ЛИМФОМЫ КОЖИ Лектор доцент кафедры кожных и

ЛИМФОМЫ КОЖИ Лектор – доцент кафедры кожных и венерически х болезней БГМУ ПАНКРАТОВ Валентин Гавриилович

• Лимфомы кожи представляют собой частный случай лимфом как системного опухолевого процесса в лимфоидной ткани. В настоящее время понятие "лимфомы кожи" объединяет клинически и морфологически неоднородную группу заболеваний, в основе которых лежит первично возникающая в коже злокачест-венная пролиферация лимфоцитов и их производных - плазматических клеток. Первые клинические проявлений лимфом кожи могут отражать любую стадию опухолевой прогрессии.

• Лимфоциты в коже по фенотипу распределяются одинаково у здоровых людей и у больных лимфомами кожи. В эпидермисе и в сосочком слое дермы обнаруживают преимущественно Т-лимфоциты, а в средних и глубоких слоях дермы – В-лимфоциты. Поэтому Т-клеточные лимфомы занимают в основном верхние слои дермы, а В-лимфопролиферативные процессы возникают в глубоких слоях дермы и не носят эпидермотропный характер.

История учения о лимфомах кожи • Первым злокачественную лимфому кожи описал Жан Луи d’Алибер (1806) , а в 1832 году он же предложил называть это поражение кожи "грибовидным микозом" (mycosis fongoide), ибо опухолевые разрастания , по его мнению, напоминали шляпки грибов. • Термин "злокачественные лимфомы" предложен Т. Billroth (1871) для обозначения опухолей лимфатической системы, приводящих к летальному исходу. В дальнейшем A. Bazin (в 1876) выделил 3 стадии в течение патологического процесса: эритематозную премикотическую, бляшечную и опухолевую, а в 1885 г. Видаль и Brocq выделили так называемую обезглавленную форму ГМ, начинающуюся с появления узлов (mycosis fongoide d’emblee). Hallopeau и Besnier (1892) выделили эритродермическую форму ГМ. Изучение лимфом кожи активизировалось в последние 15 -20 лет ввиду явного роста заболеваемости лимфомами кожи в Европе, Америке, России и Беларуси.

В коже имеются Т- и В-лимфоциты. В настоящее время получено много доказательств анатомического, молекулярного и функционального сходства кожи и тимуса. Доказательством этого сродства является, видимо, и тот факт, что большинство злокачественных лимфом кожи имеют Тклеточную природу, В-клеточные лимфомы составляют 25 %, а неклассифицированные лимфомы кожи составляют менее 10%. • Таким образом, с учетом данных современной иммунологии большинство лимфом отнесено к Т- и В-классу в соотношении 2: 1 - 3: 1.

Подавляющее большинство Т-клеток злокачественных лимфом кожи возникают первично в коже из-за выраженного тропизма к ней, прежде всего к структурам эпидермиса (кератиноцитам, клеткам Лангерганса и Гринштейна). Изменения кожи при Вклеточных лимфомах, как правило, имеют вторичный характер. Первичные очаги В-клеточной пролиферации могут находиться в различных органах и тканях, в частности в лимфатических узлах.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Этиологию лимфом кожи нельзя считать до конца разрешенной. Сегодня уже имеется достаточно оснований считать ретровирусы причиной развития Тлимфом кожи. Развитие грибовидного микоза связывают с ретровирусом С, который обнаруживают у больных в коже, клетках Лангерганса и в периферической крови. Вместе с тем, у больных грибовидным микозом находили и антитела к лимфотропному вирусу человека I типа.

• Обсуждается и роль наследственных факторов в появлении лимфом, что связывают с преобладанием тех или других антигенов гистосовместимости. У больных лимфомами кожи с высокой степенью малигнизации часто обнаруживают антигены В 5 и В 35 , антиген В 8 - у больных эритродермической формой грибовидного микоза. • К факторам, предрасполагающих к формированию лимфом кожи, относят: - нейродермит, псориаз и другие хронические дерматозы, способствующие появлению клона злокачественных лимфоцитов; • ионизирующая радиация, УФО, химические вещества, обладающие канцерогенными свойствами. • Все эти факторы могут приводить к появлению клона "генотравматических" лимфоцитов, способных инициировать процесс малигнизации лимфоцитов.

Роль кератиноцитов в опухолевой трансформации и пролиферации Т-лимфоцитов Показано, что кератиноциты синтезируют цитокины, особенно интерлейкин 1, способный активировать Тлимфоциты. Эти активированные Т-лимфоциты синтезируют интерлейкин – 2 (фактор Т-клеточного роста). Таким образом, процесс формирования Тклеточных лимфом кожи начинается , по О. Л. Иванову, с активации лимфоцитов под воздействием различных канцерогенных факторов и появления доминантного Т -клеточного клона. С его появлением кожа снижает свои возможности противоопухолевого контроля, что и проявляется различной динамикой опухолевого процесса у различных больных – от пятнистобляшечных очагов до развития крупных опухолей и летального исхода.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИМФОМ КОЖИ Единая классификация лимфом кожи отсутствует. В 1978 г. на Международном симпозиуме по кожным Тклеточным лимфомам была предложена TNMклассификация. В основе ее лежит оценка состояния кожного процесса (T-tumor), наличие или отсутствие клинической или гистологической патологии лимфоузлов (N-nodus), а также наличие или отсутствие отдельных метастазов (M-metastasis). В Беларуси нашла признание и много лет применялась клинико-морфологическая классификация, предложенная в 1984 г. И. М. Разнатовским, отражающая клинические и гистологические особенности лимфом, темп опухолевой прогрессии и степень злокачественности опухолевого процесса.

• В 1988 г. предложена модифицированная Кильская классификация, которая наряду с гистологическими критериями учитывает цитологические, основанные на последних данных о происхождении, структуре и функциях клеток иммунной системы. В зависимости от динамики развития отдельные подгруппы лимфом объединены в 3 группы: низкой, средней и высокой степени злокачественности, В - и Т-клеточного типа.

• Морфологически лимфомы низкой степени злокачественности состоят преимущественно или исключительно из зрелых клеточных элементов, например из лимфоцитов, а лимфомы высокой степени злокачественности - полностью или в большей степени из незрелых или активированных клеточных элементов, например лимфобластов или иммунобластов.

Т-клеточные лимфомы кожи Клиническая картина Т-клеточных лимфом характеризуется полиморфизмом высыпаний: имеются пятна, бляшки, опухоли. Ярким представителем этой группы является грибовидный микоз, в течении которого выделяют 3 формы: классическую, эритродермическую и обезглавленную, отличающиеся разной степенью злокачественности. Классическая форма грибовидного микоза (ГБ) характеризуется низкой или средней степенью злокачественности, а обезглавленная – высокой.

В течении классической формы ГБ выделяют 3 стадии: эритематозно-сквамозную, инфильтративно-бляшечную и опухолевую. • Эритематозно-сквамозная стадия проявляется разнообразными высыпаниями, напоминающими экзему, бляшечный парапсориаз, себорейный дерматит: эритемами, уртикароподобными, парапсориазоподобными, экземоподобными, иногда появляются везикулы и пузыри. Все виды высыпаний сопровождаются интенсивным зудом, иногда нестерпимым. Кстати, в течение нескольких месяцев и даже лет зуд может предшествовать высыпаниям и быть единственным признаком болезни. Возраст большинства больных старше 50 лет. Появившиеся проявления болезни могут спонтанно исчезать, но через несколько месяцев сыпь возвращается.

Бляшечная стадия ГМ характеризуется появлением инфильтрированных, резко очерченных бляшек различной величины, желтовато-красного или темно -красного цвета с буроватым оттенком. Поверхность бляшек влажная или лихенифицированная. По консистенции бляшки напоминают толстый картон. Образование бляшек всегда сопровождается сильным зудом. Бляшки появляются на 3 -5 году эволюции ГМ.

• Терминальная, опухолевая стадия ГМ проявляется появлением безболезненных опухолей плотно-эластической консистенции желто-красного цвета, которые формируются как на уже существовавших бляшках, так и на ранее непораженной коже. Отдельные опухоли напоминают шляпки грибов. Достигнув определенной величины опухоли эрозируются или глубоко изъязвляются. Характерен быстрый рост и распад опухолей. На этой стадии опухоль метастазирует в лимфоузлы, во внутренние органы. Пациенты в этот период жалуются на слабость, недомогание, повышение температуры тела.

Слизистые оболочки при грибовидном микозе поражаются редко, опухолевые образования, главным образом, локализуются на мягком и твердом небе. Они склонны к быстрому распаду с образованием обширных язв. Почти у 2/3 больных ГМ имеются нарушения трофики (пигментация кожного покрова, пойкилодермические изменения, дистрофия волос и ногтей, нарушения потоотделения). Больные с классической формой грибовидного микоза живут в среднем около 8 лет с момента появления первых признаков заболевания.

Эритродермическая форма ГМ и её лейкемический вариант (синдром Сезари) Болезнь характеризуется стремительным развитием эритродермии (в среднем за 1 -2 месяца) на фоне неукротимого зуда. У больного развивается универсальная гиперемия, отёк кожи и обильное крупнопластинчатое шелушение, ладонно-подошвенный гиперкератоз, диффузное поредение волос по всему телу, полиаденит, лейкоцитоз. В пунктате лимфоузлов – до 10 % клеток Сезари (малигнизированные Т-хелперы с ядрами, имеющими складчатую церебриформную поверхность). Продолжительность жизни больных – 2 -4 года.

Обезглавленная форма ГМ • Для данной клинической формы характерны появление опухолей без предшествующих высыпаний, высокая степень малигнизации, что расценивается как проявление лимфосаркомы. • Больные практически больше 1 года не живут с момента появления клинических признаков болезни.

ДИАГНОСТИКА Т-ЛИМФОМ КОЖИ • Диагностика ГМ базируется на данных анамнеза, клиники и результатов гистологического исследования. • Гистология биоптатов с очагов поражения на разных стадиях болезни различна. • Гистологическая картина эритематозно-сквамозной стадии грибовидного микоза характеризуется наличием периваскулярного инфильтрата, состоящего из лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов и фибробластов. • В инфильтративно-бляшечной стадии ГМ диагностическими морфологическими критериями являются микроабсцессы Потрие и наличие «микозных» клеток – это атипичные лимфоидные клетки крупных размеров, неправильной формы, с резко базофильными ядрами и выраженным ободком цитоплазмы. • При опулевой стадии ГБ в биоптатах кожи выявляется массивный инфильтрат, занимающий всю дерму до подкожной клетчатки. В инфильтрате доминируют атипичные клетки.

• Гистологическая картина эритродермической формы ГБ характеризуется мощным полиморфноклеточным инфильтратом в верхней части дермы, состоящим из гистиоцитов, фибробластов, эозинофилов, плазматических клеток, лимфоидных и атипичных клеток. В эпидермисе не являются редкостью микроабсцессы Потрие.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ГБ Лечение больных ГМ базируется на использовании фотохимиотерапии, электронно-лучевой терапии, интерлейкинов, ароматических ретиноидов, фотофереза различных цитостатиков, наружных кортикостероидов. Рекомендуется использо-вание альфа-, бета- и гамма-интерферонов. При прогрессировании лимфомы может проводиться электронно-лучевая терапия. Рациональное лечение больных ГМ в эритематозно-сквамозной и инфильтративнобляшечной стадиях позволяет продлить жизнь больным свыше 5 лет, а в опухолевой стадии – не более 3 лет.

В-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ КОЖИ • Эти лимфомы отличаются быстро прогрессирующим поражением кожи, лимфоузлов и внутренних органов. Опухолевые клетки представлены Влимфоцитами, которые долгое время сохраняют функции здоровых клеток и находятся в основном в сетчатом слое дермы. Для В-лимфоцитов не характерен тропизм к эпидермису. • Различают три типа В-клеточных лимфом кожи.

Первый тип - это трехстадийная мономорфноклеточная лимфома Она может поражать людей любого возраста, но чаще встречается у пожилых. Выделяют 3 стадии развития болезни: пятнистую, пятнисто-бляшечную и узловатую (опухолевую). Пятнистая стадия характеризуется появлением на коже туловища или проксимальных отделов конечностей крупных четко очерченных пятен розово-коричневого цвета, с шероховатой поверхностью, которые долго не беспокоят больного. Волосы в зрелых очагах отсутствуют. При гистологическом исследовании выявляется в этой стадии болезни мелкоочаговая периваскулярная инфильтрация лимфоцитарногистиоцитарного происхождения с начальными признаками нарушения дифференцировки клеток, перифолликулярная инфильтрация.

• Пятнисто-бляшечная стадия отличается тем, что с нарастанием инфильтрации в очагах формируются светло-коричневые пятна и бляшки желто-розовой окраски, с локализацией на лице, туловище, конечностях. Размеры очагов различные. Эта стадия тянется годами, возможны спонтанные ремиссии. Волосы в области бляшек отсутствуют. В этой стадии гистологически выявляется наличие полосовидного дермального инфильтрата с четкой нижней границей и отделенного от эпидермиса полоской коллагена. В инфильтрате преобладают лимфоциты с признаками нарушения дифференцировки (пролимфоцитов), имеются немногочисленные гистиоциты и фибробласты, лимфобласты.

В опухолевой стадии в области бляшек формируются плоские, бугристые, плотные узловатости застойно-красного цвета. Они или существуют длительно не распадаясь и даже могут спонтанно разрешаться, оставляя атрофию и гиперпигментацию, или подверга-ются распаду с образованием глубоких легко кровоточащих язв. Общее состояние больных в целом остается длительное время удовлет-ворительным. Зуд или незначительный или отсутствует. Озлокачествление формируется через 20 -30 лет от начала формирования признаков заболевания. Гистология: в препарате в опухолевой стадии отмечается резкое снижение дифференцировки клеток с преобладанием лимфобластов и пролимфоцитов.

Второй тип В-клеточной лимфомы кожи узловатая форма первичного ретикулёза или ретикулосаркоматоза Готтрона. Начало болезни: пятна и бляшки синюшного или почти телесного цвета. Болезнь сравнительно быстро прогрессирует. Часть бляшек через 2 -5 лет превращается опухолевидные образования. На высоте заболевания: имеются многочисленные мелкие и крупные узлы до 5 -10 см в диаметре, темно-красного цвета, плотноэластической консистенции. Постепенно число узлов увеличивается, часть их распадается, злокачественные клетки проникают в лимфатические узлы и внутренние органы. Лабораторно: прогрессирующая анемия, относительный моноцитоз и лимфоцитоз. Гистология: массивный инфильтрат в дерме из пролимфоцитов и лимфобластов, связанный с сосудами и придатками, обнаруживаются также многоядерные атипичные клетки, гистиоциты, фибробласты, плазматические клетки. Опухолевая стадия заканчивается смертью пациента через 1, 5 -2 года.

Третий тип В-клеточной лимфомы кожи лимфосаркома кожи • Опухолевый инфильтрат составляют преимущественно иммунобласты и незрелые, атипичные клетки. Это наиболее злокачественная лимфома кожи. Появляется одиночный, почти безболезненный карбункулоподобный синюшно-багровый узел, плотной консистенции, с геморрагиями на поверхности, 3 -5 см в диаметре. Иногда узлов несколько. Локализация: нижние конечности, туловище, реже – верхние конечности, лицо. Характерно быстрое метастазирование опухоли в регионарные лимфоузлы, и генерализация опухолевого процесса гематогенным путём на фоне распада опухолевых узлов. Продолжительность болезни с момента возникновении опухоли редко больше 1 года с летальным исходом.

ПЛАЗМОЦИТОМА КОЖИ Это первично возникающая в коже опухоль из плазматических клеток, которые являются результатом дифференцировки В-лимфоцитов. Клиника: появляются одиночные или множественные плоские или узловатые инфильтраты красного, темнокрасного или фиолетового цвета на коже лица, туловища, конечностей. Опухоли рано метастазируют в регионарные лимфоузлы и внутренние органы. Гистология: Густой диффузный инфильтрат, состоящий почти исключительно из плазматических клеток типичного и атипичного строения. Для атипичных клеток характерна разная величина и форма, нередко несколько ядер и признаки митотической активности. Диагностируется сравнительно редко.

ДИАГНОСТИКА ЛИМФОМ КОЖИ • В Республике Беларусь для практического здравоохранения разработана специальная диагностическая программа. Она предполагает установление клинического диагноза с выделением клинической формы; морфологическое подтверждение с определением структуры инфильтрата, его топики, агрессивности и клеточного состава; клиниколабораторное обследование, включающее общие анализы крови и мочи, биохимический, ферментный и иммунологические анализы крови; инструментальные обследования жизненноважных органов (рентген, ЭКГ, УЗИ, КТ, МРТ и др. ), биопсию лимфоузлов, консультации смежных специалистов. В последние годы в онкоцентрах для диагностики лимфом кожи используются новые методики: анализ кариотипа, проточная ДНК-цитофотометрия, выявление цитогенетических аномалий, определение индекса контура ядра и др.

Дифференциальная диагностика лимфом кожи • Проводится с поражениями кожи при гемодермиях и дерматозах, патоморфологической основой которых является реактивная или воспалительная лимфоидная гиперплазия (кольцевидная центробежная эритема, эозинофильная гранулёма лица, актинический ретикулоид, лейкемиды, бляшечный парапсориаз, лепра и др. )

ЛЕЧЕНИЕ • Лечение лимфом кожи может проводиться курсовым и перманентным методами. При курсовом лечении интервалы между курсами 1, 5 -2 месяца. Продолжительность и количество курсов лечения строго индивидуальны исходя из диагноза и состояния больного. • При перманентном методе происходит сочетание курсового метода и поддерживающей терапии между курсами. • При лимфомах кожи комплекс лечебных мероприятий включает в себя первичносдерживающую, курсовую и поддерживающую терапию.

При начальных признаках нарушения дифференцировки лимфоидных клеток и при медленном прогрессировании клинических проявлений, прежде всего трехстадийная и пойкилодермическая мономорфные лимфомы кожи, назначается первично-сдерживающая терапия с целью замедления прогрессирования заболевания и сдерживания роста клона патологических клеток. Она включает рекомендации по улучшению труда и отдыха, ограничению инсоляции, медикаментозную терапию. Рекомендуют гипосенсибилизирующие, общеукрепляющие препараты и витамины, адаптогены, проспидин, энтеросорбенты, дезинтоксицирующие средства, иммуномодуляторы, физиотерапевтическое лечение.

• При нарастания признаков нарушения дифференцировки клеток и ухудшении клиники назначается курсовая терапия, включающая глюкокортикоиды, цитостатики, интерлейкины, ароматические ретиноиды, лучевую и электронно-лучевую терапию и их комбинации. Так, на ранних стадиях Т-клеточной лимфомы хорошим терапевтическим эффектом обладают производные преднизолона, дексаметазона, бетаметазона. Отмечена также хорошая эффективность ПУВА-терапии, при которой тормозится деление Т-хелперных клеток ввиду образования ковалентных сшивок псораленов с ДНК этих пролиферирующих клеток.

Эффективной оказалась комбинированная терапия интерферонами (реаферон или интрон -А) с ПУВА, или с цитостатиками, или с ароматическими ретиноидами. При узловатой форме В-клеточной лимфоме кожи московская школа дермато-онкологов рекомендует использовать различные полихимиотерапевтические режимы: ЦВПциклофосфан, винкристин и преднизолон, или ЦАВП-циклофосфан, адриамицин, винкристин и преднизолон. В Республике Беларусь диагностика и лечение больных лимфомами кожи проводится согласно клиническим протоколам, утвержденных Министерством здравоохранения Беларуси.

Поддерживающая терапия между курсами - это глюкокортикостероидные препараты, иммуномодуляторы, альфа-, бета- или гаммаинтерфероны, препараты-адаптогены. Больные лимфомами кожи подлежат диспансерному наблюдению. В Республике Беларусь разработана и внедряется программа диспансерного наблюдения за больными лимфомами кожи. Диспансерному наблюдению подлежат больные всеми формами лимфом кожи. Экспертиза трудоспособности проводится специализированной МРЭК по месту жительства больного после представления соответствующей документации о заболевании.

Спасибо за внимание!