ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ Группа более чем из

ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ • Группа более, чем из 40 генетических заболеваний • Причина – врожденная ошибка метаболизма • Генетический дефект проявляется полным или частичным дефицитом одного или нескольких лизосомальных ферментов • Распространенность около 1: 7700 болезнь Фабри - 1: 40 000 мужчин, • Являются прогрессирующими, жизнеугрожающими заболеваниями • Как правило имеют полисистемную манифестацию • До постановки диагноза от момента появления первых симптомов часто проходит более 10 лет, больные обращаются к 6 -9 различным специалистам.

ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ (Meikle et. al. , 1999)

Болезнь Фабри • Наследственная (X-сцепленная) лизосомальная болезнь накопления • Жизнеугрожающее, прогрессирующее заболевание • Дефицит фермента -галактозидазы • Накопление глоботриаозилсерамида (GL-3) в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов и других тканей (в ганглионарных клетках, во многих типах клеток сердца, почек, глаз и т. д. ) • Полисистемная манифестация • Конечная стадия обусловленна сосудистыми осложнениями (инсульт, инфаркт миокарда, почечная недостаточность)

Исторический аспект • 1898 г. - исследование болезни, опубликованное в дерматологическом журнале (Brit. J. Dermatol 10: 113, 1898. A Case Of “Angio-keratoma. ” By William Anderson, F. R. C. P. ). • Болезнь Фабри описана одновременно: – Johannes Fabry в Германии – William Anderson в Великобритании • Также известна как angiokeratoma corporis diffussum universale, Morbus Fabry, болезнь Андерсона-Фабри. 01 -001/05 -2001

Биохимические особенности болезни Фабри Заболевание Болезнь Фабри Дефектный фермент -Dгалактозидаза (лизосомальный фермент) Накапливающееся в-во Глоботриаозилцерамид (GL-3)

Метаболический путь

GL-3 отложение Умеренное эндотелиальное накопление гликосфинголипидов (GL-3)

Сосудистый эндотелий Электроно-плотные лизосомы содержащие неразрушенные гликосфинголипиды From R. J. Desnick, Ph. D, MD

Болезни накопления • Патогенез: накопление субстрата GL-3 откладывается в эндотелий сосудов и другие ткани в результате недостаточности фермента (в том числе эпителиальные почечные клетки, нейроны, кардиомиоциты). Умеренное накопление GL-3 Тяжелое накопление GL-3

Мультисистемные проявления Прогрессирующее накопление глоботриаозил-церамида вызывает последовательное вовлечение органов и систем: • • Нервная система кожа глаза желудочно-кишечный тракт • Почки • Сердце • Цереброваскулярные нарушения

Наследственное (генетическое) заболевание • X-сцепленное рецессивное (подобное гемофилии) – Не передается от мужчине к мужчине • Симптоматика у женщин – У носителей выраженность симптомов может варьировать • Панэтническое • Распространенность составляет приблизительно 1: 40, 000 мужчин

Наследственность Риск передачи дефектного гена от женщиныносителя своим детям составляет 50%.

Наследственность Больные мужчины передают болезнь дочерям и не передают сыновьям.

Гетерозиготы (женщины) Многие не имеют симптомов заболевания в течение всей жизни нормальной продолжительности У некоторых с возрастом появляются симптомы заболевания: • у 30% ангиокератомы • менее чем у 10% акропарастезии • У 70% дистрофия роговицы и помутнение хрусталика • у менее 1% гипогидроз, вовлечение сердца, почек, ЦНС

Прогрессирующее, жизнеугрожающее заболевание • Прогрессивное накопление GL-3 приводит к укорочению продолжительности жизни • Смерть обычно обусловлена почечными, сердечными или цереброваскулярными осложнениями в четвертой или пятой декаде жизни

Основные проявления и симптомы Ранние ишемические инсульты Гипертрофия левого желудочка Гипогидроз Прогрессирующая почечная недостаточность Ангиокератомы Акропарастезии

Прочие проявления и симптомы • Утомляемость • Задержка роста, позднее половое созревание • Ослабление детородной функции • Изменения в суставах и костях • Хронический бронхит • Ухудшение социального функционирования • Депрессия • Ухудшение качества жизни

Клинические симптомы Во детстве и юности: Ангиокератомы кожи (red lesions) Болевые кризы (эпизодические или постоянные боли в конечностях) Гипогидроз или ангидроз Дистрофия роговицы и помутнение хрусталика Сниженная толерантность к жаре и холоду В поздней стадии: Почечная дисфункция (протеинурия, гипертензия, уремия и т. д. ) Неврологические осложнения Цереброваскулярные заболевания (ранний инсульт) Кардиальная дисфункция Смерть обычно наступает от почечной недостаточности, сердечных или цереброваскулярных заболеваний

Проявления болезни в зависимости от возраста

Прогрессирование болезни Фабри Заболевания сердца Болезни ЦНС Поражение почек Акропарастезии 0 40+ Возраст Дебют заболевания Диагностика (обычно) Не диагностируется Диагностируется несложно Диагностируется сложно

Боль • Акропарестезия – постоянная – поражаются кисти и стопы – жгучая, колющая, ноющая боль или ощущение дискомфорта в ладонях и стопах • “Кризы Фабри” – эпизоды острых болей, начинающиеся с конечностей и иррадиирующие внутрь тела (продолжаются от нескольких минут до недель) – вызываются лихорадкой, физическими и эмоциональными нагрузками, изменением температуры окружающей среды. • Не отвечают на прием наркотических анальгетиков

Неврологические проявления • • • Ранний инсульт гемипарез гемиплегия полиневропатия диплопия дизартрия • • • нистагм тошнота/рвота головокружение головная боль гемиатаксия тромбозы

Глазные симптомы • Кольцевидное помутнение роговицы – не ухудшается зрение – у мужчин и женщин. – офтальмоскопия с помощью щелевой лампы (простое исследование, выполняемое офтальмологами)

Поражение роговицы “Spoke-like” pattern on cornea, visible through slitlamp ophthalmoscopy (simple eye exam performed by most ophthalmologists) With permission, from R. J. Desnick, Ph. D, MD

Вовлечение конъюнктивы Sausage-like and markedly dilated vessels With permission, from R. J. Desnick, Ph. D, MD

Дерматологические проявления • Гипо- или ангидроз • непереносимость тепла и холода • ангиокератомы – красные или фиолетовые высыпания от точечных до нескольких миллиметров – локализация: пупочная область, нижняя часть тела.

Ангиокератома С разрешения R. J. Desnick, Ph. D, MD

Желудочно-кишечные проявления • • Эпизоды диареи боли после приема пищи, тошнота и рвота потеря веса

Почечные проявления • Нарушения канальцевой реабсорбции, секреции. • Прогрессирующая почечная недостаточность – повышение уровня креатинина – протеинурия, изостенурия. • Наиболее частая причина смерти у мужчин.

Биопсия почки Почечный эндотелий капилляров, окклюзированный гликосфинголипидами.

End-Stage Fabry Kidney Reproduced with permission, from E. Gilbert-Barness and L. Barness. Metabolic Diseases: Foundations of Clinical Management, Genetics, and Pathology 2000. Eaton Publishing, Natick, MA

End-Stage Renal Disease • Световая микроскопия при ХПН у пациентов с болезнью Фабри – атрофичные и гиалинизированные клубочки From R. J. Desnick, Ph. D, MD

Отложение липидных депозитов в гломерулах • Световая микроскопия клубочков у больных с болезнью Фабри From R. J. Desnick, Ph. D, MD – отложения гликосфинголипидов.

Диагноз • В анализе мочи - эритроциты, липиды, белок. • Повышение сывороточного креатинина • Снижение СКФ • почечная биопсия • определение активности -GAL • Анализ мутации гена.

Кардиальные проявления • Гипертрофия левого желудочка • поражение клапанов – митральная недостаточность • • стенокардия инфаркт миокарда сердечная недостаточность нарушение сердечного ритма

Гипертрофия левого желудочка • ГЛЖ у 50 -летнего пациента с болезнью Фабри – утолщение миокарда With permission, from R. J. Desnick, Ph. D, MD

Диагностика болезни Фабри • Предварительный диагноз – Изучение симптомов и данных лабораторных исследований – Семейный анамнез/медицинское родословное дерево • Окончательный диагноз – Исследование фермента в плазме, лейкоцитах, слезе или биоптатах тканей – Анализ генетической мутации или linkage анализ

Дифференциальная диагностика • Инсульт неизвестной этиологии • Почечная недостаточность неизвестной этиологии • Лихорадка, боль, кожные проявления неизвестного происхождения