ЛИХОРАДКА НЕЯСНОГО ГЕНЕЗА Доцент, к. м.

ЛИХОРАДКА НЕЯСНОГО ГЕНЕЗА Доцент, к. м. н. С. Е. Алексейчик

Лихорадка • Типовой патологический процесс, заключающийся во временном повышении температуры организма на действие пирогенных веществ в связи с перестройкой регуляции теплообмена на новый более высокий уровень. • Важным проявлением лихорадки является повышение температуры тела, малозависящее от температуры окружающей среды. Лихорадка отличается от других гипертермических состояний сохранением механизмов терморегуляции на всех этапах её развития.

Причины лихорадки Пирогены Эндогенные Экзогенные Неинфекци- Инфекционные онные Механические повреждения микробы, тканей (раздавливание) вирусы, Некрозы (инфаркты, паразиты кровоизлияния) Асептическое воспаление, гемолиз Иммунопатологические и аллергические состояния при введении сывороток, гемотрансфузиях и др. ,

Пирогены инфекционные • Пирогены инфекционного происхождения являются наиболее частой причиной лихорадки. Существенно, что лихорадочную реакцию запускают не эти пирогены (их называют первичными), а формирующиеся в организме под их влиянием вторичные (истинные) пирогены, выделяемые разными клетками (преимущественно макрофагами и нейтрофилами). К инфекционным пирогенам отнесены липополисахариды, липотейхоевые кислоты, а также эндо- и экзотоксины, выступающие в роли суперантигенов.

Неинфекционные пирогены • По структуре они чаще всего являются белками, жирами, реже — нуклеиновыми кислотами или нуклеопротеинами, стероидными веществами. Парентеральное введение в организм стерильных белок- и/или жиросодержащих веществ (цельной крови, сыворотки, плазмы, вакцин, Ig , жировых эмульсий) сопровождается развитием лихорадки. Кроме того, более или менее выраженная лихорадочная реакция всегда наблюдается при асептических травмах, некрозе органов и тканей (инфаркте миокарда, лёгкого, селезёнки, инсульте, распаде опухолей и др. ), гемолизе эритроцитов, неинфекционном воспалении, аллергических реакциях. При всех указанных состояниях в организме высвобождаются неинфекционные пирогены.

Патогенез лихорадки Лимфокины лимфоцитов Фагоцитоз Центр Первичные первичных ИЛ-1 терморегуляции пирогены пирогенов гипоталамуса макрофагами Повышение порога лихорадка температурной чувствительности

Патогенез лихорадки • Пирогенные цитокины, синтезированные лейкоцитами, из крови проникают через гематоэнцефалический барьер и в преоптической зоне переднего гипоталамуса взаимодействуют с рецепторами нервных клеток центра терморегуляции. В результате активируется мембраносвязанная фосфолипаза А 2 и включается метаболический каскад арахидоновой кислоты. • В нейронах центра терморегуляции значительно повышается активность циклооксигеназы. Результатом этого является увеличение концентрации в нейронах Пг. Е 2. • Развивающееся в связи с этим изменение обмена веществ в нейронах приводит к снижению порога возбудимости Холодовых рецепторов (т. е. к повышению их чувствительности). • Благодаря этому нормальная температура крови воспринимается как пониженная: импульсация холодочувствительных нейронов в адрес эффекторных нейронов заднего гипоталамуса значительно возрастает. В связи с этим так называемая температурная установочная точка центра теплорегуляции повышается. • Описанные выше изменения являются центральным звеном механизма развития стадии I лихорадки. Позднее присоединяются и периферические механизмы.

Стадии развития лихорадки • Подъема (st. incrementum) • Относительного стояния на высоком уровне (st. fastigium) • Спада (st. decrementum)

Основные типы лихорадки • Постоянная – суточные колебания не превышают 1°С; • Ремиттирующая (послабляющая) - суточные колебания превышают 1°С • Перемежающая - суточные колебания от нормы до максимума • Гектическая (истощающая) – очень высокие подъемы с быстрым спадом температуры, иногда с повторами в течение суток.

Основные типы лихорадки • Извращенна – изменение суточного ритма с более высокими подъемами по утрам • Неправильная – отсутствие суточных закономерностей в колебаниях температуры; • Возвратная – возвращение лихорадки после нормализации температуры

По уровню подъема температуры различают лихорадки: • Субфебрильную (слабую) до 38°С • Фебрильную (умеренную)до 38 -39°С • Высокую (пиретическую) до 39 -41°С • Гиперпиретическую до 41 -42°С Суточные колебания температуры тела: максимум в 17 -19 ч , минимум – в 4 -6 ч.

• Учитывая, что температурная кривая при инфекционной лихорадке в большой степени зависит от особенностей микроорганизма, определение её типа может иметь диагностическое значение. Вместе с тем проведение противомикробной терапии существенно меняет классические картины кривых. • Степень повышения температуры тела при лихорадке как инфекционного, так и неинфекционного генеза определяется преимущественно состоянием реактивности организма. Конкретно это определяется различными вариантами: – количества образующихся пирогенных цитокинов; – чувствительности к ним соответствующих рецепторов; – реактивных свойств органов и физиологических систем, участвующих в процессах теплопродукции и теплоотдачи.

ОБМЕН ВЕЩЕСТВ ПРИ ЛИХОРАДКЕ Развитие лихорадки сопровождается рядом закономерных изменений метаболизма.

ФУНКЦИИ ОРГАНОВ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ ПРИ ЛИХОРАДКЕ • При лихорадке изменяются функции органов и физиологических систем. • Причины: – воздействие на организм первичного пирогенного агента инфекционного или неинфекционного генеза, – колебания (нередко значительные) температуры тела, – влияние регуляторных систем организма, – вовлечение органов в реализацию разнообразных терморегуляторных реакций. • Следовательно, то или иное отклонение функций органов при лихорадочной реакции представляет собой их интегративную реакцию на указанные выше факторы; биологический же «смысл» таких изменений — обеспечение оптимальной жизнедеятельности организма в данных условиях. Однако при лихорадке нередко повреждаются и сами органы.

Нервная система • Большинство инфекционных и неинфекционных пирогенов, а также лейкоцитарные пирогенные цитокины не оказывают специфического повреждающего действия на нервные структуры. Они вызывают лишь метаболические и/или функциональные реакции. К причинам изменения структуры, функции и обмена веществ в нервной системе по ходу развития лихорадки относятся действие этиологических факторов лихорадки и вторичные расстройства в организме. Проявления • Неспецифические нервно-психические расстройства: раздражительность, плохой сон, сонливость, головная боль, спутанность сознания, заторможенность, иногда — галлюцинации. • Повышенная чувствительность кожи и слизистых оболочек. • Нарушение рефлексов. • Изменение болевой чувствительности, невропатии.

Эндокринная система • Система желёз внутренней секреции принимает участие в большинстве процессов, развивающихся в организме при лихорадке в качестве компонента сложной системы адаптации организма к действию пирогенного фактора и как объект различных патогенных влияний на неё. • Проявления • Активация гипоталамо-гипофизарного комплекса ведёт к увеличению синтеза отдельных либеринов, а также АДГ в гипоталамусе. • Увеличение продукции АКТГ и ТТГ в аденогипофизе. • Повышение в крови уровней кортикостероидов, катехоламинов, Т 3 и Т 4, инсулина. • Изменение содержания так называемых тканевых, местных БАВ — Пг, лейкотриенов, кининов и др.

Сердечно-сосудистая система • Причины изменения функций ССС: стадийные колебания нейроэндокринных влияний на неё и отклонения температуры тела. • Проявления • Тахикардия, нередко — аритмии. • Гипертензивные реакции. • Централизация кровотока. • На I и на начальном этапе II стадии лихорадки доминируют эффекты симпатико-адреналовой, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем. По мере развития и завершения стадии II эти изменения либо нивелируются (при неосложнённом течении лихорадки), либо усугубляются (при развитии осложнений). На стадии III лихорадки отклонения в деятельности ССС, как правило, постепенно устраняются. Исключением являются ситуации, сочетающиеся с критическим падением температуры, когда возможно развитие тяжёлых расстройств сердечной деятельности и тонуса сосудов: аритмий (в том числе фатальных), сердечной недостаточности, гипо- или гипертензивных реакций, коллапса, обморока и др.

Внешнее дыхание • Объём альвеолярной вентиляции при развитии лихорадки существенно изменяется. Причины: колебания интенсивности и изменения характера обмена веществ, отклонения АД и нарушения оксигенации крови и как следствие — сдвиги уровней р. Н и р. С 02. • Проявления • Обычно при повышении температуры тела происходит увеличение объёма вентиляции лёгких. Частота и глубина дыханий изменяются по разному: однонаправленно или разнонаправленно (например, увеличение глубины дыханий может сочетаться со снижением их частоты, и наоборот). Главными стимуляторами дыхания являются увеличение р. С 02 и снижение р. Н в крови. Активации газообмена в лёгких способствует повышение их перфузии кровью во время развития феномена централизации кровотока.

Система пищеварения • Пищеварительная система непосредственно не участвует в реализации механизмов развития лихорадки. В большей мере система пищеварения — объект воздействия патогенных факторов лихорадочной реакции. • Проявления – Снижение аппетита. – Уменьшение слюноотделения, секреторной, моторной и переваривающей функций желудка и кишечника (в большой мере как результат активации симпатико-адреналовой системы, интоксикации, повышенной температуры тела и других воздействий). – Подавление образования пищеварительных ферментов поджелудочной железой и жёлчи печенью. В результате развиваются: • нарушения всасывания и усвоения компонентов пищи, • метеоризм, запоры, иногда тошнота и рвота.

Функции почек • Лихорадочная реакция, как правило, непосредственно не вызывает расстройств почечных функций. Выявляющиеся изменения отражают лишь перестройку различных регуляторных механизмов и функций других органов и систем при лихорадке. Так, увеличение диуреза на I и на начальном этапе II стадии лихорадки является результатом активации симпатико-адреналовых влияний и повышения фильтрационного давления. Накопление воды в тканях при последующем развитии лихорадки (в частности, в результате повышенной инкреции альдостерона) сопровождается уменьшением диуреза. • Функции других органов и систем при лихорадке обычно не нарушаются. Их изменения имеют преимущественно адаптивную направленность.

ОТЛИЧИЯ ЛИХОРАДКИ ОТ ГИПЕРТЕРМИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ И РЕАКЦИЙ • Причиной гипертермических реакции являются непирогенные агенты. • В основе развития гипертермических реакций обычно лежит временное преобладание теплопродукции над теплоотдачей. • Механизмы терморегуляции организма при этом сохраняются. • Проявляются гипертермические реакции, как правило, умеренным (в пределах верхней границы нормы или несколько выше неё) повышением температуры тела. Исключение составляет злокачественная гипертермия.

Причины психогенных гипертермических реакций: • Значительное психоэмоциональное напряжение (например, у студентов при сдаче экзамена, у лекторов и актёров, при решении жизненно важных проблем, при воздействии стрессорных факторов). • Некоторые психические расстройства (например, истерия). • Невротические состояния. • Главный механизм развития психогенных гипертермических реакций: значительная активация симпатико-адреналовой и тиреоидной систем.

Нейрогенные гипертермические реакции • Нейрогенные гипертермические реакции подразделяют на центрогенные и рефлекторные. • Центрогенные гипертермические реакции развиваются при раздражении нейронов центра теплорегуляции (преимущественно — теплопродукции), а также ассоциированных с ним зон коры и ствола мозга, принимающих участие в процессах регуляции теплового баланса организма. Причины: локальные кровоизлияния, травмы, опухоли, аневризмы в указанных выше участках мозга. Ведущие механизмы развития: активация гипоталамических нейронов определённых зон (центров теплопродукции, симпатической нервной системы, синтезирующих тиролиберин нейросекреторных клеток), а также аденоцитов гипофиза, синтезирующих ТТГ. Нельзя исключить также, что повышение температуры тела при нейрогенных гипертермиях отчасти является результатом образования эндогенных пирогенов (при повреждении и деструкции тканей организма) с подключением механизма термогенеза, свойственного лихорадке.

Первичная или конституциональная гипертермия ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ: • Женщины, 2 -я фаза цикла или 3 -4 -й месяц беременности. • Тенденция к снижению артериального давления. • Вазомоторная лабильность. • Субфебрильная температура с периодическим повышением более 38, 0°С. • Провокация лихорадки физическими или спортивными нагрузками. • Повышение температуры в утренние часы. • Хорошая переносимость лихорадки. • Отсутствие потоотделения. • Лихорадка не снижается антипиретиками (для верификации центрального нарушения терморегуляции проводится бутадиеновая проба: 3 дня подряд дается три раза в день по 1 таблетке бутадиона — при нарушении терморегуляции температура тела не снижается). • Отсутствие воспалительных изменений со стороны крови.

Рефлекторные гипертермические реакции • Возникают при сильном раздражении (как правило, болевом) различных органов и тканей организма: жёлчных ходов печени и желчевыводящих путей; лоханок почек и мочевыводящих путей при прохождении по ним конкрементов; различных органов при проведении гастроскопии, колоноскопии, лапароскопии, цистоскопии. Основная причина: раздражение рефлексных зон, вызывающее мощную активацию симпатико-адреналовой и тиреоидной систем. Главный механизм: интенсификация метаболических реакций, сочетающаяся с повышенным образованием тепла в организме. • Эндокринные гипертермические реакции • Причины эндокринных гипертермических реакций: гиперпродукция ка- техоламинов (например, при феохромоцитоме) и/или гормонов щитовидной железы (при различных формах гипертиреоидных состояний). • Ведущий механизм: активация экзотермических процессов обмена веществ, в том числе образование разобщителей окисления и фосфорилирования.

Экзогенные гипертермические реакции • Экзогенные гипертермические реакции подразделяют на лекарственные и нелекарственные. • Нелекарственные гипертермические реакции могут вызвать вещества, обладающие термогенным свойством. Примерами таких веществ могут быть 2, 4 -динитрофенол, цианиды, амитал. Как правило, они применяются с исследовательскими целями (например, в эксперименте на животных), попадают в организм случайно или в результате нарушения техники безопасности при их производстве. • Механизм развития — стимуляция термогенных процессов в организме: • активация симпатико-адреналовой и тиреоидной систем; • стимуляция адренорецепторов, рецепторов тиреоидных гормонов; • разобщение процессов окисления и фосфорилирования.

Искусственная лихорадка Диагностические критерии: 1. Измерение температуры тела: – в присутствии медицинского персонала; – разными термометрами; – под разными подмышечными впадинами. 2. Несоответствие частоты сердечных сокращений высоте лихорадки. 3. Суточные колебания температуры тела в пределах 1 градуса. 4. При подозрении на ИЛ - измерение температуры в присутствии медицинского персонала, одновременно оральной и ректальной, которая обычно на 0, 5°С выше оральной. • Конституциональная и искусственная лихорадка к синдрому «ЛНГ» не относятся.

• Лихорадка неясного генеза (ЛНГ) - постоянное или периодическое повышения температуры тела выше 38, 3°С в течение более 3 недель при условии неясности диагноза даже после 7 - дневного обследования в клинике. (1961 году Pettersdorf и Beeson). • Классическая ЛНГ диагностируется при отсутствии выявленной причины после 3 амбулаторных визитов или при не менее чем 3 дневном обследовании в стационаре, или после продуманного и инвазивного амбулаторного исследования в течение недели.

Проблемы, возникающие при ЛНГ: • длительное отсутствие клинического диагноза, • задержка этиопатогенетического лечения на неопределенный срок, • удлинение сроков пребывания больного в стационаре, • большой объем дорогостоящего обследования, • утрата доверия больного к врачу.

• Выделение больных с ЛНГ в особую группу практически необходимо. • Главное требование - выработка навыков рационального диагностического врачебного поиска с использованием адекватных информативных методов исследования с учетом особенностей заболеваний с ЛНГ. • Заболевания с ЛНГ многочисленны, среди них болезни, относящиеся к компетенции терапевта, хирурга, онколога, инфекциониста и других специалистов.

• Важна правильная интерпретация данных дополнительного обследования. • Причину ЛНГ особенно трудно установить при изолированной лихорадке, когда при первичном рутинном обследовании не удается выявить дополнительных клинико- лабораторных признаков, определяющих направление диагностического поиска.

Основные причины ЛНГ • Инфекции Бактериальные • Периодонтит • Синуситы, мастоидит • Инфекционный эндокардит • Абсцессы брюшной полости и малого таза • Холецистит, холангит • Простатит • Септический тазовый тромбофлебит • Остеомиелит • Инфицированные протезы, сосудистые трансплантанты

Основные причины ЛНГ Системные инфекции • Туберкулёз • Сальмонеллез • Диссеминированная гонококковая инфекция • Сифилис • Лаймская болезнь • Лептоспироз • Бруцеллёз • Орнитоз

Основные причины ЛНГ Вирусные инфекции • Цитомегаловирусная инфекция • Инфекция, вызванная вирусом Эпштейн-Барра • ВИЧ- инфекция Грибковые • Кандидоз • Гистоплазмоз Паразитарные • Малярия • Стронгилоидоз • Токсоплазмоз • Пневмоцистная пневмония

Новообразования • Лимфомы • Лимфогранулематоз • Острый лейкоз • Обострения хронических лейкозов (бластные кризы) • Гипернефрома • Гепатома • Метастазы с любым первичным очагом в кости, печень, ЦНС

Ревматические болезни • Системная красная волчанка • Ревматоидный артрит • Ревматическая лихорадка • Системные васкулиты (узелковый периартериит, височный артериит, артериит Такаяси, геморрагический васкулит)

Другие причины • Лекарственная лихорадка • Саркоидоз • Рецидивирующая ТЭЛА • Болезнь Крона • Алкогольный гепатит • Гемолиз • Гематома • Инфаркты любых тканей • Эндокринные заболевания • Расстройства терморегуляции • Симуляция

Алгоритм дифференциальной диагностики при синдроме лихорадки неясного происхождения Сбор доступной диагностической информации о больном Составление перечня синдромно-сходных заболеваний Формулирование диагностической гипотезы Дополнительное обследование по индивидуальным показаниям Отсутствие подтверждающих Формулирование новой данных диагностической гипотезы

Длительная лихорадка – симптом органического поражения • 30 -40 % специфические и неспецифические инфекционные процессы, • 15 -20 % злокачественные новообразования, • 15 -20 % системные заболевания соединительной ткани. • 10 -20% прочие заболевания, разнообразные по этиологии, патогенезу, методам диагностики, лечения и прогнозу • ~ 10% случаев причину лихорадки расшифровать не удается несмотря на тщательное обследование с использованием современных информативных методов.

Разрешить диагностические трудности при лихорадке неясного происхождения помогает ее сочетание с другими клиническими синдромами: • Лихорадка + необъяснимая потеря массы тела; • Лихорадка + лимфаденопатия; • Лихорадка + гепатоспленомегалия; • Лихорадка + кожные высыпания; • Лихорадка + желтуха; • Лихорадка + асцит; • Лихорадка + мочевой синдром и др.

Комплекс неспецифических симптомов: • общее недомогание, • потливость, познабливание, • головная боль, • тахикардия, • артралгии, миалгии, • снижение аппетита, похудение, • умеренная анемия, повышение СОЭ, изменения острофазовых показателей, небольшая „лихорадочная" протеинурия и т. д.

Дополнительные симптомы при ЛНГ: • общей слабостью сопровождаются карцинома, лимфома, гепатит, цитомегаловирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз, тиф, СКВ; • головной болью — малярия, бруцеллез; • миалгией — ИЭ, ювенильный РА, трихинеллез, гонококковый артрит, токсоплазмоз, узелковый полиартериит; • непродуктивным кашлем — туберкулез, брюшной тиф, болезнь легионеров; • психическими расстройствами — саркоидоз, туберкулез, метастатическая карцинома, менингит, бруцеллез, брюшной тиф; • поражение глаз, орбиты может указывать на лимфому, метастатическую карциному; • лентовидное помутнение роговицы — ювенильный РА, саркоидоз; • сухой конъюнктивит, кератит — узелковый артериит; • геморрагии в конъюнктиву — ИЭ, трихинеллез; • увеит — туберкулез, ювенильный РА, СКВ, токсоплазмоз, саркоидоз; • лимфаденопатия — лимфомы, лейкозы, туберкулез, метастатическую карциному, инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусную инфекцию, токсоплазмоз, бруцеллез; • шумы в сердце — эндо- и миокардит, миксому предсердия;

Дополнительные симптомы при ЛНГ: • спленомегалия — лейкозы, лимфомы, ИЭ, туберкулез, бруцеллез, инфекционный мононуклеоз, малярию, СКВ, РА, саркоидоз; • гепатомегалия — гепатит, цирроз, метастатическую карциному, лимфомы; • моноцитоз — инфекционный мононуклеоз, туберкулез, бруцеллез, лимфомы, рак, цитомегаловирусную инфекцию; • эозинофилия — лекарственную лихорадку, паразитарные инвазии, РА, узелковый полиартериит; • лейкопения — милиарный туберкулез, бруцеллез, СКВ, лейкозы, лимфомы; • лимфоцитоз — туберкулез, инфекционный мононуклеоз; • атипичные лимфоциты — инфекционный мононуклеоз, токсоплазмоз, безжелтушный гепатит, цитомегаловирусную инфекцию; • увеличение СОЭ — ювенильный РА, гипернефрому, ИЭ, лекарственную лихорадку, карциному, лимфому и др. ; • повышение ревматоидного фактора — ИЭ, хронический гепатит, РА; • высокий уровень щелочной фосфатазы — туберкулез, лимфому, инфекционный мононуклеоз, ювенильный РА, подострый тиреоидит, гепатит, цирроз, желчнокаменную болезнь, гипернефрому, узелковый полиартериит.

Нозокомиальная ЛНГ • При этой лихорадке температура > 38, 3 °С при нескольких измерениях. Отмечается у госпитализированных пациентов, получающих интенсивную терапию, причем при поступлении не было признаков инфекции и пациент не находился в инкубационном периоде. Диагноз ЛНГ устанавливается, если причина повышения температуры тела не выяснена в результате 3 дней обследования, в том числе — после как минимум 2 -дневной инкубации микробиологических культур. • Возможные причины: – скрытые нозокомиальные инфекции; – инфицирование внутрисосудистьгх катетеров; – повторные тромбоэмболии ветвей легочной артерии; – вирусные инфекции, обусловленные гемотрансфузией; – лекарственная лихорадка.

Нейтропеническая ЛНГ • Определяется как температура тела > 38, 3°С при нескольких измерениях у пациентов, у которых количество нейтрофилов менее 500 на 1 мкл или падение его до этого уровня ожидается в течение 1 -2 дней. Диагноз нейтропенической ЛНГ ставится, если причина не выявлена в результате 3 дней обследования, в том числе — после как минимум 2 - дневной инкубации микробиологической культуры. • Возможные причины: – бактериальные, вирусные или грибковые инфекции; – бактериемия; – инфекции, связанные с сосудистыми катетерами; – перианальные инфекции и др.

ВИЧ-ассоциированная ЛНГ • Диагноз может быть установлен при температуре тела больше или равной 38, 3°С при нескольких измерениях, безрезультатном обследовании на протяжении более 4 недель амбулаторно или 3 дней в условиях стационара (включая инкубацию микробиологической культуры минимум 2 дня) и доказанном инфицировании ВИЧ. • Возможные причины: – сама ВИЧ-инфекция; – инфекции, вызванные Micobacterium avium или Micobacterium intracellulare , цитомегаловирусом, Pneumocystis carinii; – туберкулез; – токсоплазмоз; – сальмонеллез; – криптококкоз; – гистоплазмоз; – неходжкинские лимфомы; – лекарственные средства.

Длительная ЛНГ • 1. Инфекционные заболевания: – туберкулез; – гнойные инфекции верхнего этажа брюшной полости (холецистит, холангит, поддиафрагмальный абсцесс, абсцесс печени, подпеченочный абсцесс); – гнойные инфекции нижнего этажа брюшной полости (аппендицит, дивертикулит, воспаление тазовых органов); – инфекции мочевых путей (пиелонефрит, паранефральный процесс, обструкция мочеточника, абсцесс простаты); – инфекционный эндокардит; – бактериемия без установленного первичного очага (бруцеллез, риккетсиоз, грипп В, Ку-лихорадка, вирусный гепатит); – паразитарные инвазии (амебиаз, малярия, токсоплазмоз и др); – заболевания, вызванные спирохетами (лептоспироз и др. ); – ВИЧ-инфекция.

Длительная ЛНГ 2. Неинфекционные заболевания: – злокачественные новообразования (рак почки, легких, поджелудочной железы, толстой кишки, желудка, печени, миксома сердца, метастатическая карцинома); – опухоли ретикулоэндотелиальной системы (лимфогранулематоз, лимфомы, лейкозы, ретикулосаркома, миелома); – системные заболевания соединительной ткани: системные васкулиты, системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА), болезнь Стилла. 3. Смешанные заболевания (лекарственная болезнь, язвенный колит, расслаивающаяся аневризма аорты, тромбоэмболия легочной артерии, тиреоидит, гемолитическая анемия, болезнь Уиппла, болезнь Крона, синдром Гудпасчера). 4. Периодическая болезнь. 5. Нарушение терморегуляции.

Обследование при ЛНГ • Спектр лабораторно-инструментального обследования определяется каждым конкретным случаем. Следует помнить, что на долю генерализованных или локальных инфекций приходится от 30 до 35% всех случаев ЛНГ, поэтому микробиологические исследования крови и секретов организма, мазка из ротоглотки являются основой обследования при ЛНГ. Помимо получения культур обычных бактерий, следует также использовать специальные методы для выделения культур грибов и кислотоустойчивых бактерий.

Общие признаки ограниченной или общей бактериальной инфекции 1. Ознобы преимущественно во второй половине дня: – потрясающие ознобы характерны для гнойной инфекции любой локализации, в т. ч. и менингита, менингококковой инфекции, малярии; – редко озноб может быть при лимфогранулематозе, бруцеллезе; – не характерны ознобы для туберкулеза, паратифа, брюшного и сыпного тифов. 2. Потливость без ознобов характерна для туберкулеза, лимфогранулематоза. 3. Перепады температуры тела в течение дня более 1 градуса. 4. Симптомы интоксикации (потливость, головные боли, ломота в мышцах). 5. Симптомы локального воспаления (припухлость, покраснение, нарушение функции). 6. Наличие мягкой селезенки. 7. Лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом. 8. Токсическая зернистость нейтрофилов. 9. Повышенная СОЭ. 10. Положительная гемокультура. Хорошо переносится лихорадка при туберкулезе, бруцеллезе, лимфогранулематозе, лекарственных поражениях, нарушениях терморегуляции.

ПОДДИАФРАГМАЛЬНЫЙ АБСЦЕСС • Абсцесс — ограниченное расплавление тканей и скопление гноя в образовавшейся полости. • Поддиафрагмальный абсцесс может развиваться остро или незаметно и чаще всего бывает осложнением других заболеваний (операций по поводу язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, холецистита, аппендицита, панкреатита). В 10% случаев причина заболевания остается неизвестной.

Диагностические критерии. 1. Повышение температуры тела по вечерам. 2. Икота, рвота. 3. Боли в подреберье, связанные с дыханием, иррадиирующие в спину, поясницу, плечо. 4. Инфекционно-воспалительный синдром. 5. Высокое стояние купола диафрагмы и уменьшение ее экскурсии. 6. Уровень жидкости (иногда) на рентгенограмме при обзорной рентгенографии в проекции печени.

Дополнительные методы исследования 1. Пневмоперитонеум (помогает отграничить локализацию процесса брюшной полости от грудной). 2. Ультразвуковое исследование обнаруживает участок гомогенного уплотнения с наличием жидкости. 3. Тепловидение выявляет более теплые очаги на коже пациента в области локализации абсцесса. 4. Компьютерная томография остается наиболее эффективным методом диагностики. 5. Пункция абсцесса является опасной и чаще проводится уже во время лапаротомии. 6. Лапароскопия.

ХОЛАНГИТ • Холангит — воспалительный процесс в желчных протоках. Наиболее часто имеет бактериальную природу (кишечная палочка, энтерококки, бацилла Фридлендера, пневмококки, стрептококки). ЛНГ возможна при затяжной септической форме холангита. Диагностические критерии холангита: • Тяжелое течение с лихорадкой и ознобами. • Боли в правом подреберье. • Гепато- и спленомегалия. • Тяжелая интоксикация. • Поражение почек. • Желтуха. • Кожный зуд. • Потеря массы тела.

Диагностические критерии холангита 9. Общая слабость. 10. В общем анализе крови лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, токсическая зернистость нейтрофилов, увеличение СОЭ. 11. В биохимическом анализе крови повышение содержания билирубина с преобладанием конъюгированной фракции, альфа 2 -глобулиновой фракции, трансаминаз, щелочной фосфатазы, сиаловых кислот, фибриногена, серомукоида. 12. В общем анализе мочи протеин-, цилиндр-, билирубинурия. 13. При ультразвуковом исследовании: увеличение размеров печени, расширение внутрипеченочных желчных протоков. 14. При внутривенной холангиографии или ретроградной панкреатохолангиографии: расширение желчных протоков. 15. Лапароскопия с холангиографией проводится в затруднительных дифференциально-диагностических случаях.

ТУБЕРКУЛЕЗ • Одна из самых частых причин ЛНГ. Длительное течение лихорадки может указывать на появление внелегочных очагов заболевания. Наиболее частая внелегочная локализация инфекции — печень, костный мозг и почки. • Важным для диагностики туберкулеза является отсутствие при туберкулезе токсигенной зернистости в нейтрофилах. Хэгглин считает, что токсигенная зернистость в нейтрофилах отсутствует при туберкулезе, спирохетозах, риккетсиозах, бруцеллезе.

Микросимптомы, которые помогают заподозрить туберкулез: 1. Постоянно повышенная температура тела на протяжении дня. 2. Потливость, особенно в области затылка (симптом «мокрой подушки» ). 3. Слабость. 4. Боли в суставах. 5. Эйфория (больные много говорят, возбуждены, хорошо переносят лихорадку!!!). 6. «Лицо Виолетты» (блеск глаз, тонкая бледная кожа, румянец на щеках). 7. Упорный сухой кашель. 8. При рентгенографическом исследовании легких и брюшной полости находят кальцинаты в корнях, легких, мезентериальных лимфатических узлах как проявления первичного туберкулезного комплекса. 9. Милиарные узелки на глазном дне. 10. Гипохромная анемия без наличия симптомов дефицита железа.

Клинические критерии ВИЧ- инфекции 1. Похудание на 10% массы тела и более в течение нескольких месяцев без видимых причин. 2. Стойкая беспричинная лихорадка в течение 1 мес. и более. 3. Беспричинная диарея в течение 1 мес. и более. 4. Беспричинное увеличение более чем двух групп лимфатических узлов (исключая паховые) на протяжении более 2 мес. 5. Постоянное и необъяснимое ночное потоотделение. 6. Быстрая утомляемость, заставляющая все больше времени проводить лежа.

Следует заподозрить ВИЧ- инфекцию при выявлении: • пневмоцистной пневмонии, • хронических интерстициальных пневмонитов с лимфоидной инфильтрацией (у детей до 13 лет), • гистологически подтвержденной саркомы Капоши у лиц моложе 60 лет, • бронхиального или легочного кандидоза, • криптоспоридиоза кишечника, • диссеминированного гистоплазмоза, • криптококкового менингоэнцефалита, • токсоплазмоза мозга, • цитомегаловирусного хориоретинита, • злокачественных лимфом.

Злокачественные новообразования. Лимфомы • Среди злокачественных новообразований наиболее часто сопровождаются лихорадкой лимфомы. • Лимфомы (лимфоцитомы) – внекостномозговые опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или лимфоцитов и пролимфоцитов, возникающие в лимфатических узлах или лимфоидной ткани других органов и характеризующиеся локальным ростом. • Лимфоцитомы – доброкачественные лимфомы, состоящие из зрелых лимфоцитов. Некоторые специалисты отождествляют лимфомы и лимфоцитомы. • Этиология неизвестна.

Предрасполагающие факторы: • врожденные иммунодефициты (синдром Клайнфельтера, синдром Чедиака—Хигаси и др. ); • приобретенные иммунодефицитные заболевания (ятрогенная иммуносупрессия, ВИЧ-инфекция и др. ); • аутоиммунные заболевания (синдром Шегрена, РА, СКВ); • воздействие химических веществ и лекарственных препаратов (фенитоин, диоксин, гербициды, ионизирующая радиация, химиотерапия, лучевая терапия); • инфекционные агенты, кроме ВИЧ (вирус Эпштейна—Барра, вирус Т-клеточного лейкоза человека, Helicobacter pylori). • При лимфомах развиваются цитогенетические аномалии, активирующие и экспрессирующие онкоген.

Диагностические критерии лимфомы 1. Увеличение лимфатических узлов — первый признак заболевания; лимфоузлы плотные, подвижные и безболезненные. 2. Начало заболевания не сопровождается ухудшением состояния. 3. При прогрессировании заболевания развиваются симптомы интоксикации (ночная потливость, анорексия, похудание, общая слабость). 4. Гепато- и спленомегалия. 5. Очаговый характер лимфоидной пролиферации, поражение преимущественно какого-либо одного органа. 6. Доброкачественное течение заболевания в течение 10 -20 лет. 7. Частое (около 25%) перерождение в лимфосаркому, которая чувствительна к химиотерапии и облучению и дает полную ремиссию. 8. Невысокий лимфоцитоз в периферической крови. 9. В костном мозге на начальном этапе заболевания патологические изменения не обнаруживаются, у некоторых больных выявляется небольшое увеличение количества зрелых лимфоцитов, при прогрессировании заболевании количество лимфоцитов увеличивается. 10. Высокая частота секреции моноклонального иммуноглобулина (чаще Ig М). 11. Обнаружение в биоптатах лимфатических узлов пролиферации зрелоклеточных лимфоцитов.

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ • Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) — первичное опухолевое заболевание лимфатической системы, характеризующееся гранулематозными разрастаниями с наличием клеток Рид- Штернберга (Березовского-Штернберга). Диагностические критерии лимфогранулематоза: 1. Локальное (чаще шейных) или генерализованное увеличение лимфатических узлов, лимфоузлы плотные, безболезненные, не спаяны с кожей; при переходе процесса на капсулу лимфоузлы постепенно спаиваются в массивные конгломераты; 2. Лихорадка неправильного, волнообразного или постоянного характера; постоянная лихорадка наблюдается при далеко зашедшем процессе; 3. Проливной пот; 4. Кожный зуд (у 25 -40% больных) в области увеличенных лимфоузлов; 5. Сплено- и гепатомегалия; 6. Изменение гемограммы: лейкоцитоз (реже лейкопения) с нейтрофилезом и лимфопенией, выраженное увеличение СОЭ. • Верификация диагноза: определение в биоптате лимфоузла или селезенки клеток Березовского-Штернберга и одного из морфологических вариантов заболевания - лимфогистиоцитарного, нодулярного склероза смешанноклеточного, лимфоидного истощения.

ГИПЕРНЕФРОМА • Среди солидных опухолей лихорадка чаще всего сопровождает гипернефрому. • Диагностические критерии гипернефромы: 1. Гематурия. 2. Боли в животе. 3. Лихорадка без ознобов. 4. Пальпируемая опухоль. 5. Гепато- и спленомегалия. 6. Повышение щелочной фосфатазы сыворотки крови. • Косвенным симптомом, который заставляет более детально обследовать почки, является несоответствие между высокой лихорадкой и повышенным артериальным давлением (обычно при инфекциях повышению температуры тела соответствует снижение артериального давления). Обследование при подозрении на гипернефрому: • обзорная рентгенография почек; • внутривенная урография; • восходящая урография; • ультразвуковое исследование; • сканирование почек; • компьютерная томография.

ГЕПАТОМА • Считается, что больные гепатомой приходят в клинику умирать, настолько поздно они обращаются. Однако 7% пациентов обращаются впервые по поводу синдрома ЛНГ. • Лихорадка при этом может быть связана с выделением ЭП клетками опухоли, распадом ее или присоединением инфекции. Легко поставить диагноз, когда имеется гепатомегалия с плотной, «деревянистой» поверхностью печени, пальпируемыми узлами, кахексия, асцит, желтуха. Исследования: • изотопная сцинтиграфия; • ультразвуковое исследование; • нахождение в крови альфа-фетопротеина; • артериография печени; • компьютерная томография; • лапароскопия с биопсией.

МИКСОМА ПРЕДСЕРДИЯ • Самая частая первичная опухоль сердца. Чаще встречается у женщин и развивается, как правило, в середине жизни. • По клиническим проявлениям может быть сходна с митральным пороком (стенозом или недостаточностью) или инфекционным эндокардитом. Сопровождается лихорадкой, артралгиями, увеличением СОЭ. • Ключи к диагнозу: позиционная (появляющаяся при изменении положения тела) сердечная недостаточность и повторные эмболии в большом круге кровообращения или системе легочной артерии. Диагностируется при ультразвуковом исследовании сердца.

МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ КАРЦИНОМА • Часто сопровождается лихорадкой метастазирующий рак легких, поджелудочной железы и желудка. • Выделить группу больных неопластической лихорадкой позволяет, по данным некоторых авторов, проба с напроксеном. Пробный курс напроксена состоит из трех доз по 375 мг, принимаемых с 12 -часовым интервалом. Под влиянием такой пробной терапии снижается только неопластическая лихорадка. Через неделю после окончания лечения у 2/3 больных температура тела возвращается к исходному уровню.

Системные заболевания соединительной ткани и системные васкулиты • На долю системных заболеваний соединительной ткани приходится 15% всех случаев ЛНГ. • Системные васкулиты объясняют около 10% ЛНГ, у некоторых пациентов лихорадка очень высокая, сопровождается выраженными миалгиями, артралгиями, иногда сыпью.

Лекарственные лихорадки • Лихорадка занимает 3 -5% в структуре побочных реакций на медикаменты • Лекарственные лихорадки могут возникать через различные промежутки времени (дни, недели) после назначения препарата и не имеют никаких специфических признаков, позволяющих отличать их от лихорадок другого происхождения. • Единственный признак лекарственной лихорадки - ее исчезновение после отмены подозреваемого препарата.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЛИХОРАДКА • Одна из форм аллергической реакции на многие лекарственные препараты. Патогенетически может быть связана с классической сывороточной болезнью или может быть проявлением иммунологически-опосредованной формы васкулита. Лихорадка возможна и при реакции массивного бактериолиза (Яриша-Гензгеймера), а также под влиянием цитостатиков. Гипертермия может развиться под влиянием лекарственных средств, усиливающих теплопродукцию и уменьшающих теплоотдачу (адреналин). К повышению температуры тела может привести прием средств, уменьшающих потоотделение, таких, как атропин, скопаламин, фенотиазины, ингибиторы МАО, ноксирон, диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), фенамин. • Наиболее часто лихорадку вызывают большинство антибиотиков, антигистаминные препараты, новокаинамид, хинидин, барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, допегит. Относительно редко лихорадка возникает при назначении аллопуринола, азатиоприна, цефалоспоринов, каптоприла, гепарина, гидралазина, йодидов, изониазита, нитрофунгина, стрептокиназы. Практически никогда не вызывают гипертермию дигиталис, хлорамфеникол, тетрациклины, инсулин. • Сценарий, по которому развивается лекарственная лихорадка: на 2 -3 -й день после назначения антибиотика лихорадка снижается, а к 7 -10 -му дню появляется вновь постоянного или ремитирующего типа. Выявляется лейкоцитоз до 20 тысяч в 1 мкл и более. В связи с диспротеинемией повышается СОЭ. В дифференциальной диагностике может помочь эозинофилия, а также пробная полная отмена лекарственных препаратов, что позволит снизить лихорадку уже через 2 -3 дня.

Группы медикаментов, вызывающих лихорадку • антимикробные препараты (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, изониазид и др. ); • цитостатические препараты (блеомицин, аспарагиназа, прокарбазин); • сердечно-сосудистые препараты (альфаметилдопа, хинидин, прокаинамид, гидралазин); • препараты, действующие на ЦНС (карбамазепин, хлорпромазин, галоперидол, тиоридазин); • противовоспалительные препараты (аспирин, ибупрофен, толметин); • различные группы препаратов: йодистые, антигистаминные, аллопуринол, атропин, левамизол, метоклопрамид, циметидин и др.

СЕМЕЙНАЯ СРЕДИЗЕМНОМОРСКАЯ ЛИХОРАДКА (ПЕРИОДИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ) • Редкое наследственное заболевание. Наиболее часто встречается среди лиц среднеазиатского и южноевропейского происхождения. • Характеризуется рецидивирующими эпизодами лихорадки, перитонита, артралгий, артритов, повышенного СОЭ и иногда — плеврита. Эпизодические ухудшения проходят самостоятельно, однако частым поздним осложнением периодической болезни является амилоидоз.

Если причина лихорадки осталась неизвестной • Причина ЛНГ в 10% случаев остается невыясненной даже после интенсивного обследования. Примерно в половине таких случаев диагноз удается установить позже, как правило, это злокачественные новообразования. В другой половине случаев причину так и не удается определить, причем приблизительно в 50% случаев лихорадка проходит спонтанно, а в других 50% — поддается воздействию антипиретиков и противовоспалительных препаратов.

Лабораторные и инструментальные исследования, назначаемые при ЛНГ Обязательные • ОАК • Биохимические показатели функции печени и почек • Посев крови • Серологические реакции на сифилис • электрофорез сывороточных белков • Проба Манту • R – графия органов грудной клетки • Анализ мочи • Замораживание образца сыворотки

Дополнительные исследования Лабораторные • Серологические реакции на вирусные гепатиты • Серологические реакции на инфекции, вызванные вирусом Эпштейн-Барра, цитомегаловирусом, ВИЧ и др. • Определение антинуклеарных антител • Определение ревматоидного фактора • Определение антител к стрептолизину О

Дополнительные исследования Неинвазивные инструментальные • R – графия придаточных пазух носа • КТ или МРТ головы • ЭХО – КГ • Допплеровское исследование вен ног • R – контрастное исследование верхних отделов ЖКТ и ирригоскопия • КТ или МРТ брюшной полости и малого таза • Экскреторная урография • Обзорная R – графия костей

Дополнительные исследования Инвазивные инструментальные • Биопсия кожи • Биопсия печени • Трепанобиопсия подвздошной кости • Биопсия лимфоузлов • Исследование плеврального, перикардиального, суставного выпота, асцитической жидкости • Люмбальная пункция

Диагностическая тактика • Последовательность выполнения различных дополнительных исследований определяется характером выявленных признаков, диагностической информативностью, доступностью, степенью инвазивности и экономичностью метода. • Последовательное использование методов с "нарастающей" сложностью, информативностью и инвазивностью оправдано не всегда.

ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ЛИХОРАДКИ • Лечение лихорадки строится с учётом требований этиотропного, патогенетического и симптоматического принципов. Однако необходимо помнить, что повышение температуры тела при лихорадке имеет адаптивное значение, заключающееся в активации комплекса защитных, приспособительных и компенсаторных реакций, направленных на уничтожение или ослабление патогенных агентов. • При отсутствии диагноза рекомендуется избегать назначения антипиретиков и глюкокортикоидов. Эти препараты, снижая температуру тела, часто стойко ликвидируют многие симптомы болезни, которые могут иметь диагностическое значение: увеличение лимфоузлов, селезенки, печени, биохимические и гематологические показатели воспаления, повышение титра антител к ДНК и даже гистологическую картину.

ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ЛИХОРАДКИ • Эффект жаропонижающих препаратов осуществляется на уровне центра терморегуляции. Кроме того, антипиретики уменьшают синтез простагландинов. Поскольку антипиретики и преднизолон лишь снижают температуру, не действуя на сам патологический процесс, применять их можно только как симптоматические средства, назначая кратковременно, при: – при чрезмерном (гиперпиретическом) повышении температуры тела. – у пациентов с декомпенсированным СД или недостаточностью кровообращения. – у новорождённых, детей грудного возраста и пожилых лиц с несовершенной системой терморегуляции организма. – при лихорадке инфекционного генеза проведение жаропонижающей терапии требует веского обоснования, поскольку показано, что антипиретические средства снижают эффективность фагоцитоза, иммунных реакций, увеличивают длительность инфекционных процессов, частоту осложнений.

Этиотропное лечение • Этиотропное лечение направлено на устранение и/или прекращение действия пирогенного агента. • При инфекционной лихорадке проводят противомикробную терапию. При этом антибиотики, сульфаниламидные препараты, антисептики и другие средства применяют с учётом чувствительности к ним возбудителей. • При лихорадке неинфекционного происхождения принимают меры по: – прекращению попадания (или введения) в организм пирогенных веществ (цельной крови или плазмы, вакцин, сывороток, белоксодержащих веществ и т. п. ); – удалению из организма источника пирогенных агентов (например, некротизированной ткани, содержимого абсцесса, опухоли). • Вне зависимости от происхождения первичного пирогена, возможно проведение мероприятий по торможению синтеза и эффектов действия лейкоцитарных пирогенов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, у-ИФН и др. ).

Симптоматическое лечение • Симптоматическое лечение ставит задачу устранить тягостные и неприятные ощущения и состояния, усугубляющие статус пациента. При лихорадке к таким симптомам относятся сильная головная боль, тошнота и рвота, боль в суставах и мышцах ( «ломка» ), аритмии сердца. При наличии этих и других подобных признаков применяют соответствующие медикаментозные и немедикаментозные средства (обезболивающие, транквилизаторы, кардиотропные и др. ).

Прогноз зависит • От причины, вызвавшей ЛНП • От своевременности постановки диагноза (раннее выявление даже злокачественных новообразований позволяет при адекватном вмешательстве рассчитывать на благоприятный исход).

Спасибо за внимание