ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ЛЕКЦИЯ 1 Д Б Н

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН ЛЕКЦИЯ № 1 Д. Б. Н. , ДОЦЕНТ СУМЕНКОВА Д. В. Общие понятия о липидах Ассимиляция пищевого жира Метаболизм липидов

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Ø Ø Липиды играют важную роль в функционировании живых организмов: фосфолипиды – основа клеточных мембран Знание биохимии липидов необходимо для понимания научных основ профилактики заболеваний: незаменимые ЖК – антиатерогенный фактор Знание биохимии липидов необходимо для понимания некоторых медицинских проблем: ü атеросклероз, в том числе сосудов десен 2

ПЛАН ЛЕКЦИИ Химия липидов: общие свойства, классификация Биологическая роль липидов Ассимиляция пищевых жиров. Липопротеины плазмы крови Метаболизм липидов Цель: изучить этапы усвоения пищевого жира в ЖКТ человека (переваривание, всасывание, транспорт в ткани) 3

ОБЩИЕ ПОНЯТИЯ О ЛИПИДАХ (КУРС ХИМИИ) 4 ХИМИЯ ЛИПИДОВ: ОБЩИЕ СВОЙСТВА КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПИДОВ БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЛИПИДОВ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ «ЛИПИДЫ» Липиды (греч. «жир» ) - это химически гетерогенная группа органических соединений, непосредственно или опосредованно связанных с жирными кислотами (ЖК) Общие свойства липидов: относительная нерастворимость в воде растворимость в неполярных растворителях наличие высших алкильных радикалов в структуре молекул 5

ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ АЛИФАТИЧЕСКИЕ КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ Насыщенные: Сn. H 2 n+1 COOH ω α 1 Н 3 С – (СН 2)10 – СН 2 – СООН тетрадекановая (миристиновая С 13 Н 27 СООН) Ненасыщенные: Сn H(2 n+1)-2 m COOH m – количество двойных связей (моно-, полиеновые) 13 12 10 9 Н 3 С – (СН 2)4 – СН = СН – СН 2 – СН = СН – (СН 2)7 – СООН октадекадиеновая (линолевая С 17 Н 31 СООН) 18: 2; 9, 12 ряд ω-6 § § в природных жирах – четное число атомов С (12 – 24) природные полиеновые ЖК имеют цис-конфигурацию 6

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ НАСЫЩЕННЫЕ ЖК (~ 40% В СОСТАВЕ ПОДКОЖНОГО ЖИРА) ЖК Число атомов Содержание в углерода жировой ткани, % миристиновая С 14 3 пальмитиновая С 16 20 стеариновая С 18 5 7

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ НЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖК ЖК Число атомов углерода, число и положение двойных связей пальмитоолеиновая 16: 1; 9 ω-7 олеиновая 18: 1; 9 ω-9 линолевая 18: 2; 9, 12 ω-6 α-линоленовая 18: 3; 9, 12, 15 ω-3 арахидоновая (эйкозотетраеновая) 20: 4; 5, 8, 11, 14 ω-6 Распространение Содержание в жировой ткани, % Биологическая роль почти во всех жирах, 5% почти во всех жирах, 46% растительные масла, 10%, незаменимая ЖК (вит. F) растительные масла (льняное), незаменимая ЖК (витамин F) растительные масла (арахисовое), условно незаменимая ЖК (синтез из линолевой и γлиноленовой), предшественник эйкозаноидов тимнодоновая жир, эффективный 20: 5; 5, 8, 11, 14, 17 рыбий (эйкозопентаеновая) ω-3 антитромботический фактор 8

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПИДОВ КЛАССИФИКАЦИЯ БЛОРА Предшественники и производные липидов: ЖК, спирты, альдегиды ЖК, кетоновые тела, жирорастворимые витамины, стероидные гормоны v Простые липиды: ЖК + спирт → сложные эфиры Жиры (масла): ЖК + глицерол → ацилглицеролы v Воска: ЖК + высшие одноатомные спирты Сложные липиды: ЖК + спирт + другие группы → сложные эфиры v ü ü Фосфолипиды (ФЛ): ЖК + спирт + Р и другие компоненты: глицерофосфолипиды (спирт - глицерол); сфингофосфолипиды (спирт - сфингозин); ЖК + сфингозин → церамид v Гликолипиды: ЖК + сфингозин + углеводный компонент галактозилцерамид, глюкозилцерамид, ганглиозиды (сиаловая кислота) v Другие сложные липиды: сульфолипиды, аминолипиды, липопротеины 9

СТРОЕНИЕ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРОЛОВ ТАГ - нейтральный жир, основная масса пищевого жира В организме 2 формы: vпротоплаз матический жир vрезервное «топливо» (адипоциты) R 1 -3 – ЖК, пальмитинова я, стеариновая, олеиновая 10

СТРОЕНИЕ ГЛИЦЕРОФОСФОЛИПИДОВ R 1 -2 – ЖК Х – холин (фосфатидилхолин) этаноламин (фосфатидилэтаноламин) серин (фосфатидилсерин) инозит (фосфатидилинозитол) глицерин (фосфатидилглицерол) отсутствие группы Х – фосфатидная кислота 11

БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЛИПИДОВ ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ И ПРИМЕРЫ Ø Энергетическая (1 г жира – 9, 3 ккал = 38, 9 к. Дж) и запасная (ТАГ жировой ткани – депонированное «топливо» ) Ø Структурная (глицерофосфолипиды, гликолипиды, холестерол - компоненты биомембран) Ø Пластическая (холестерол используется для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов, витамина Д 3; дигидронафтохинон, или восстановленный витамин К – кофактор глутамилкарбоксилазы) Ø Теплоизоляционная (подкожная жировая клетчатка) Ø Механическая защита (висцеральный жир) Ø Электроизоляционная (неполярные липиды обеспечивают распространение волн деполяризации вдоль миелинизированных нервных волокон) Ø Транспортная (переносчики жирорастворимых витаминов) Ø Регуляторная ферментов) (передача гормоналного сигнала в клетку, активность 12

АССИМИЛЯЦИЯ ПИЩЕВОГО ЖИРА (УСВОЕНИЕ) 13 ПЕРЕВАРИВАНИЕ ВСАСЫВАНИЕ ТРАНСПОРТ

ЭТАП 1. ЭМУЛЬГИРОВАНИЕ ПИЩЕВОГО ЖИРА Эмульгирование – образование мелких капелек жира (до 0, 5 мкм) из больших липидных капель с участием амфифильных соединений (желчных кислот) в 12 -перстной кишке. Значение процесса: создание условий для эффективного переваривания: увеличение поверхности контакта гидролаз с молекулами жира. Механизм процесса: гидрофобная часть амфифильных соединений погружается в липидную каплю, а полярные группы, имеющие отрицательный заряд, отталкиваются, разрывая ее и стабилизируя (обратное слипание невозможно). 14

ЭТАП 2. ГИДРОЛИЗ ПИЩЕВОГО ЖИРА Основной жир пищи: триацилглицеролы, фосфолипиды (лецитин) и эфиры холестерола Фермент Место синтеза Место действия Оптимальные условия для проявления активности, активаторы /ингибиторы Субстрат Продукт Лингвальная железы липаза языка желудок (новорожден. дети) р. Н ~ 4 -5 ингибиторы: трипсин, желчь короткоцеп. ЖК ТАГ, 1, 2 -ДАГ эфирная связь sn-3 Панкреатиче поджелуд. ская липаза железа 12 -перстная кишка р. Н ~ 8, 0 активаторы: 1)желчь 2)колипаза ТАГ ЖК (sn-1 и sn. МАГ глицери 3) н Панкреатиче поджелуд. ская железа фосфолипаза 12 -перстная кишка р. Н 7, 5 -9 активаторы: трипсин, Са 2+, желчь ФЛ ЖК лизофосфол ипиды Холестеролэстераза 12 -перстная кишка р. Н ~ 8, 0 активаторы: желчь ЭХ Х , ЖК поджелуд. железа 15

ГИДРОЛИЗ ТАГ q Основной путь – неполный гидролиз ( ~ 72% ТАГ): ТАГ + 2 Н 2 О → 2 -МАГ + 2 ЖК (панкреатическая липаза) q Дополнительный путь – полный гидролиз (~ 22% ТАГ): 2 -МАГ → 1 -МАГ ( панкреатическая изомераза) 1 -МАГ + Н 2 О → ЖК + глицерин (панкреатическая липаза) 16

ЭТАП 3. ОБРАЗОВАНИЕ И ВСАСЫВАНИЕ СМЕШАННЫХ МИЦЕЛЛ v ЖК (< 10 С) всасываются самостоятельно (молоко) v Глицерин поступает в кровь или участвует в ресинтезе жира в энтероцитах v ЖК (> 10 С), 2 -МАГ, холестерол, лизофосфатидная кислота, жирорастворимые витамины всасываются в составе смешанных мицелл и участвует в ресинтезе жира в энтероцитах q. Мицеллы всасывания формируются самопроизвольно q. Ядро мицеллы гидрофобно, оболочка – гидрофильна (желчные кислоты) q. Механизм всасывания: пиноцитоз или диффузия q. Желчные кислоты после всасывания мицелл возвращаются в печень 17

ЭТАП 4. РЕСИНТЕЗ ЖИРА В ЭНТЕРОЦИТАХ (ОБРАТНЫЙ СИНТЕЗ ЖИРА) Биологический смысл: синтезируются жиры, специфичные для человека и качественно отличающиеся от пищевого жира Этапы: образование активной формы ЖК – ацил-Ко. А: ЖК + HS-Кo. A + АТФ → ацил-Ко. А +АМФ + Н 4 Р 2 О 7 (РРI) фермент: ацил-Ко. А синтетаза (лигаза), HS-Кo. A (производное витамина В 5) q ресинтез ТАГ, ФЛ, эфиров холестерина q 18

РЕСИНТЕЗ ТАГ глицерофосфатный путь (шероховат. ЭР, митохондрии): моноацилглицероловый путь (гладкий ЭР): глицерол + АТФ →глицерол-3 -Р + АДФ (глицеролкиназа) глицерол-3 -Р + ацил-Кo. A → 1 -МАГ-3 Р (лизофосфатидат) + HS-Кo. A (глицеролфосфатацилтрансфераза, митохондрии) 1 -МАГ-3 -Р + ацил-Кo. A → 1, 2 -ДАГ-3 -Р (фосфатидная кислота) + HS-Кo. A фосфатидная кислота + Н 2 О → 1, 2 -ДАГ + РI (фосфатидатфосфогидролаза) 2 -МАГ + ацил-Ко. А → 1, 2 -ДАГ + HS-Кo. A (МАГ-ацилтрансфераза) o 1, 2 -ДАГ + ацил-Ко. А → ТАГ + HS-Кo. A (ДАГ-ацилтрансфераза) o 19 1, 2 -ДАГ + ацил-Ко. А → ТАГ + HS-Кo. A (ДАГ-ацилтрансфераза)

РЕСИНТЕЗ ЭФИРОВ ХОЛЕСТЕРОЛА холестерол + ацил-Кo. A → ацилхолестерол + HS-Кo. A ацил-холестерол-ацилтрансфераза (АХАТ) 20

РЕСИНТЕЗ ФОСФОЛИПИДОВ с использованием 1, 2 -ДАГ и активных форм холина и этаноламина синтез фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина через синтез фосфатидной кислоты с последующим присоединением к ней необходимых групп синтез кардиолипина, фосфатидилинозитола 21

ЭТАП 5. ФОРМИРОВАНИЕ ХИЛОМИКРОНОВ (ХМ) И ИХ ТРАНСПОРТ ЧЕРЕЗ ЛИМФУ В КРОВЬ Молекулы ресинтезированного жира гидрофобны или амфифильны, поэтому в кровотоке нуждаются в переносчике ХМ – транспортная форма экзогенного жира ХМ – липопротеиновые частицы (100 – 1000 нм) Состав: 85% ТАГ, 5% Х и ЭХ, 3% ФЛ, 2% белка (апо. В-48, апо. А-I) Транспорт экзогенного жира из кишечника в кровоток осуществляется по лимфатическим путям, а не через систему воротной вены 22

ЭТАП 6. МЕТАБОЛИЗМ ХМ: «СОЗРЕВАНИЕ» апо. С-II – активатор ЛП-липазы апо. Е – лиганд к В, Е-рецептору клеточной мембраны гепатоцитов 23

МЕТАБОЛИЗМ ХМ: ДЕЙСТВИЕ ЛП-ЛИПАЗЫ ЭТАП 7. ТРАНСПОРТ ПРОДУКТОВ ГИДРОЛИЗА В ТКАНИ Ø В абсорбтивный период синтез ЛП-липазы жировой ткани индуцируется инсулином. Ø КМ ЛП-липазы сердца характеризуется низким значением, что способствует перераспределению субстрата в пользу ткани сердца в постабсорбтивный период. Продукты гидролиза ТАГ транспортируются в ткани: ЖК с участием альбумина, глицерин - без переносчика 24

ОБЩАЯ СХЕМА ПЕРЕВАРИВАНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ ТАГ 25

ЛИПОПРОТЕИНЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ 26 СТРУКТУРА КЛАССИФИКАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМ БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ

СТРУКТУРА ЛИПОПРОТЕИНОВ (ЛП) ЛП – сложные белково-липидные комплексы: Химические связи между основными компонентами комплекса носят нековалентный характер (гидрофобные и ионные взаимодействия), что обусловливает обмен между липопротеинами 27

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛП И ИХ ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ Химические соединения, % Класс d, нм г/мл М. м. к. Да ТАГ ЭХ + Х ФЛ Апо ЛПВП (α-ЛП) 3 20 27 50 8 -20 1, 0631, 21 200 -400 ЛПНП (β-ЛП) 7 50 21 22 20 -25 1, 0061, 063 1 -3× 103 55 17 18 10 30 -90 0, 951, 006 310× 103 85 5 3 2 1001000 < 0, 95 до 40× 106 ЛПОН П (пре βЛП) ХМ (эл. фор. неподв иж 28

БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЛП q Ø Ø q q Транспорт липидов: ХМ – экзогенный жир ЛПОНП – эндогенный жир, синтезированный в печени ЛПНП – холестерин, синтезированный в печени, в ткани через В, Е-рецепторы ЛПВП – холестерин из тканей и ЛПНП в печень ( «обратный» транспорт холестерина) при участии рецептора SR-BI и АТФ-связанных кассетных транспортеров семейства ABC Транспорт стероидных и тиреоидных гормонов, жирорастворимых витаминов, ксенобиотиков производственной и окружающей среды, лекарственных препаратов, генетического материала (работы последних лет!) Регуляция метаболических процессов (например, противовоспалительный эффект ЛПВП) 29

МЕТАБОЛИЗМ ЛПНП образуются главным образом в кровотоке из ЛПОНП после гидролиза эндогенных ТАГ захват клетками различных тканей осуществляется путем рецептор-опосредованного эндоцитоза (В, Ерецептор) деградация 50% ЛПНП происходит в печени подвержены химическим модификациям концентрация ЛПНП в крови прямо пропорциональна вероятности возникновения атеросклероза 30

МЕТАБОЛИЗМ ЛПВП 31

МЕТАБОЛИЗМ ЛПВП 1. Образование насцентных частиц в печени 2. Обмен белками с ЛП других классов в кровотоке 3. Формирование сферической частицы ЛПВП 3 в результате образования эфиров холестерола с участием фермента ЛХАТ: Ø лецитин+холестерол→ЭХ+ лизолецитин (лецитин -холестерол-ацилтрансфераза) 4. Формирование ЛПВП 2 в результате обмена липидами с ЛП других классов (восполнение недостатка лецитина) 5. Катаболизм в печени 32

МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ 33 Синтез ЖК и ТАГ (липогенез) Гидролиз ТАГ в жировой ткани (липолиз) Окисление ЖК

ЛИПОГЕНЕЗ СИНТЕЗ ТАГ В ТКАНЯХ Абсорбтивный период (после приема пищи, содержащей жиры и углеводы) Печень, жировая ткань Субстраты: активные формы ЖК и глицерола (ацил-Ко. А и глицерол-3 Р) Источник образования субстратов: Ø гидролиз жиров Ø глюкоза 2 этапа: образование активных форм субстратов присоединение ацильных остатков ТАГ, синтезированные в жировой ткани, депонируются в адипоцитах ТАГ, синтезированные в печени, в составе ЛПОНП транспортируются в кровь 34

СХЕМА СИНТЕЗА ТАГ 35

СИНТЕЗ ЖК Значение: трансформация избытка углеводов и аккумулирование их энергии в виде ТАГ Субстрат: ацетил-Ко. А, образующийся из пирувата в митохондриях при аэробном окислении глюкозы Продукт: пальмитиновая кислота (С 15 Н 31 СООН) Кофакторы (косубстраты): НАДФН, АТФ, НСО 3(источник СО 2) Основное место синтеза и клеточный компартмент: печень, ЭР Переносчик ацетильных групп из митохондрий: цитрат 36

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ СИНТЕЗА ЖК перенос ацетильных групп из митохондрий в цитозоль образование малонил-Ко. А удлинение углеродной цепи Ø Митохондрии: ацетил-Ко. А + ЩУК + Н 2 О → цитрат + НS-Ко. А (цитратсинтаза) Цитозоль: цитрат + НS-Ко. А + АТФ → ацетил-Ко. А + ЩУК + АДФ + Рi (цитратлиаза) Ø ацетил-Ко. А + СО 2 + АТФ → малонил-Ко. А + АДФ + Рi (ацетил-Ко. А карбоксилаза) Ø Удлинение цепи (пальмитоилсинтаза) 37

СХЕМА СИНТЕЗА ЖК 38

СУММАРНОЕ УРАВНЕНИЕ СИНТЕЗА ПАЛЬМИТИНОВОЙ КИСЛОТЫ ацетил-Ко. А + 7 малонил-Ко. А + 14 (НАДФН + Н+ ) → С 15 Н 31 СООН + 7 СО 2 + 8 HS-Кo. A + 14 НАДФ+ + 7 Н 2 О 39

РЕГУЛЯЦИЯ ЛИПОГЕНЕЗА Синтез ЖК и ТАГ происходит в абсорбтивный период и регулируется инсулином. Механизм регуляции: индукция синтеза ключевых ферментов липогенеза, гликолиза и НАДФН-генерирующих систем активация ферментов (фосфофруктокиназы, пируваткиназы, ПДК, ацетил-Ко. А-карбоксилазы) путем дефосфорилирования с участием фосфопротеинфосфатазы стимулирование встраивания белков-переносчиков глюкозы (ГЛЮТ) в ЦПМ 40

ЛИПОЛИЗ: ГИДРОЛИЗ ТАГ И ОКИСЛЕНИЕ ЖК Происходит в постабсорбтивный период преимущественно в жировой ткани Значение процесса: обеспечение организма энергией Фермент: ТАГ (ДАГ, МАГ) - липаза Продукты гидролиза: ЖК и глицерол Использование продуктов гидролиза: глицерол → печень, ЖК → многие ткани Транспорт продуктов гидролиза в крови: Ø ВЖК образуют комплекс с альбумином Ø короткоцепочечные ЖК и глицерол транспортируются без переносчика 41

ОКИСЛЕНИЕ ЖК Основной путь катаболизма ЖК: β-окисление в митохондриях (углеродная цепь разрывается между атомами углерода в положении α(2) и β(3) Наибольшая активность: сердечная, скелетные мышцы, печень ЖК не окисляются в нервной ткани (не проходят через гематоэнцефалический барьер) ЖК не окисляются в эритроцитах (нет митохондрий) Процесс окисления ЖК не является обращением процесса их синтеза Этапы окисления ЖК: Активация ЖК с образованием ацил-Ко. А Ø Транспорт ацил-Ко. А в матрикс митохондрий при участии карнитина Ø Собственно окисление ЖК Ø 42

СХЕМА ТРАНСПОРТА ВЖК В МАТРИКС МИТОХОНДРИЙ 43

ОКИСЛЕНИЕ ЖК: ЭТАП 3. СОБСТВЕННО ОКИСЛЕНИЕ ЖК Полное окисление ЖК в митохондриях до СО 2 и Н 2 О включает 3 этапа: β-окисление с образованием ацетил-Ко. А, НАДН и ФАДН 2 ЦТК с образованием НАДН, ФАДН 2, ГТФ ЦПЭ, где идет окисление НАДН, ФАДН 2, образованных в 2 -х предыдущих этапах 44

СХЕМА ОКИСЛЕНИЯ ЖК 45

Энергетика процесса полного окисления ЖК [n/2 · 12 + (n/2 – 1) · 5] – 1, где n - количество С-атомов в ЖК n/2 – количество молекул ацетил-Ко. А, образованных в процессе βокисления 12 – количество молекул АТФ, синтезирующихся при окислении ацетил-Ко. А в ЦТК (n/2 – 1) – количество циклов β-окисления 5 – количество молекул АТФ, образованных в каждом цикле за счет 2 -х реакций дегидрирования 1 – затрата 1 молекулы АТФ на активацию ЖК 46

РЕГУЛЯЦИЯ ЛИПОЛИЗА Гидролиз ТАГ и окисление ЖК происходит в постабсорбтивный период, при голодании (глюкагон), стрессе и физических нагрузках (адреналин) Механизм регуляции: активация ТАГ-липазы и инактивация ацетил. Ко. А карбоксилазы путем фосфорилирования с участием протеинкиназы А и аденилатциклазного механизма передачи гормонального сигнала 47

ЛИТЕРАТУРА 1. Биохимия. Учебник для ВУЗов / Под ред. чл. -корр РАН Е. С. Северина. – М. : «ГЭОТАР-Медиа» , 2008. – 384 с. 2. Марри Р. , Греннер Д. , Мейес П. , Родуэлл В. Биохимия человека в 2 -х томах. Перевод с англ. Т. 1. – М. : «Мир» , 1993. – 384 с. 3. Суменкова Д. В. Участие ЛПВП и апо. А-I в механизмах внутриклеточной регуляции и направленном транспорте биологически активных веществ в клетки. Дис…… д. б. н. Новосибирск, 2010. – 281 с. 48

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ! 49