН (трентал) - производное диметилксантина Основной эффект препарата - улучшение реологических свойств крови (происходит медленно, через 2 -4 недели): Ø ↑ «эластичность» эритроцитов → ↑ прохождение через капилляры (Dэр - 7 мкм, а Dкапил - 5 мкм). Ø ↓ агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, Ø ↓ уровень фибриногена, Ø обладает вазодилатирующей активностью

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АНТИАГРЕГАНТОВ ПРОФИЛАКТИКА (при наличии факторов риска стенокардия, атеросклероз, АГ и т. п. ): возникновения артериальных тромбов и ТЭЛА тромбоэмболии после операций преходящего нарушения мозгового кровообращения острого инфаркта миокарда нарушений периферического кровообращения

ПРИ КРОВОТЕЧЕНИЯХ 1. СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ ПРОНИЦАЕМОСТЬ СТЕНОК КАПИЛЛЯРОВ: 2. СТИМУЛЯТОРЫ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ (агреганты) 3. ПОВЫШАЮЩИЕ ВЯЗКОСТЬ КРОВИ желатин медицинский*. Назначают внутрь в виде 5– 10% раствора или в/в по 1 мл 10% раствора на 1 кг массы тела.

1. СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ ПРОНИЦАЕМОСТЬ СТЕНОК КАПИЛЛЯРОВ: Оказывающие стабилизирующее действие на сосудистую стенку →↑ прочность капилляров Препараты витаминов: кислота аскорбиновая*, рутин, кверцетин, аскорутин; Витамеры - полусинтетические производные: венорутон и троксерутин (троксевазин); Средства растительного происхождения: лист крапивы, водяной перец, калина, арника, лагохилус опьяняющий и др. (содержат дубильные вещества, витамины К, С, Р и пр. ). Применяют в виде настоев, отваров, настоек, экстрактов. ИСПОЛЬЗУЮТ при геморрагическом диатезе, кровоизлияниях в сетчатку, при лучевой болезни, при передозировке салицилатов. для ликвидации интенсивной транссудации жидкой части плазмы при отечности ног (тромбофлебит), у детей, больных скарлатиной, корью, дифтерией и токсическим гриппом. 2. СТИМУЛЯТОРЫ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ (агреганты) Синтетические: карбазохром (адроксон), серотонина адипинат, соли кальция. этамзилат* (дицинон), способствуют адгезии и агрегации тромбоцитов, ↑ резистентности мелких кровеносных сосудов, ↓ времени кровотечения и, в ряде случаев, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови;

ЭТАМЗИЛАТ* (ДИЦИНОН) МЕХАНИЗМ: 1. Ангиопротекторное: Ø Обладает антигиалуронидазной активностью → ↑ образование в стенке капилляров мукополисахаридов → ↑ резистентность капилляров, ↓ их хрупкость Ø ↓ выход жидкости и форменных элементов крови из сосудистого русла, улучшает микроциркуляцию. 2. проагрегантное действие: Ø ↓ образования в эндотелии сосудов Pg. I 2, Ø ↑ образование тромбоцитов и их выход из костного мозга Ø ↑ ферментативные реакции тромбоцитов Ø ↑ образование тканевого тромбопластина Ø Эффект при парентеральном введении проявляется быстро, достигает максимума через 1 -3 ч. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ - профилактика и остановка паренхиматозных и капиллярных кровотечений ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Изжога, тяжесть в эпигастральной области, головная боль, головокружение, гиперемия кожи лица, снижение систолического АД, парестезии нижних конечностей, аллергические реакции.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ (ВТОРИЧНЫЙ)

АНТИКОАГУЛЯНТЫ Прямого действия препараты антитромбина III АТ III - зависимые Ингибиторы тромбина АТ III - независимые Непрямого действия (препараты вит. К)

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ 1. ПРЕПАРАТЫ АНТИТРОМБИНА Антитромбин III (Тромбэйт III) 2. ЗАВИСИМЫЕ III: ОТ АТ III - активирующие АТ-III А) неселективные ингибиторы Xa, XIIa, ХIIIa, тромбина (IIa) и калликреина: Гепарин натрия*/** - нефракционированный гепарин (НФГ 5000 МЕ/мл в/в, п/к СТД лечебная 70 ЕД/кг), Б) селективные ингибиторы Xa, но не тромбина! Ø фракционированные гепарины низкомолекулярные (НМГ< 7 к. Да) далтепарин натрия**, надропарин кальция**, эноксапарин натрия*/**, Ø гепариноиды – сулодексид (Вессел Дуэ), Ø синтетические: фондапаринус натрия (арикстра), ривароксабан*(ксарелто, табл п/об)

3. ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА НЕЗАВИСИМЫЕ ОТ АТ III - НЕПОСРЕДСТВЕННО НЕЙТРАЛИЗУЮТ ОБРАЗОВАВШИЙСЯ ТРОМБИН И В КОФАКТОРАХ НЕ НУЖДАЮТСЯ: А) Гирудин и гирудиноподобные Ø Природный гирудин (V век до н. э. ) Ø Рекомбинантные формы: лепирудин Ø Полусинтетические аналоги Ø гирудина с меньшей молекулярной массой (80 -90 -е годы): дабигатрана этексилат* (ПРАДАКСА) низкомолекулярный, не обладающим фармакологической активностью предшественник активной формы дабигатрана; ксимелагатран (per os). Б) Олигопептиды: аргатробан, - иногатран, новостан, эфегартан; В) Комплексоны Ca 2+ (IV) – Натрия цитрат (консервант крови)

АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ) Антагонисты вит К - стереоструктурные аналоги витамина К (К 1 – филлохинон, растительный, К 2 – менохинон, микрофлора ЖКТ, К 3 – фитоменадион, синтетический) Производные 4 -оксикумарина– аценокумарол (cинкумар), варфарин*/** (кумадин), этилбискумацетат (неодикумарин), Производные фенилин-индандиона – фениндион (фенилин),

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРЯМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ КАТАЛИЗ АНТИТРОМБИНА (AT III) → АКТИВИРОВАННЫЙ AT III ИНГИБИРУЕТ АКТИВНЫЕ ЦЕНТРЫ ТРОМБИНА (IIА), ФГ (IА), VА, VIIIА, ХIIIА, XА Х IXa VIIa IX Тро мбо цит VII НМГ Гепарин АТ- III Ха АТ- III Тр (II а) п. Тр(II) ФГ Лепирудин Фн

ОТЛИЧИЯ НМГ ОТ НФГ НМГ влияние на фактор Xa, инактивация IIa высвобождения фактора фон Виллебранда +++ +/0 +++ ++ ++ иммунной тромбоцитопении Биодоступность Длительность действия НФГ ++ + ++

НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ II Вит К (гидрох инон VII IX X Вит К (эпоксид) НАД-Н- эпоксидредукт аза Конкурентно блокируют НАД*Н-эпоксиредуктазу и γ-карбоксилирование (синтез) остатков глютаминовой кислоты в белкахпредшественниках: II (Т 1/2 – 60 ч), VII (Т 1/2 – 5 -6 ч), IX (Т 1/2 – 2024 ч), X (Т 1/2 – 40) факторов → истощение циркулирующих факторов (2 -7 дней). Гипокоагулянтный эффект) наступает через 8– 10 ч и достигает максимума через 24– 30 ч после приема.

ПОКАЗАНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ Артериальные и венозные тромбозы (лечение и профилактика) гепаринотерапия (комбинированное применение) ОСЛОЖНЕНИЯ: Геморрагические; тромбоцитопения (при гепаринотерапии , обычно развивается между 3 и 15 -м днем после начала лечения, частота тромбоцитопении 2, 4% ). Непрямых расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, гастралгия); кожные аллергические реакции; агранулоцитозы, лейкопения; нарушения функции почек (протеинурия, отеки) тератогенный эффект – «варфариновый синдром плода»

ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АНТИКОАГУЛЯНТОВ СЛЕДУЕТ ПРОВОДИТЬ ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ ЗА СИСТЕМОЙ ГЕМОСТАЗА И ИХ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ для контроля за лечением чувствительный тест непрямых антикоагулянтов протромбиновое время (норма 11– 14 с) отражает недостаточность плазменных факторов, участвующих во внешнем механизме свертывания и в активации протромбина (VII, X, V), гепарином АЧТВ (кефалин-каолиновое, 35– 50 с) чувствительно к дефициту плазменных факторов свертывания, участвующих во внутреннем механизме свертывания (факторы XII, XI, IX, VIII тромбиновое время

ГЕМОСТАТИКИ препараты, усиливающие коагуляционный или вторичный гемостаз, способствуют образованию фибриновых тромбов

ГЕМОСТАТИКИ Для МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ: тромбин, фибринные пленки, альгиновая кислота (альгисорб, альгинатол), железа полиакрилат, тахокомб, препараты на основе окисленной целлюлозы: оксицеллюлозная марля, оксицеллюлозная вискоза, оксицелодекс, канаксицел СИСТЕМНОГО ДЕЙСТВИЯ: § Прямого действия: протамина сульфат* — антагонист гепарина. фибриноген; препараты Са Рекомбинантные препараты факторов свертывания крови: антиингибиторный коагулянтный комплекс*- факторы II, IX и X в неактивированной форме и активированный фактор VIIа Эптаког альфа (активированный)* - фактор свертывания крови VIIa Октоког альфа* - антигемофильный фактор VIII Нонаког альфа фактор свертывания крови IX* Факторы свертывания крови II, IX и X в комбинации* Факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации § Непрямого действия активны только в условиях in vivo): менадиона натрия бисульфит* (викасол, вит. К 3).

ПРЕПАРАТЫ КАЛЬЦИЯ кальция хлорид* (Са. Сl 2) используют только внутривенно или внутрь (после еды). кальция глюконат* – в/в, в/м, внутрь перед едой. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: Ионы Са++ непосредственно участвуют в агрегации и адгезии тромбоцитов, ↑ образование тромбопластина, ↑ переход протромбина в тромбин и полимеризацию фибрина → ↑ образование и тромбоцитарных и фибринных тромбов. ↓ проницаемость сосудов ПОКАЗАНИЯ при геморрагических васкулитах; при легочных, желудочных, носовых, маточных кровотечениях, а также перед операцией; при кровотечениях, связанных со снижением кальция в плазме крови (после переливания больших количеств цитратной крови, плазмозаменителей).

ПРОТАМИНА СУЛЬФАТ Препарат является эффективным антидотом (“противоядием”) гепарина в эквивалентной дозе: 1 мг протамина сульфата нейтрализует 1 мг гепарина. Действие наступает мгновенно. Эффект продолжается приблизительно 2 ч. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ : образование стабильных комплексов протамина сульфата с гепарином связано с обилием катионных групп протамина (благодаря содержанию аргинина), связывающихся с анионными центрами в гепарине. Ампулы по 5 мл 1% раствора в упаковке по 5 штук. При кровотечениях СД 5 -8 мг/кг назначают в 2 приема с интервалом в 6 ч. Рассчитанную дозу растворить в 300 -500 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводить внутривенно медленно или капельно. Максимальный курс лечения - 3 дня.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФЕРМЕНТАТИВНЫЙ ФИБРИНОЛИЗ (ТРОМБОЛИЗ) ФИБРИНОЛИТИКИ , препараты, растворяющие тромб: Прямые Активаторного действия Фибринспецифичные Фибриннеспецифичные ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА: Ø Аминокислоты Ø Ингибиторы протеиназ плазм

ФИБРИНОЛИТИКИ ПРЯМЫЕ - фибринолизин (плазмин), батроксобин - синтетический аналог токсина змеи Clotalide Bathrops atrox moojeni 1. 2. ПРЕПАРАТЫ АКТИВАТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ 2. 1. Фибрин НЕспецифические активаторы плазминогена ПРИРОДНЫЕ АКТИВАТОРЫ: Ø Бактериальные активаторы фибринолиза Стрептокиназа (цлиаза, кабикиназа) фермент, продуцируемый некоторыми штаммами b-гемолитических стрептокков (антитела > 6 мес. ) Стафилокиназа - протеолитический фермент, являющийся продуктом жизнедеятельности стафилококков (аллергия) Ø Специфический протеолитический фермент, получаемый из человеческой мочи и культуры клеток почки человеческого эмбриона: o Урокиназа (дороже, но селективнее, и нет антител) 2. 2. Фибрин-специфические активаторы плазминогена (только фибрин тромба). ПРИРОДНЫЕ АКТИВАТОРЫ o Проурокиназа* (гемаза, саруплаза; кровотечения - у 1%) o анистреплаза (АПСАК - ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс) РЕКОМБИНАНТНЫЕ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ (аналоги ТАП): алтеплаза* (актилизе), тенектеплаза (активнее, обладают наибольшей избирательностью действия в отношении плазминогена, безопаснее)

ФИБРИНОЛИТИКИ Активация по внешнему пути МЕХАНИЗМ: Фибрин НЕспецифические активаторы реагируют как с плазминогеном, адсорбированным на фибрине, так и с плазминогеном, циркулирующим в крови. Фибрин специфические активаторы обладают повышенным сродством к фибрину и избирательно воздействуют на находящий рядом (с фибрином) плазминоген (с образованием комплекса – фибрин+плазминоген+ ТАП), превращая его в плазмин →↑ фибринолиз только в ткани тромба. Системное влияние намного менее выражено.

ФИБРИНОЛИТИКИ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Острый артериальный и венозный тромбоз (способствуют рассасыванию свежих, не подвергшихся ретракции, тромбов). ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Ø геморрагические осложнения. Ø аллергические реакции в виде зуда, крапивницы, гиперемии лица, Ø ознобы, повышение температуры тела → назначение глюкокортикоидов, антигистаминных или антипиретических средств.

5. ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА (АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ): аминокислоты: аминометилбензойная кислота (амбен, памба), аминокапроновая к-та*, транексамовая к-та*; ингибиторы протеиназ плазмы: апротинин* (контрикал, пантрипин, гордокс ); Аминокапроновая кислота в/в (чаще) per os Механизм действия: тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин. Апротинин (полипептид). Механизм действия: образует неактивные комплексы с протеолитическими ферментами (с фибринолизином, с гепарином) → подавлению фибринолиза

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ ФИБРИНОЛИЗА плазмино ген ТАП фибрин плазминоген ТАП АКК апротинин фибрин