Литература Мандельштам Т В Стратегия и тактика органического

Литература: Мандельштам Т. В. Стратегия и тактика органического синтеза. - Л. : Изд-во ЛГУ, 1989. Смит В. , Бочков А. , Кейпл Р. Органический синтез. Наука и искусство. - М. : Мир, 2001. Смит В. А. , Дильман А. Д. Основы современного органического синтеза. - М. : Бином, 2009. Маки Р. , Смит Д. Путеводитель по органическому синтезу. - М. : Мир, 1985. Марч Дж. Органическая химия. - М. : Мир, 1987. ЭВМ помогает химии/ ред. Г. Вернен, М. Шанон, Л. : Химия, 1990. Мак. Оми Дж. Защитные группы в органической химии. - М. : Мир, 1976.

Synthesis 2010, N 23, p. 3967 -3973

Synthesis 2010, N 23, p. 3967 -3973

Органический синтез - это построение молекулы, заданного состава и строения, из более простых органических и неорганических веществ. Цели органического синтеза: 1) синтез безусловно полезных веществ; Таксол (на 1 пациента несколько грамм из 25 кг коры, 3 100 летних тиса, клинические испытания 25 кг = 38000 деревьев)

2) Cинтез как инструмент поиска веществ с заданными свойствами; Для обнаружения одного товарного инсектицида надо испытать примерно 10000 веществ 3) Cинтез как исследование: Встречный синтез. Cинтез как способ познания химии – создание новых методов, проверка теоретических концепций… Молекулярный дизайн.

Структура палитоксина была определена спектроскопическими методами при использовании синтеза только для получения некоторой стереохимической информации.

Анализ литературы, опубликованной в период с января 1990 по апрель 2004 гг. , проведенный Николау и Снидером (Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1012 – 1044) обнаружил более 300 ошибок при определении структуры, связанных не только со стереохимией. Бартон, дауциковая кислота

Структура диазонамида А

Другая ситуация: patchouli alcohol Синтетические стадии состояли из 1) эпоксидирования двойной связи и последующего раскрытия кольца с образованием диола, 2) ацетилирования вторичного спирта, 3) термического элиминирования и гидрогенизации, образующегося олефина.

Molecular design is the application of all techniques leading to the discovery of new chemical entities with specific properties required for the intended application.

Краун-эфиры Криптанды

Тетраэдран Кубан Додекаэдран

Криптохиральный углеводород [Wynberg et al. 1965] Хиральные соединения, которые не проявляют оптической активности в спектральной области 200 -800 нм, называют криптохиральными (криптооптически активными) [4]-UT

T. D. Crawford, L. S. Owens, M. C. Tam, P. R. Schreiner, H. Koch. JACS 2005, 127, 1368 the coupled cluster response method (CC 2) the time-dependent densityfunctional theory (TD-DFT) approach with the B 3 LYP functional the coupled cluster singles and doubles linear response model (CCSD-LR) All three models were used in conjunction with the diffuse-augmented correlation-consistent polarized-valence double- (aug-cc-p. VDZ) basis set

Каждый синтез включает определенную последовательность реакций, ведущих от исходных соединений к целевой молекулярной структуре. При планировании синтеза химику необходимо дать ответы на два основных вопроса: “из чего синтезировать? ” и “как синтезировать? ”.

“Из чего синтезировать? ” В качестве исходных соединений в лабораторном синтезе используются разнообразные вещества промышленного и природного происхождения, которые, как правило, должны удовлетворять следующим требованиям: 1) доступность и невысокая стоимость, 2) определенность строения и индивидуальность, 3) достаточная реакционная способность. Каталоги, поиск в Интернете.

“Как синтезировать? ” Две ситуации: 1) исходные вещества строго заданы (синтез биополимеров - пептидов, полисахаридов и др. , меченых соединений, промышленный синтез). В этих случаях планирование целесообразно осуществлять в направлении химических реакций: исходное соединение продукт. Составленный таким образом план называют синтетическим.

2) исходные соединения не заданы. Целевое соединение имеет А) несложную структуру; Синтезировалось ранее? Подобное соединение синтезировалось ранее? Поисковые системы (Cross Fire – Beilstein commander, REAXYS, Sci. Finder, Science direct, Scopus, Google) Реферативные журналы, CAS, РЖХ. Лернер И. М. и др. «Указатель препаративных синтезов органических соединений» , Л. , 1982.

Б) «сложную» структуру В середине 60 -х годов был развит систематический подход к составлению плана синтеза который известен как ретросинтетический или антитетический анализ. Ретросинтетический анализ представляет собой технику решения задачи преобразования структуры целевой молекулы в последовательность все более простых структур вдоль пути, который в конечном счете ведет к доступному исходному соединению. Превращение молекулы в синтетический предшественник достигается путем осуществления трансформации, представляющей собой формальную операцию по направлению обратную синтетической реакции. Для обозначения трансформации используют знак .

Пример: показанные трансформации соответствуют реакциям: (1) перегруппировка Фаворского, (2) [2+2]-циклоприсоединение, (3) реакция Дильса-Альдера.

Классификация трансформаций. Как и соответствующие реакции, трансформации делятся на две основные группы: трансформации функциональных групп и трансформации остова молекулы.

Некоторые проблемы связанные с ФГ Функциональные группы, переходы между которыми осуществляются очень легко, могут рассматриваться при планировании как эквивалентные. Пример:

Из эквивалентности функциональных групп следует, что 1) путь синтеза надо искать среди методов создания скелета молекулы, лучше одновременно с введением необходимой функциональности (идеальный синтез); 2) не всегда следует конкретизировать ФГ, а рассматривать только ее характер (реакционную способность). Обозначени е Характер Пример D Электронодонорная группа OH, OR, NH 2… W Электроноакцепторная группа CO, CO 2 R, CN, NO 2… X Хорошая уходящая группа Cl, Br, I, OSO 2 R… Y Плохая уходящая группа NH 2, SR, OH, CN… Карбонилсодержащая группа COR, CHO, CO 2 R… OXO

Проблема хемоселективности, т. е. избирательного протекания реакции по одинаковым или разным ФГ. 1) Молекула содержит несколько идентичных ФГ. 2) ФГ может реагировать дважды. 3) Молекула содержит ФГ различной реакционной способности. 1 а) «стехиометрический» подход: 1 b) межфазные реакции:

1 с) Продукт менее реакционноспособен, чем исходное соединение. 1 d) Использование производных, в которых реагирует только одна группа.

2. ФГ может реагировать неоднократно.

3. В целевом соединении имеются группы различной природы и реакционной способности 3 а. Подбор подходящей реакции. Часто полезно использовать реакции с различными механизмами.

3 b. Подбор подходящего реагента.

Redal – Na. Al. H 2(OCH 2 OCH 3)2, растворим в ароматических растворителях, не пирофорен, термически стабилен до 200 С. Dibal – Al. H(i-Bu)2

Литература: Л. Физер, М. Физер, Реагенты для органического синтеза, т. 1 -7. А. Хейне, Методы окисления органических соединений, М. , 1988. Общая органическая химия, т. 6, с. 256. А. Хайош, Комплексные гидриды в органическая химии, Л. , 1971. M. Hudlicky, Reduction in organic chemistry, ACS monograph 188, 1996.

3 с. Защита ФГ. Число стадий обычно увеличивается на две – постановки ЗГ и снятия ЗГ. ФГ близкой реакционной способности - проблема селективной постановки ЗГ. 1) реакции постановки ЗГ относятся к трансформирующим реакциям, с простым химизмом и хорошо изучены; 2) структуру ЗГ можно варьировать в чрезвычайно широких пределах, т. к. она будет удалена впоследствии.

Т. о. , основные требования к защитной группе: 1) устойчивость в широком диапазоне условий; 2) легкость снятия специфическим реагентом в мягких условиях; 3) возможность селективной постановки.

Защитные группы в органической химии. ред. Дж. Мак. Оми, М. , Мир, 1976.

ЗГ 1 -6 можно снимать в порядке 1, 2, 3, 4, 5, 6 / 4, 5, 2, 1, 3, 6. Ряд активности гидроксильных групп соответствует их стерической доступности: перв. > втор. > третичн. , экваториальная > аксиальная.

Принцип ортогональной стабильности: каждая из используемых защитных групп может быть удалена в условиях, в которых другие защитные группы не затрагиваются.

Принцип модулированной лабильности: защитные группы удаляются в сходных условиях, но с различной легкостью

“H” (high) indicates that under the conditions of the prototype reagent, the protective group is readily removed to regenerate the original functional group. “M” (marginal) indicates that the stability of the protected functionality is marginal and depends on the exact parameters of the reaction. “L” (low) indicates that the protected functionality is stable under the reaction conditions. “R” (reacts) indicates that the protected compound reacts readily, but that the original functional group is not restored.

Защитные группы для карбонильной функции. Альдегиды > (алифатические > ароматические) > ациклические кетоны и циклогексанон > циклопентанон > , -ненасыщенные кетоны и , -дизамещенные кетоны > > ароматические кетоны. Порядок ацетализации в кетостероидах: С 3 или 4 - С 3 > C 17 > C 12 > C 20 > C 17, 21(OH)2 C 20 > C 11

Наиболее полезными ЗГ для карбонильной группы являются ациклические и циклические ацетали и тиоацетали. ЗГ вводят, обрабатывая карбонильное соединение спиртом, тиолом, диолом или дитиолом в присутствии кислого катализатора.

При образовании 1, 3 -диоксоланов енонов региохимия реакции контролируется кислотностью катализатора

Легкость образования ацеталей из кетонов увеличивается в ряду: В качестве исходных соединений для получения диоксоланов могут быть использованы также бистриметилсилильное производное этиленгликоля и триметилсилилтрифлат:

1, 3 -Диоксоланы могут быть разрушены кислотно-катализируемой обменной диоксоланизацией, кислотно-катализируемым гидролизом:

Циклические и ациклические ацетали устойчивы к водным и неводным основаниям, к нуклеофилам, включая металлорганические соединения и гидридные восстанавливающие агенты. 1, 3 -Дитиоланы и дитианы, получаемые при защите альдегидов депротонируются при действии сильных оснований! Кислородные производные стабильны по отношению к каталитическому восстановлению в нейтральных и основных условиях и восстановлению с помощью Na / жидк. аммиак. Хотя S-аналоги отравляют катализаторы гидрирования, они могут быть восстановлены на Ni-Ренея до соответствующих углеводородов. Кислородные производные стабильны по отношению к большинству окислителей, напротив, S-аналоги разрушаются большинством окислителей.

Свойства как O- так и S-производных характерны в той или иной степени для циклических 1, 3 -оксатианов и 1, 3 -оксатиоланов. Карбонильные группы образуют ряд очень стабильных производных которые реже используются в качестве ЗГ из-за трудностей с их удалением. Например, циангидрины, гидразоны, имины, оксимы, семикарбазоны. Эфиры енолов используют для защиты одной карбонильной группы в 1, 2 - или 1, 3 -дикарбонильных соединениях. Гидроксильные соединения, наиболее часто используемые для защиты карбонильных групп: Защитные группы в органической химии. ред. Дж. Мак. Оми, М. , Мир, 1976.

Трансформации разъединения соответствуют конструктивным реакциям, главным образом реакциям, в результате которых образуется связь углерод-углерод. Связи углерод-углерод или углерод-гетероатом могут образовываться в результате следующих основных типов процессов: 1)электроны для образования связи предоставляются обоими атомами, участвующими в реакции (радикальная реакция), например: 2) электроны для образования связи предоставляются одним из атомов (реакция нуклеофила и электрофила), например:

Операция противоположная конструктивной реакции - трансформация разъединения - может приводить к радикальным или ионным фрагментам, которые называют синтонами (радикальный, электрофильный, нуклеофильный):

. Реальные химические соединения, имеющие остов синтона и соответствующим образом поляризованные, называются синтетическими эквивалентами данного синтона.

Продукт каждой конструктивной реакции может быть разъединен по образованной связи С-С на синтоны, синтетическими эквивалентами которых являются исходные соединениями реакции.

Синтонам, соответствующим реакции с гетеролитическим механизмом, можно произвольно приписать положительный или отрицательный заряд. Синтон, поляризация которого соответствует поляризации функционализированного полиена типа: (где W - электроноакцепторная группа, а D - электронодонорная), называют синтоном с нормальной полярностью, синтон с противоположной поляризацией - синтоном с обращенной полярностью.

Основные конструктивные реакции включают взаимодействие положительно заряженного атома углерода (электрофила) с отрицательно заряженным атомом углерода (нуклеофилом), например: Нуклеофильное замещение Нуклеофильное присоединение Сопряженное присоединение по Михаэлю Электрофильное замещение

Очевидно, что при реакции синтетических эквивалентов, соответствующих синтонам с нормальной полярностью, могут быть получены лишь молекулы, в которых функциональные группы разделены цепочкой из нечетного числа атомов углерода Следовательно, при разъединениях (соответствующих реакциям электрофилов и нуклеофилов) для молекул, в которых функциональные группы разделены цепочкой из четного числа атомов углерода, один из получающихся синтонов будет иметь обращенную полярность.

3) Перициклические реакции, в которых согласованная реорганизация связей происходит через циклическую последовательность непрерывно связанных атомов, представляют собой еще один важнейший тип конструктивных реакций. В ретросинтетическом направлении этим реакциям соответствует разъединение нескольких связей. Синтоны, образующиеся при разъединении, которое в синтетическом направлении соответствует перициклической реакции, как правило, тождественны субстратам, применяемым для синтеза данного конечного или промежуточного целевого соединения.

Итак, ретросинтетическое планирование включает: разборку молекулы на синтоны, которые заменяются на синтетические эквиваленты, из которых ЦС могут быть получены с помощью известных химических реакций, схематически: Данная последовательность, естественно, может включать трансформации ФГ.

Простые правила, позволяющие отдать предпочтение тому или иному разъединению, заключаются в следующем: 1) разъединение должно базироваться на реальном механизме реакции образования соответствующей связи, что подразумевает в частности получение при разъединении а) синтонов с нормальной полярностью или синтонов с обращенной полярностью (с известным способом обращения), которым могут быть поставлены в соответствие реальные синтетические эквиваленты; б) синтонов, которые соответствуют вероятным реакционным интермедиатам с наибольшей стабильностью. 2) разъединение должно приводить к максимальному упрощению, что может быть достигнуто а) разъединением у места наибольшего разветвления молекулы, б) разъединением, ведущим к синтонам с одинаковым остовом (учет симметрии).

Далее при выборе оптимального (дешевого) ретросинтетического (и соответствующего синтетического) плана должны быть учтены следующие противоречивые моменты: 1. Доступность исходных веществ. 2. Количество стадий (синтез должен быть максимально коротким или, по крайней мере, без выделения промежуточных продуктов, «one-pot» ). 3. Выходы на отдельных стадиях. 4. Селективность используемых реакций (отсутствие изомеров, отсутствие влияния изомерии на последующие стадии, легкость разделения). 5. Условия реакций (отсутствие экстремальных температур, давлений, токсичных и взрывоопасных веществ). 6. …