Лекция Ревматоидный артрит Ревматоидный артрит РА

Лекция: Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным поражением периферических суставов и развитием в них эрозивно-деструктивных изменений. ИСТОРИЯ ВОПРОСА Встречаемость РА в популяции – 0, 6 -1, 3%, у близких родственников пациентов – 3 -5%. Соотношение мужчин и женщин 1: 3. Этиология неизвестна Предрасполагающие этиологические факторы: - генетическая предрасположенность (носительство антигенов гистосовместимости HLA-DR 1, HLA-DR 4); - триггерная функция некоторых вирусов у предрасположенных к РА индивидуумов: • вирус Эпштейн-Барра; • лимфотропный Т-клеточный вирус; • человеческий парвовирус В 19;

Патоморфология поражения синовиальной оболочки сустава: - отек, инфильтрация лимфоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами, моноцитами и плазматическими клетками -гиперплазия ворсин синовии, пролиферация синовиальных клеток с отложением фибрина на синовиальной оболочке Паннус – агрессивная грануляционная ткань, состоящая из активно пролиферирующих синовиальных клеток фибропластического типа, макрофагов и новообразованных капилляров.

Схематичное изображение коленного сустава в разрезе в норме и при патологии

Этиологический фактор Генетическая предрасположенность Дисбаланс функций Т- и В-лимфоцитов Нарушение регуляции иммунного ответа Дефицит Т-лимфоцитов и недостаточный контроль синтеза антител Синтез В-лимфоцитов, агрегированных Ig. G Образование антител к агрегированным иммуноглобулинам – ревматоидных факторов (РФ) Взаимодействие Ig и РФ и образование ИК Активация системы свертывания Выделение лимфокинов Активация комплемента Повреждение клеток Хемотаксис Освобождение медиаторов воспаления Синовит, внесуставные проявления

В целом симптоматика РА может быть систематизирована следующим образом РА Воспалительное поражение опорнодвигательного аппарата Артрит Внесуставные проявления Осложнения Общие Поражение околосуставных Системные мягких тканей 6

Клиническая стадия • Очень ранняя стадия: длительность болезни < 6 месяцев • Ранняя стадия: длительность болезни 6 месяцев – 1 год • Развернутая стадия: длительность болезни > 1 года при наличии типичной симптоматики РА • Поздняя стадия: длительность болезни 2 года и более + выраженная деструкция мелких (III-IV рентгенологическая стадия) и крупных суставов.

Клиническая картина • Симптоматика раннего периода РА отличается полиморфизмом (арталгии, миалгии, субфебрилитет, нестойкое поражение суставов по типу моно-, олиго-, полиартрита. Это затрудняет диагностику. • Типичным для РА является: симметричное поражение ПФ, ПМФ суставов 2 х, 3 х, 4 х пальцев кистей и 2 -5 х плюснефаланговых суставов стоп.

Клиническая картина • Затем в патологический процесс вовлекаются лучезапястные, коленные, локтевые, голеностопные суставы и шейный отдел позвоночника, височно-нижнечелюстной сустав. • Развивается припухлость и болезненность в суставах, в дальнейшем – суставные деформации, подвывихи, анкилозы. • Утренняя скованность – вынужденное ограничение движений, важный диагностический признак РА (если ее продолжительность составляет более 1 часа).

Внесуставные (системные) проявления 1. 2. 3. Ревматоидные узелки Анемия Кожный васкулит (язвенно-некротический, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит, ливедо-ангиит) 4. Васкулит других органов 5. Нейропатия (мононеврит, полиневрит) 6. Плеврит (сухой, выпотной), перикардит (сухой, выпотной) 7. Генерализованная амиотрофия, миопатия 8. Генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия 9. Гломерулонефрит (по данным биопсии) 10. Сухой синдром, эписклерит

Деформация суставов кисти при ревматоидном артрите

Ревматоидный узелок при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит. Бурсит левого локтевого сустава со множественными ревматоидными узелками.

Дигитальный васкулит – очаговые некрозы кожи в области ногтевого ложа. Классический, но редкий вариант ревматоидного васкулита

Лабораторная диагностика • • анемия (нормо- или гипохромная); повышение СОЭ; повышение С-реактивного белка; наличие диагностических титров ревматоидного фактора; • наличие антицитруллиновых антител (АЦЦП) • повышение провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли альфа (ФНОα);

Лабораторная диагностика • повышение концентрации Ig. A, Ig. M, Ig. G; • повышение содержания ЦИК; • снижение количества Т-лимфоцитов с преимущественно супрессорной активностью (CD 8+) и увеличение количества Т-лимфоцитов с преимущественно хелперной активностью (CD 4+);

Инструментальная характеристика • Наличие эрозий (с использованием рентгенографии, возможно МРТ, УЗИ): Неэрозивный Эрозивный • Рентгенологическая стадия (по Штейнброкеру, модифицированная): I. II. Околосуставной остеопороз Остеопороз + сужение суставной щели, могут быть единичные эрозии (до пяти) Признаки предыдущей стадии + множественные эрозии + подвывихи суставов Признаки предыдущей стадии + костный анкилоз III. IV.

Рентгенография суставов кисти при ревматоидном артрите

Критерий Пояснение Утренняя скованность в суставах, длящаяся не менее 1 часа до максимального улучшения Артрит трех или более суставных областей Припухание мягких тканей или выпот минимум в трех суставных областях одновременно, наблюдаемых врачом в 14 возможных билатеральных суставных областях: ПМФС, ПФС, лучезапястных, локтевых, коленных, голеностопных и плюснефаланговых Артрит суставов кистей Припухание минимум одной суставной области, как описано выше, включая ПФС, ПМФС или лучезапястные суставы. Симметричный артрит Одновременное вовлечение симметричных групп суставов (как описано в критерии 2): билатеральное поражение ПМФС, ПФС или плюснефаланговых суставов (абсолютная симметрия может не наблюдаться)

Ревматоидные узелки Наблюдаемые врачом подкожные узелки, располагающиеся над костными выступами, над областью разгибателей или в околосуставной области Сывороточный ревматоидный фактор Повышение уровня ревматоидного фактора, определяемое любым методом, причем в контрольной группе ложноположительные результаты должны составлять <5% Рентгенологические изменения Типичные изменения кистей и лучезапястных суставов на рентгенограммах в прямой проекции: эрозии или четкие участки костной декальцификации, расположенные в пораженных или в соседних суставах (наличие только проявлений остеоартрита не учитывается) Сокращения: ПМФС – проксимальные межфаланговые суставы, ПФС – пястно -фаланговые суставы

Классификационные критерии РА ACR/EULAR 2010 г. A. Клинические признаки поражения болезненность при объективном суставов (припухлость и/или исследовании) (0— 5 баллов) • 1 крупный сустав • 2— 10 крупных суставов • 1— 3 мелких сустава (крупные суставы не учитываются) • 4— 10 мелких суставов (крупные суставы не учитываются) • >10 суставов (как минимум 1 мелкий сустав) B. Тесты на РФ и АЦЦП (0— 3 балла, требуется как минимум 1 тест) • Отрицательны • Слабо позитивны для РФ или АЦЦП (превышают верхнюю границу нормы, но не более чем в 3 раза) • Высоко позитивны для РФ или АЦЦП (более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы)

Классификационные критерии РА ACR/EULAR 2010 г. (продолжение) C. Острофазовые показатели (0— 1 балл, требуется как минимум 1 тест) • Нормальные значения СОЭ и СРБ • Повышение СОЭ или уровня СРБ D. Длительность синовита (0— 1 балл) • < 6 нед • ≥ 6 нед

Основной диагноз по МКБ X • Ревматоидный артрит серопозитивный (М 05. 8) • Ревматоидный артрит серонегативный (М 06. 0) • Особые клинические формы ревматоидного артрита: Синдром Фелти (М 05. 0) Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых (М 06. 1) • Вероятный ревматоидный артрит (М 05. 9, М 06. 4, М 06. 9)

Функциональный класс I. Полностью сохранены: самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность II. Сохранены: самообслуживание, непрофессиональная деятельность; ограничена: профессиональная деятельность III. Сохранено: самообслуживание; ограничены: непрофессиональная и профессиональная деятельность IV. Ограничены: самообслуживание, непрофессиональная и профессиональная деятельность

Примеры формулировки клинических диагнозов • Ревматоидный артрит серопозитивный (М 05. 8), развернутая стадия, активность II, эрозивный (рентгенологическая стадия II), с системными проявлениями (ревматоидные узелки), АЦЦП (-), ФКII. • Ревматоидный артрит серонегативный (М 06. 0), ранняя стадия, активность III, неэрозивный (рентгенологическая стадия I), АЦЦП (+), ФК I. • Ревматоидный артрит серопозитивный (М 05. 8), поздняя стадия, эрозивный (рентгенологическая стадия III), активность II, с системными проявлениями (ревматоидные узелки, дигитальный артериит), АЦЦП (? – не исследовано), ФКIII, осложнения – синдром карпального канала справа, вторичный амилоидоз с поражением почек. • Ревматоидный артрит вероятный (М 06. 9), олигоартрит, серонегативный, ранняя стадия, активность II, неэрозивный (рентгенологическая стадия I), АЦЦП (+), ФКI.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) • Создание ингибиторов цитокинов, принимающих участие в патогенезе или рекомбинантных препаратов: антител к ФНО (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт). Антитела к интерлейкинам – ИЛ-1, ИЛ-6 (тоцилизумаб), ИЛ-10 и др. • Создание моноклональных антител (МАТ) к различным рецепторам Т-лимфоцитов (абатацепт): СД 3, СД 4, СД 52 и др. • Создание МАТ к рецепторам (СД 20) В-лимфоцитов ритуксимаб (Маб. Тера)

Основные механизмы действия препарата инфликсимаб (ремикейд): Связывание и ингибирование синтеза провоспалительных медиаторов иммунного воспаления, модулирование апоптоза синовиальных клеток и тем самым сдерживание развития синовиальной гиперплазии.

Показания для назначения ремикейда • Резистентность к стандартной базисной терапии • Тяжелое течение заболевания с развитием системных проявлений

Противопоказания для назначения ремикейда • Тяжелые инфекционные заболевания (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулез, ВИЧ) • Злокачественные новообразования • Беременность и лактация

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ РИТУКСИМАБА

Маб. Тера • Связывается с CD 20 -антигеном на поверхности В-лимфоцитов • Применяется при тяжелых резистентных формах РА. • Две инфузии по 500 мг или 1000 мг с интервалом в 2 недели.

Генно-инженерные биологические препараты Блокаторы фактора некроза опухоли альфа Инфликсимаб (Ремикейд): первое введение – по 3 мг/кг внутривенно капельно на 250 мл 0, 9% раствора натрия хлорида 1 раз в сутки; затем в той же дозе через 2 нед и 6 нед; далее – каждые 8 нед. Адалимумаб (Хумира) – 40 мг подкожно каждые 2 нед Блокаторы CD 20 -рецепторов В- лимфоцитов: Ритуксимаб (Мабтера): две внутривенные инфузии по 1000 мг с интервалом 2 нед между инфузиями (1 -й и 15 -й день). Для профилактики инфузионных реакций возможно введение 100 мг метилпреднизолона за 30 мин до инфузии ритуксимаба. Проведение повторных курсов через 6– 12 мес

Метотрексат Механизм действия (табл. по 2, 5 мг, Антагонист фолиевой амп. по 5 мг) кислоты; подавляет образование и секрецию цитокинов, угнетает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, ингибирует продукцию антител и патогенных иммунных комплексов Побочные эффекты Угнетение костномозгового кроветворения, активация очагов хронической инфекции, поражение печени, легочный фиброз

Лефлуномид (Арава) табл. по 10, 20 и 100 мг (начальная доза) Механизм действия Иммуномодулятор с противоспалительной и иммуносупрессивной активностью. В организме метаболизируется в активный метаболит А 771726 – селективно ингибирует синтез пиримидина de novo в быстро пролиферирующих клетках (активированных Тлимфоцитах) Побочные эффекты Нарушение функции ЖКТ, поражение кожи, сыпь, алопеция, гипертензия

Циклоспорин А Механизм (сандиммун) – амп. действия по 50 и 250 мг в 1 Тормозит мл, капсулы и р-р пролиферацию Тдля приема per os по лимфоцитов, 25, 50 и 100 мг в 1 селективно угнетает мл секрецию ИЛ-2 Побочные эффекты Нарушение функции печени и почек, артериальная гипертензия

Препараты золота (тауредон в амп. по 10, 20 и 50 мг ауротиомалата натрия; ауронофин – таблетки по 3 мг) Механизм действия Торможение функциональной активности клеток СМФ и нейтрофилов, ингибирование продукции Ig и РФ Побочные эффекты Различные формы дерматита, стоматит, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; в ряде случаев нарушение функции печени, холестаз, симптомы панкреатита, выпадение волос, фотосенсибилизаци я

Препараты хинолинового ряда (делагил – таблетки по 0, 25 г и амп. по 5 мл 5% р-ра; плаквенил – таблетки по 0, 2 г) Механизм действия Стабилизация лизосомальных мембран, торможение фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов, угнетение синтеза цитокинов Побочные эффекты Диспепсические явления (редко), кожный зуд, головокружение, лейкопения, пигментные ретиниты

Сульфаниламидн ые препараты (сульфасалазин, салазопиридин, салазодиметоксин) – табл. , порошки и ректальные свечи по 500 мг Механизм действия Угнетение синтеза ПГ и лейкотриенов, ингибирование синтеза антител и РФ Побочные эффекты Диспепсические явления, головные боли, головокружение, аллергические кожные реакции

Азатиоприн Механизм действия (табл. по 50 мг) Ингибирование пролиферативной активности Т- и Влимфоцитов Побочные эффекты Угнетение костномозгового кроветворения, активация очагов хронической инфекции

Циклофосфамид Механизм действия (амп. по 200 мг), Алкилирующий эндоксан – табл. по цитостатик; образует 50 мг алкильные радикалы с ДНК, РНК и белками, нарушая их функцию; оказывает антипролиферативный эффект Побочные эффекты Геморрагическ ий цистит, угнетение костномозгово го кроветворения, активация очагов хр. инфекции

Основные механизмы действия ГКС (сочетание иммунодепрессивного и выраженного противовоспалительного эффекта) • повышение синтеза адреналина • уменьшение продукции антител (пульс-терапия) • снижение функции тучных клеток и гистамина (противовоспалительный и противоаллергический эффект) • уменьшение синтеза белков, гиалуронидазы и проницаемости мембран (противовоспалительный эффект) • уменьшение пролиферации фибробластов, торможение процессов грануляции и образования рубцовой ткани • подавляют миграцию лейкоцитов в очаг воспаления путем снижения экспрессии молекул адгезии на мембранах эндотелиальных клеток, стимулированных ИЛ-1

Показания для пульстерапии ГКС • Тяжелые формы нефрита, СКВ, РА, дермато/полимиозит, системные васкулиты, синдром Шегрена • Метилпреднизолон 1000 мг/сут 3 -5 дней в/в капельно. • Метилпреднизолон 1000 мг/сут + циклофосфан 1000 мг (в 1 ый или 3 ий день)

Основные НПВП Неселективные Доза мг/сут Диклофенак 100 -150 Ибупрофен 1200 -2400 Кетопрофен 230 Напроксен Пироксикам 500 -1000 20

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Доза мг/сут Мелоксикам 7, 5 -15 Нимесулид 200

Побочные эффекты НПВП • Гастропатии – язвы ЖКТ с кровотечениями – повышен риск рака желудка (амидопирин, анальгин – образование канцерогенных соединений) • Гематологические нарушения - цитопении: агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения • Кожные реакции • Нефропатии – гипоизостенурия, полиурия, как проявления тубулоинтерстициального нефрита, снижение клубочковой фильтрации с задержкой жидкости и повышением АД • Психические и неврологические нарушения заторможенность, сонливость, головная боль, депрессия • Идиосинкразия «аспириновая астма» , ангионевротический отек, анафилактический шок • Поражение печени • Задержка жидкости – отеки, АГ.