Лимфомы у детей Качанов Д Ю Абдуллаев

Лимфомы у детей Качанов Д. Ю. , Абдуллаев Р. Т. Кафедра онкологии и гематологии, Российский государственный медицинский университет, г. Москва ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава, г. Москва

Лимфомы n Лимфома Ходжкина – злокачественная опухоль лимфоидной ткани со специфической гранулематозной гистологической структурой n Неходжкинские лимфомы – собирательное название группы системных опухолей иммунной системы, происходящих из клеток внекостномозговой лимфоидной ткани Самочатова Е. В. , 2004

Эпидемиология лимфом у детей и подростков SEER, 1998

Лимфомы n Лимфома Ходжкина – злокачественная опухоль лимфоидной ткани со специфической гранулематозной гистологической структурой 5 -6% от всех ЗН у детей ¨ Показатель заболеваемости 0, 6 -0, 8 на 100 тыс. детского населения ¨ Заболеваемость растет пропорционально увеличению возраста, редко до 5 лет ¨ Чаще у мальчиков, в подростковом периоде М: Д= 1: 1 ¨

Покаазтель заболеваемости лимфомой Ходжкина в зависимости от пола и возраста Orkin et al. Oncology of infancy and childhood, 2010

Факторы риска развития лимфомы Ходжкина n Семейный анамнез ¨ ¨ n Риск у монозиготных близнецов в 99 раз выше Риск у сиблингов в 7 раз выше Инфекция, вызванная ЭБВ ¨ Ассоциация с n n Cоциально-экономический статус ¨ ¨ n Смешанноклеточный вариант Мужской пол Низкий социально-экономический статус Низкий – для детей до 10 лет Высокий – для подростков, молодых взрослых (16 -44 лет) Социальные контакты (для подростков и молодых взрослых) ¨ ¨ Меньшее число сиблингов Меньшее число друзей SEER, 1998

Лимфома Ходжкина Классическая лимфома Ходжкина Нодулярная лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоидной ткани

Гистологические варианты классической лимфомы Ходжкина Нодулярный склероз Вариант с преобладанием лимфоидной ткани Смешанно-клеточный вариант Вариант с подавлением лимфоидной ткани

Гистологические варианты классической лимфомы Ходжкина Гистологичес-кий вариант Регион Северная Америка Индия Европа Нодулярный склероз 76. 8% 7% 68. 3% Смешанноклеточный 10. 2% 86% 21. 0% С подавлением лимфоидной ткани 0. 3% 2. 1% 0. 7% С преобладанием лимфоидной ткани 2. 1% Неклассифицируемый Clavel J. , et al. EJC, 2006 9. 4% LRHL, 0. 7%; LPHL, 9. 3% 3. 1% 2. 8% 0% Orkin et al. Oncology of infancy and childhood, 2010

Нарушение продукции цитокинов при лимфоме Ходжкина Клинические проявления Цитокины и хемокины КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ (B) СИМПТОМЫ TNF, LT-α, IL-1, IL-6 Склероз TGF-β, LIF, PDGF, IL-1, TNF Реакция «острой фазы» IL-1, IL-6, IL-11, LIF Эозинофилия IL-5, GM-CSF, IL-2, IL-3 Плазмоцитоз IL-6, IL-11 Тромбоцитоз IL-6, IL-11, LIF ИММУНОДЕФИЦИТ TGF-β, IL-10 Повышение уровня ЩФ GM-CSF Активация/аккумуляция нейрофилов IL-8, TNF, TGF-β

Лимфома Ходжкина n n Безболезненная лимфаденопатия: прогрессирование на протяжение недель, месяцев: Локализация: Лимфоузлы выше диафрагмы – 90% Шейные/надключичные лимфоузлы Средостение (60%)

Лимфома Ходжкина - n - Симптомы связанные с локализацией опухоли в переднем средостении Сухой кашель Ортопноэ Стридор Гипоксия Системные симптомы: Лихорадка – 38, 0 С в течение 3 дней Ночные поты Потеря веса – на 10% за 6 месяцев Кожный зуд В симптомы

Клинические проявления % В симптомы 32% Поражение л/у средостения 82% Селезенка 23% Печень 2. 2% Легкие 16% Плевра 14% Перикард 19% Поражение костей скелета 4. 5% Поражение костного мозга 2. 3% Поражение ЦНС 0% Поражение кожи 0. 7% Orkin et al. Oncology of infancy and childhood, 2010

Диагностика n n n n n УЗИ периферических л/у и органов брюшной полости Рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях КТ органов грудной клетки КТ органов брюшной полости и малого таза Сцинтиграфия костей скелета с 99 m. Tc Сцинтиграфия с 67 Ga Позитронно-эмиссионная томография с FDG Трепанобиопсия костного мозга МРТ головного мозга (только при наличии клинческих симптомов поражения)

Стадирование В – наличие конституциональных симптомов E – экстранодальное поражение

Распределение пациентов по стадиям Стадия по Ann Arbor Регион Северная Америка Индия Европа I 16% 18. 2% 7. 4% II 52% 36. 5% 59% III 15% 39. 9% 21. 2% IV 17% 5. 4% 12. 4% Orkin et al. Oncology of infancy and childhood, 2010

Факторы прогноза n n n Стадия Наличие В симптомов Размеры лимфоузлов/конгломерата лимфоузлов >610 см Число вовлеченных групп лимфоузлов (> 4) Поражение медиастенальных лимфоузлов > 33% от ширины грудной клетки

Лечение лимфомы Ходжкина n Лучевая терапия n Химиотерапия + лучевая терапия Возможность клинического стадирования ¨ Воздействие на микрометастазы ¨ Возможность сокращения дозы и использования более направленной лучевой терапии ¨

Объем лучевой терапии Тотальное облучение лимфоузлов Мантьевидное облучение ЛТ на область первичного поражения Индивидуальное поле

Схемы полихимиотерапии Циклофосфан Прокарбазин 100 mg/m 2, PO 1 -15 40 mg/m 2, PO 1 -15 1. 5 mg/m 2, IV (max 2 mg) 1, 8, 15 Прокарбазин 100 mg/m 2, PO 1 -15 Преднизолон 60 mg/m 2, PO 1 -15 40 mg/m 2, IV 1, 15 1. 5 mg/m 2, IV (max 2 mg) 1, 8, 15 Этопозид 125 mg/m 2, IV 3 -6 Преднизолон 60 mg/m 2, PO 1 -15 Доксорубицин 40 mg/m 2, IV 1, 15 Винбластин 6 mg/m 2, IV 1, 15 Доксорубицин 25 mg/m 2, IV 1, 15 Метотрексат 20 mg/m 2, IV 1, 15 Преднизолон 40 mg/m 2, PO 1 -14 Винбластин VBVP 1, 8 Винкристин VAMP 1. 4 mg/m 2, IV (max 2 mg) Доксорубицин OEPA Винкристин OPPA 1, 8 Преднизолон COPP 600 (500) mg/m 2, IV 6 mg/m 2, IV 1, 8 Блеомицин 10 mg/m 2, IV 1 Этопозид 100 mg/m 2, IV 1 -5 Преднизолон 40 mg/m 2, PO 1 -8

Дизайн протокола DAL-HD-90 Schellong G et al. JCO 1999; 17: 3736 -3744 © 1999

Оценка остаточной опухоли FDG PET

. Schellong G et al. JCO 1999; 17: 3736 -3744 © 1999 by American

Отдаленные эффекты терапии Отдаленные эффекты Лучевая терапия Химиотерапия Диагностические манипуляции Нарушения роста костномышечной системы x Кардиомиопатия Антрациклины Сердечно-сосудистые нарушения x Инсульт x Инвазивные бактериальные инфекции Спленэктомия; ЛТ на селезенку > 20 Гр Нарушение функции щитовидной железы x Лимфангиография (? ) Гонадотоксичность у женщин x Гонадотоксичность у мужчин ЛТ на паховые л/у; Алкилирующие агенты; область таза прокарбазин Поражение легких x Блеомицин; BCNU; CCNU; бусульфан Вторичные лейкозы/МДС Алкилирующие агенты; ингибиторы топоизомеразы II типа Солидные опухоли x

Лимфомы n Неходжкинские лимфомы – собирательное название группы системных опухолей иммунной системы, происходящих из клеток внекостномозговой лимфоидной ткани 6 -8% от всех ЗН у детей ¨ Показатель заболеваемости 0, 6 -1, 0 на 100 тыс. детского населения ¨ Пик заболеваемости между 5 -15 годами, редко в возрасте < 2 лет ¨ Мальчики : Девочки = 2: 1 ¨ Самочатова Е. В. , 2004

Факторы риска развития неходжкинских лимфом n Иммунодефицит Иммуносупрессивная терапия Реципиенты трансплантации органов и тканей Первичные иммунодефициты (синдром Ниймеген, атаксиятелеангиэктазия, синдром Вискотт-Олдрича, ТКИН, ОВИН) ¨ СПИД ¨ ¨ ¨ n Инфекция, вызванная ЭБВ ¨ ¨ n Лимфома Беркитта в Африке Лимфомы при иммунодефицитах Ионизирующее излучение SEER, 1998

Структура заболеваемости НХЛ в зависимости от возраста Sandlund J. , 1996

Гистология Частота встречаемост и Иммунофенотип Локализация Цитогенетика Лимфома Беркитта, Беркиттоподобн ые лимфомы 50% В-клетки Брюшная полость, ЖКТ, Вальдейерово кольцо t(8; 14)(q 24; q 32) Ig. H-c. MYC t(2; 8)(p 11; q 24) Igκ-c. MYC t(8; 22)(q 24; q 11) Igλ-c. MYC Диффузная Вклеточная крупноклеточная лимфома 7 -8% В-клетки Брюшная полость, ЖКТ, Вальдейерово кольцо t(8; 14)(q 24; q 32) Ig. H-c. MYC t(2; 17)(p 23; q 23) CLTC-ALK Анапластическая крупноклеточная лимфома 7 -8% Т-клетки (чаще), 0 -фенотип, NK-клетки (CD 30+) Лимфоузлы, кожа, мягкие ткани, кости t(2; 5)(p 23; q 35) NPM-ALK t(1; 2)(q 21; p 23) TPM 3 -ALK t(2; 3)(p 23; q 21) TFG-ALK t(2; 17)(p 23; q 23) CLTC-ALK t(X; 2)(q 11 -12; p 23) MSN-ALK inv 2(p 23; q 35) ATIC-ALK Лимфобластные лимфомы Тклеточные 30% Т-клетки (фенотип тимоцитов) Лимфоузлы переднего средостения В-клетки предшественники Лимфоузлы, кожа t(1; 14)(p 32; q 11) TCRαδ-TAL 1 t(11; 14)(p 13; q 11) TCRαδRHOMB 2 t(11; 14)(p 15; q 11) TCRαδRHOMB 1 t(10; 14)(q 24; q 11) TCRαδ-HOX 11 t(7; 19)(q 35; p 13) TCRβ-LYL 1 t(8; 14)(q 24; q 11) TCRαδ-MYC t(1; 7)(p 34; q 34) TCRβ-LCK 90% 10% Вклеточные Редкие < 5% Различная Самочатова Е. В. , 2004

Лимфома Беркитта

Лимфома Беркита n n Чаще у детей старше 5 лет Характерно экстранодальное поражение: ЖКТ, кости, яичники Поражение ЦНС и КМ в 20% случаев Опухоль в брюшной полости большие размеры (быстрый рост) + лимфатические лимфоузлы + ЛДГ ¨ поражение аппендикса, слепой кишки (опухоль илеоцекальной области) ¨ быстрое ухудшение состояния ¨ n n Поражение назофаренгиальной области (Вальдейерово кольцо) Синдром острого лизиса опухоли

Лимфобластная лимфома (Т-клеточная) Определение лейкоза и лимфомы: < 25% бластов в КМ – лимфома > 25% бластов в КМ – ОЛЛ n n n Характерно поражение внутригрудных лимфоузлов Часто плевральный выпот Возможно поражение шейных лимфоузлов Экстранодальное поражение, ЦНС Симптомы сдавления трахеи ¨ ¨ n Кашель Одышка Ортопноэ Стридор Синдром верхней полой вены ¨ ¨ Отек лица Цианоз лица Увеличение вен шеи Выраженный венозный рисунок на коже грудной клетки

В-клеточная крупноклеточная лимфома n n n 7 -8% от всех НХЛ Чаще подростки Распространенные стадии (70% - III ст. ) Поражение ЦНС и КМ < 5% Локализация: брюшная полость, в т. ч. ЖКТ, Вальдейерово кольцо

Анапластическая крупноклеточная лимфома n n n 7 -8% от всех НХЛ Распространенные стадии (III-IV ст. ) Поражение лимфоузлов или экстранодальное поражение: кости, мягкие ткани, кожа (50%) Вовлечение гена ALK (90%) Поздние рецидивы (через 4 -8 лет)

Химерные гены с вовлечением ALK

Перечень необходимых диагностических исследований у пациентов с подозрением на НХЛ 1. Полное физикальное обследование, включая вес, рост, площадь поверхности тела. 2. Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, СОЭ) 3. Биохимический анализ крови с обязательным определением ЛДГ, мочевой кислоты, печеночных ферментов, биллирубина, общий белок, альбумин креатинина, мочевины) 4. Рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях. 5. УЗИ органов брюшной полости, малого таза, периферических л/у(при подозрении на поражение яичек - УЗИ яичек) 6. Пункция костного мозга из 4 -х точек (при В-клеточных крупноклеточных лимфомах трепанобиопсия), при возможности- иммунофенотипирование и цитогенетика 7. Люмбальная пункция 8. Цитологическое и гистологическое исследование опухоли (биопсийный материал) 9. Иммуногистологическое, при возможности цитогенетическое исследование биопсийного материала. 10. КТ или МРТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза (при возможности всем пациентам) 11. КТ или МРТ головного мозга при поражении головы и шеи. 12. ФГДС с биопсией при поражении верхних отделов ЖКТ. 13. Для выявления поражения костей скелета - сцинтиграфия с технецием и рентгенография очагов повышенного накопления. 14. Сцинтиграфия с галлием. 15. Сывороточные иммуноглобулины Самочатова Е. В. , 2004

Система стадирования по S. B. Murphy (1980) I стадия: ¨ ¨ ¨ Одна экстронодальная опухолевая манифестация без локального распространения Одна нодальная опухолевая манифестация без локального распространения Исключаются медиастинальное, абдоминальное, эпидуральное поражения II стадия: ¨ ¨ Одна экстронодальна опухоль с сопутствующим поражением региональных лимфатических узлов Две и более областей лимфоузлов по одну сторону диафрагмы Две одиночных экстранодальных опухоли с/без поражения региональных лимфоузлов по одну сторону диафрагму Первичная опухоль ЖКТ, локализованная в илеоцекальной области с/без поражения только мезентериальных лимфоузлов, в большинстве случаев полностью резецированная IIR – резецированная (макроскопически полностью удалена) IINR- не резецированная (макроскопически не полностью удалена) ¨ Исключаются медиастинальная и эпидуральная локализации III стадия: ¨ ¨ ¨ Две одиночные эскстранодальные опухоли по обе стороны диафрагмы Две или более областей лимфоузлов выше и ниже диафрагмы Все первичные внутригрудные опухоли (медиастинальная, плевральная, тимическая) Все обширные внутрибрюшные опухоли (нерезектабельные) Все параспинальные и эпидуральные опухоли, независимо от других мест поражения IV стадия: ¨ ¨ Любая из перечисленных выше с инициальным поражением ЦНС и/или костного мозга (менее 25%) и/или мультифокальным поражением скелета В-ОЛЛ > 25% L 3 лимфобластов в костном мозге

Синдром острого лизиса опухоли

Принципы терапии НХЛ n В-клеточные НХЛ (лимфома Беркитта, ДКБЛ) ¨ 5 -6 дневные курсы высокодозной ПХТ в жестко определенном режиме ¨ Базовые препараты – высокодозный метотрексат, фракционированно циклофосфан ¨ Интенсивность терапии определяется стадией, массой опухоли (ЛДГ) и возможность ее резекции ¨ Поддерживающая терапия не применяется ¨ Длительность 2 -6 курсов, 1 -6 месяцев ¨ Профилактика ЦНС-поражения: люмбальные пункции Самочатова Е. В. , 2004

Система групп риска для В-клеточных лимфом (BFM-группа) R 1 -стадия I-IIR, первичная опухоль макроскопически полностью удалена R 2 -стадия II NR-III, первичная опухоль не удалена или удалена не полностью: ¨ ¨ только экстроабдоминальное поражение интраабдоминальная локализация при показателях ЛДГ не превышают удвоенные нормальные значения до начала ПХТ после инициальной операции. R 3 - стадия II NR, III, IV, первичная опухоль не удалена или удалена не полностью, и имеет место хотя бы один из нижеперечисленных признаков: ¨ ¨ ¨ при абдоминальном поражении увеличение ЛДГ более, чем в 2 раза от возрастной нормы перед началом ПХТ после инициальной операции поражение ЦНС поражение костного мозга мультифокальное поражение костей В-ОЛЛ(>25% бластов в КМ)

Ритуксимаб (Мабтера) n n Nature Clinical Practice Rheumatology (2007) химерное моноклональное антитело мыши/человека, специфически связывающееся с трансмембранным антигеном CD 20, экспрессированным на поверхности В-лимфоцитов Показания ¨ В-клеточные СD 20+ лимфомы, ОЛЛ из зрелых CD 20+ клеток ¨ Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание ¨ Аутоиммунная гемолитическая анемия ¨ Хроническая иммунная тромбоцитопеническая пурпура ¨ Антитела к факторам VIII/IX ¨ Ревматологические заболевания (ревматоидный артрит, СКВ)

Принципы терапии НХЛ n Лимфобластные лимфомы ¨ Длительный непрерывный курс терапии (как при ОЛЛ) с включением ГКС, винкристини, циклофосана, метотрексата, длительность 24 месяца ¨ Базовый препарат – антрациклны ¨ Непрерываная поддерживающая терапия ¨ Интенсивность инициальной фазы определяется стадией НХЛ ¨ Профилактика поражения ЦНС: люмбальные пункции +/- краниальное облучение Самочатова Е. В. , 2004

Характеристика Лимфома Ходжкина Неходжкинские лимфомы Возраст Преимущественно > 10 лет Любой возраст Стадия на момент диагноза Преимущественно локализованные Преимущественно распространенные Конституциональные симптомы Влияют на прогноз Не влияют на прогноз Вовлечение ЦНС Редко Встречается при СПИДе Поражение средостения Наиболее часто при нодулярном склерозе Наиболее часто при лимфобластных лимфомах Поражение ЖКТ Редко Встречаются Поражение внутрибрюшных лимфоузлов Могут быть небольшими или значительно увеличенными, поражение мезентериальных л/у редко Обычно увеличены, часто вовлечение мезентериальных л/у Поражение костей Редко Встречается Поражение костного мозга Редко Часто