ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ n Вторичные лимфопролиферативные

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ И ЗАБОЛЕВАНИЯ

n Вторичные лимфопролиферативные состояния n Первичные лимфопролиферативные состояния: - Поликлональные - Олигоклональные - Моноклональные n Ситуации, имитирующие лимфопролиферативное состояние

Ситуации, имитирующие лимфопролиферативное состояние

Ситуации, имитирующие лимфопролиферативное состояние n Вторичное поражение лимфоузлов солидной опухолью; n Наследственные болезни накопления; n Синдромы, протекающие с активацией макрофагов: - гистиоцитозы (первичные и вторичные) - гистиоцитозы с синдромом гемофагоцитоза (первичные и реактивные)

Вторичное поражение лимфоузлов солидной опухолью n Ассиметричное, плотное, безболезненное увеличение лимфатических узлов, сначала узлы подвижные, позже – спаянные с окружающими тканями. n Типичные места вовлечения: нижняя треть шеи – щитовидная железа, глотка, гортань; надключичные – средостение, желудок; подмышечные – молочная железа и т. д.

Лизосомные болезни накопления (болезнь Гоше, болезнь Нимана-Пика) n Наследственный дефицит фермента, участвующего в обмене определенного субстрата; n Крайне вариабельная клиническая картина, дебют заболевания чаще в детстве, но возможен в любом возрасте; n Гепатоспленомегалия, лимфаденопатия за счет макрофагов, нагруженных избытком субстрата (сфинголипиды, глюкоцереброзиды); n Боли в костях, нарушения развития; n В крови, костном мозге – вакуолизированные клетки, анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Синдромы, протекающие с активацией макрофагов 1. Опухолевые и реактивные гистиоцитозы; 2. Гемафагоцитарные синдромы n Первичные (Х-сцепленный, семейный, Синдром Чедиак-Хигаши); n Вторичный (при иммунодефицитах; метаболических болезнях, таких как множественная сульфатазная недостаточность и др. ) n Приобретенные (инфекционно-ассоциированный, токсический, при ревматических болезнях - САМ, паранеопластический; лимфома-ассоциированный- LAHS и др)

Синдром активации макрофагов при системных аутоиммунных заболеваниях n Чаще ассоциирован с дебютом ювенильного ревматоидного артирита, синдромом Стилла, реже – при СКВ и др. n Нарушение функции NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов; n Лихорадка, гепато-спленомегалия; 2 -3 - ростковая цитопения, диспротеинемия, гипофибриногенемия, гиперферритинемия; гемафагоцитоз в костном мозге или лимфоузлах;

РЕАКТИВНЫЕ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Строение лимфатического узла гистология

Выбор алгоритма обследования: n Является ли состояние генерализованным? n Сопровождается ли изменениями в крови? n Является ли ситуация острой или хронической?

Изолированные лимфаденопатии n Острый лимфаденит, регионарный к очагу инфекции; n Хронический лимфаденит; n Фиброзные изменения на месте лимфаденита; n Туберкулёзный лимфаденит; ДИФ. ДИАГНОЗ: опухолевое поражение М. б. полезным проведение УЗИ с определением кровотока, сохранности строения лимфоузла и состояния капсулы. Возможно проведение биопсии

Острый лимфаденит n Общие симптомы; n Болезненность; n Изменение кожи над очагом воспаления; n Возможна флюктуация при гнойном расплавлении; n Входные ворота инфекции (зубы, миндалины, уши, травма, панариций, сифилитический шанкр, болезнь кошачьей царапины-Bartonella henselae )

Генерализованные лимфопролиферативные реакции Отражают реакцию иммунной системы на антигенную стимуляцию, в норме являются самолимитирующимися процессами. n Только лимфаденопатия n Только лимфоцитарная реакция в ОАК; n Гипертрофия миндалин; n Гепатоспленомегалия; n Лимфаденопатия+гепатоспленомегалия n Любое сочетание проявлений ДИФ. ДИАГНОЗ: Острый или хронический лейкоз

Туберкулёз лимфатического узла инфильтраты Очаги казеоза

Группы лимфатических узлов Реактивные процессы чаще всего вовлекают л/у подчелюстной, шейной, подмышечной и паховой групп. В определенных ситуациях – лимфатические узлы ворот печени и селезенки, мезентериальные лимфатические узлы. Другие группы лимфоузлов вовлекаются крайне редко

Клинические критерии дифференциального диагноза реактивного и опухолевого увеличения лимфоузлов Реактивное Опухолевое увеличение Расположение Симметричное или Ассиметричное отвечает критериям лимфаденита Количество Чаще-множественные Чаще – единичные По консистенции Эластичные Плотные Подвижность Подвижные, неспаянные с Конгломерат или тканями один малоподвижный узел Размеры Могут увеличиваться и Только уменьшаться увеличиваются Ответ на а/б Чаще ++ Чаще отсутствует ИСКЛЮЧЕНИЯ Туберкулез, сифилис, Острые и болезнь кошачьей хронические лейкозы царапины

Наиболее частые причины лимфопролиферативных реакций n Вирусные инфекции – острые и хронические (ЦМВ, ЭБВ, вирусы герпеса HHV-6, ВИЧ, аденовирус и др. ); n Паразитарные инвазии (токсоплазмоз, токсокароз, др. гельминтозы); n Бактериальные инфекции (туберкулёз, сифилис, атипичные микобактериозы, хламидии, др. ); n Системные микозы; n Аутоиммунные заболевания; n Хронические интоксикации;

Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови n В некоторых случаях для уточнения природы лимфоцитоза может понадобиться проведение иммунофенотипирования циркулирующих лимфоцитов, а для подтверждения клонального характера процесса - исследование реарранжировки генов иммуноглобулинов или Т-клеточных рецепторов

КЛОНАЛЬНЫЕ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ЛХ ОЛЛ лимфоидное преоблада Индолентные ние НХЛ Агрессивные ХЛЛ НХЛ Классич. лимфома Ходжкина

Отличия понятия лейкоза от неходжкинских лимфом n НХЛ < 25% бластных клеток в костном мозге; n ОЛЛ > 25% бластных клеток в костном мозге; n Возможна опухоль в средостении; n Плевральный выпот; n Шейная лимфаденопатия; n Экстранодальная презентация n Вовлечение ЦНС

Отличия лимфомы Ходжкина от неходжкинских лимфом n НХЛ – моноклональная пролиферация одного типа лимфоидных клеток n Лимфома Ходжкина: минимальное количество (<1%) опухолевых клеток (клеток Березовского- Штернберга-Рид); масса опухоли представлена реактивными лимфоцитами и др. клетками окружения.

Гистологическая картина диффузной лимфомы

Гистологическая картина лимфомы Ходжкина

На чём основывается диагноз НХЛ? 1. Нарушение нормальной архитектоники узла; 2. Варианты поражения структуры узла: n Фолликулярное; (зародышевые центры) n Зоны мантии; n Маргинальной зоны; n Парафолликулярное; n Зона синуса n Диффузное n Узловое n Комбинированное 3. Определение клеточного типа; 4. Уточнение иммунофенотипа; 5. Молекулярная и цито-генетика

ВАРИАНТЫ вовлечения лимфатического узла

СМЕРТНОСТЬ от лимфомы Ходжкина From: Levi et al. (1999) Eur. J. Cancer 35: 1477 -1516 From: al.

СМЕРТНОСТЬ от НХЛ M F M F From: Levi et al. Eur. J. Cancer 35: 1477 (1999) From:

Клинические проявления лимфом n Общие симптомы (лихорадка, профузные поты, боли в суставах, потеря веса) могут иметь различную степень выраженности или отсутствовать; n Локальные симптомы зависят от места поражения и степени увеличения лимфатических узлов, а также от вовлеченных экстранодальных областей.

СИСТЕМА СТАДИРОВАНИЯ по АНН АРБОР n I СТАДИЯ Вовлечение л. у. одной области n II СТАДИЯ Вовлечение л. у. двух или более областей с одной стороны диафрагмы n III СТАДИЯ Вовлечение л. у. с обеих сторон диафрагмы IV СТАДИЯ Вовлечение экстранодальных органов Уточнение подстадии «A» отсутствие клинических симптомов активности; «B» лихорадка, ночные поты, или потеря веса; «C» массивное объёмное поражение средостения; «D» поражение смежных экстранодальных областей; «E» вовлечение селезенки; «F» вовлечение печени.

Лимфома ХОДЖКИНА

Клетки БШР (Дороти РИД, 1902 г. )

Классическая клетка БШР в окружении лимфоцитов

Гистологическая классификация ЛХ (ВОЗ, 1999 г. ) n Классическая ЛХ – Лимфоидное преобладание; – Нодулярный склероз; – Смешанноклеточный вариант; – Лимфоидное угнетение; – ALC-подобный вариант (<1%)* n Нодулярное лимфоцитарное преобладание (3%)

Классический вариант ЛХ Вариант НЛП

Факторы риска развития лимфомы Ходжкина n Низкий уровень жизни и бедность влияют на развитие ЛХ в детском возрасте (0 -10 лет); n ВЭБ; n Наследственность; n Иммунодефицитные состояния; n Производственные вредности (органические растворители, хлорофенолы, контакт с гербецидами и пестицидами, производство бумаги, резиновых изделий, пластмасс, и др. )

Инфекции, как причина злокачественных заболеваний (ВОЗ) Liver HBV, HCV, flukes 5. 1% Cervix HPV 4. 7 % Stomach H. pylori 4. 4 % Kaposi’s (HIV related) HHV-8 1. 3 % Non Hodgkin lymphoma H. pylori, EBV, HIV 0. 7 % Ano-genital HPV 0. 6 % Nasopharyngeal EBV 0. 6 % Hodgkin disease EBV, HIV 0. 3% Bladder Schistosoma 0. 1 % Leukaemia HTLV 1 0. 03 % Total 17. 9%

Некоторые факты n Доказанная ассоциация между ЛХ и инфекциецй ВЭБ; n • Повышение заболеваемости ЛХ после перенесенного инфекционного мононуклеоза; n • Повышенный титр антител VCA к ВЭБ в сыворотки индивидуумов перед развитием ЛХ (1: 320 vs 1: 40) n • Присутствие нуклеиновой кислоты ВЭБ в клетках Ходжкина и БШР (EBER-ISH) n в 50% случаев заболевания в развитых странах; n в 90% случаев в развивающихся странах; n • Экспрессия генов, кодируемых геномом ВЭБ в клетках Ходжкина и БШР (LMP 1, LMP 2 and EBNA 1)

Иммортализированная ВЭБ клеточная линия

n Вирус кори при ЛХ; Measles virus in HL n Не известно, играет ли роль в патогенеза ЛХ вирус кори; n • повышенный титр антител обнаружен в израильском исследовании(anti MV-Ig. A) n • иммуногистохимические находки (N и H –протеины специфично находимые в БШР-клетках);

Характеристики клетки БШР n Хромосомная нестабильность; n При классическом цитогенетическом исследовании (Falzetti et al. , Haematologica 1999): n -->гетерогенность клеточной популяции (абнормальные метафазы в 13 -92%) n При FISH-исследовании (Weber- Matthiesen et al. , Blood 1995) n -->множественные хромомсомные абберации в 100% клеток БШР; n гиперплоидность

Биология клетки БШР n Происхождение клетки БШР (нормальный аналог) ---> преапоптотический В или Т- лимфоцит зародышевого центра; n Клональность ---> реарранжировка генов Ig или TCR;

Открытые вопросы относительно биологии ЛХ n Почему заболеванию сопутствуют реакции активации иммунной системы? n Продуцируют ли клетки БШР цитокины/хемокины? n Вовлечен ли в процесс определенный антиген? n Почему развивающийся иммунный ответ неэффективен? n Продуцируют ли клетки БШР иммуносупрессивные факторы?

Лечение лимфомы Ходжкина n Стандартное лечение включает в себя циклическую химиотерапию и последующее облучение вовлеченных областей; n Продолжительность лечения и доза облучения зависит от стадии; n В последние годы при ограниченных стадиях применяется только химиотерапия; n При плохом ответе на химиотерапию (резистентность) или рецидиве применяется высокоинтенсивная химиотерапия и ауто. ТПСК

Поздние осложнения лечения ЛХ Вторичн. СС- Лёгочные Щитови Поло ЖКТ иммунитет Опорно- Другое Опухоли проблемы дная вые двигат. железа органы система Лейкозы Хрон. Пульмонит Гипотирео бесплодие ксеростоми Лимфопения Атрофия СХУ, МДС констриктивн Радиация + з я мягких Депрессия НХЛ ый блеомицин Гастрит тканей и перикардит ЯБЖД деформации и скелета Солидные Выпот в Лёгочный Гипертире азоосперм Обструкция Инфекционн Аваскулярны Фиброз опухоли перикард фиброз ия тонкого ые е некрозы мочевого n. Лёгкие кишечника пузыря осложнения n. РМЖ Геморрагиче n. Щитовидная ский цистит железа Тампонада Тиреоидит Перфораци Бак. сепсис Slipped Проблемы Дефект ы я femoral психо- n. Мягкие кишечника клапанов Болезнь Capital социальной ткани Грейва еpiphysis адаптации n. Кости Тиреотокс n. Шейка икоз матки n. Меланома Аритмии Узлы в Герпес остеопороз Радиационна n. Пищевод Миокардиты зостер я ЩЖ миелопатия n. Желудок Кардиопатии Пневмонии n. Поджелудо ИБС чная Инфекции n. РТК кожи n. Слюнные Иммуносупр Перифериче железы ская ессия n. Кожа нейропатия

n НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

НХЛ. Факторы риска n Первичные и приобретенные иммунодефициты n Вирусы (ВЭБ) n Ятрогенные воздействия (вакцинация БЦЖ, химиотерапия, иммуносупрессия); n Профессиональные вредности (некоторые химимческие производства, сельско- хозяйственные работы, производство резиновых изделий, бумажное производство);

Иммунодефицитные состояния n ВИЧ n Синдром Вискотта-Олдрича; n Тяжелый комбинированный иммунодефицит; n Атаксия-телангиоэктазия; n ОВИН; n Иммуносупрессия после трансплантации

ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ n Эндемическая лимфома Беркитта (раннее инфицирование ВЭБ на фоне хронической антигенной стимуляции малярийным плазмодием); n ВЭБ – участвует в формировании большинства НХЛ у трансплантированных пациентов

Заболеваемость неходжкинскими лимфомами В США и Западной Европе удвоилась за последние 20 лет. Причины этого явления не понятны. Вклад ВИЧ-инфекции ничтожен, возможно, влияет возросшая экспозиция пестицидов, растворителей, красок для волос, инсоляции.

Злокачественная трансформация бластной клетки иммортализация трансформация прогрессия Фолликулярная Индолентная Высокозлокачествен лимфоцит Фолликулярная НХЛ гиперплазия

Механизмы трансформации: n Ускользание от апоптоза; n Вирусная трансформация; n Специфические генетические аберрации;

Зачем при НХЛ необходимо исследовать генетические реарранжировки? n. Дифференциальный диагноз между лимфоидными опухолями и реактивной пролиферацией лимфоцитов; n. Определение клеточной принадлежности опухоли при не ясной характеристики поверхностных антигенов; n. Разграничение опухоли и клеточного окружения; n. Мониторирование минимальной резидуальной болезни или раннего рецидива; n. Развитиетерапевтических подходов, нацеленных на молекулярный уровень;

Ly 8 -Cell line 47, XY, t(8; 14)(q 24; q 32), +12 ATIC ALK

ДИАГНОСТИКА: – Сбор анамнеза, клинический осмотр; – Визуализирующая диагностика (рентген, УЗИ, КТ, МРТ, сканирование с Ga-67, ПЭТ); – Лабораторная диагностика: ОАК, Б/х (ЛДГ, мочевая кислота, протеиновый спектр, в 2 - микроглобилин и др. ), исследование СМЖ, иммунофенотипирование, цитогенетика; – Патоморфология: гистология, миелограммаиммуногистохимия, молекулярная генетика.

Normal t(8; 14)(q 24; q 32)

Опухолевая клетка Fab Fc CD 20 Мабтера Клетка иммунной системы Опухолевая клетка Клетка иммунной системы

Механизм действия Mab. Thera® CD 20 Злокачеств Киллер - Комплемент енная лейкоцит В-клетка CD 20 Mab. Thera® · Индукция апоптоза · Комплемент-зависимая цитотоксичность · Антитело-зависимая клеточная цитотоксичность · Сенсибилизация клеток опухоли к химиопрепаратам in vitro Reff et al. Blood 1994; 83: 435– 445

Клинический случай № 1 • Женщина 67 лет, общее состояние удовлетворительное, В-симптомов нет; • Жалобы на прогрессирующую дисфагию и диспное в течение 3 месяцев; • КТ – признаков увеличения л/у нет; • Язва на правой миндалине; • Нормальный анализ крови; • СТАДИЯ I АЕ

Диффузная крупноклеточная В- клеточная лимфома

Клинический случай № 2 • Женщина 59 лет, слабость, усталость, потеря веса, ночные поты, лихорадка >38°C, • В течение недели – сливная экзантема на всей поверхности кожи; • Множественные увеличенные до 5 см л/у (шейные, надключичиные, подмышечные, паховые); • Экзофитная опухоль Вальдейрова кольца;

СТАДИРОВАНИЕ: • КТ: увеличенные лимфатические узлы подмышечной, медиастинальной, ретроклавикулярной, мезентериальной, ретроперитонеальной и подвздошной групп; • Костный мозг не поражен; • Сцинтиграфия скелета: поражения нет; • СТАДИЯ IV B (из-за массивного вовлечения кожи)

Крупноклеточная анаплазированная Т- клеточная лимфома, CD-30+, ALK-

Окраска на CD-30 (иммунногистохимия)

Определение ALK

Периферическая кровь:

Грибовидный микоз before CAMPATH-1 H after CAMPATH-1 H Cortesy of Dr. A. Österborg, Stockholm

Клинический случай № 3 • Женщина 42 лет, общее состояние удовлетворительное, В-симптомов нет; • Жалобы на растущую опухоль на спине в течение 3 месяцев; • КТ – признаков увеличения л/у нет; • Нормальный анализ крови и биохимия; • СТАДИЯ I А

NK-клеточная лимфома кожи

После интенсивной химиотерапии и ТПСК

РЕЦИДИВ: периферическая кровь

РЕЦИДИВ: NK-клетки в асцитической жидкости

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ n Т- лимфоциты атакуют клетку опухоли

ЛЕЙКЕМИЯ. Факторы риска n Ионизирующая радиация, в том числе, ятрогенная; n Производственные вредности (бензен, лакокрасочное производство, сельское хозяйство, химическое производство, парикмахеров, потологоанатомов, роаботников деревообрабатывающей промышленности, химчисток и др. ); n Вирусы (ретровирус HTLV 1); n Курение (ОМЛ); n Наследственность (с. Ли-Фромени); n Хромосомные заболевания (с. Дауна);

Genomic aberrations in CLL Aberration Frequency Median survival times (months) del 11 q 23 18% 79 +12 16% 114 del 13 q 14 55% 133 14 q 32 6% ? del 17 p 13 7% 32 325 CLL cases S. Stilgenbauer et al. 2001