ЛЕКЦИЯ РАК ШЕЙКИ МАТКИ КЛИНИКА ДИАГНОСТИКА ЛЕЧЕНИЕ дмн

ЛЕКЦИЯ РАК ШЕЙКИ МАТКИ (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ) дмн Порханова Н. В.

Стандартизированные показатели заболеваемости и смертности от РШМ в 2000 г. (на 100. 000 женского населения). Ferlay J. , Bray F. et IARCPress 2001 г.

Стандартизированный показатель заболеваемости на 2005 г. составляет 12, 3, а смертности - 5, 1 на 100 000 женщин. В 2006 г. в России было зарегистрировано 12 700 новых случаев РШМ и 6000 больных погибли от прогрессирования заболевания.

Типы вирусов, имеющие наибольшее значение для возникновения CA in situ и инвазивного РШМ. 16, 18 – 97, 9% 45, 31, 33, 52, 58, 35 – 80 -88% при CIN III чаще встречаются 16, 18, 33, 31.

СТЕПЕНИ ОНКОГЕННОГО РИСКА ПАПИЛЛОМАВИРУСОВ Низкого онкогенного риска 6, 11, 42, 43, 44 Среднего онкогенного риска 31, 33, 35, 51, 52, 58 Высокого онкогенного риска 16, 18, 48, 56

Human papillomavirus(HPV) – вирус папилломы человека. • Группа «низкого риска» : HPV 6, 11, 42, 43 ( остроконечные и плоские кондиломы, слабая дисплазия), практически (за редким исключением) не обнаруживают при инвазивном раке. • Группа «высокого риска» : HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 50, 51, 56, 58, 64 и 68 типа. • При плоскоклеточном раке чаще всего (более чем в 50% наблюдений) встречается HPV 16 типа • При аденокарциноме более чем у 50% больных обнаруживают HPV 18 типа.

• Дисплазия — это нарушение дифференцировки клеток. Ее следует отличать от метаплазии, которая характеризуется замещением дифференцированных клеток одного типа дифференцированными клетками другого типа.

CIN (cervical intraepithelial neoplasia) CIN I - слабая дисплазия CIN II - умеренная дисплазия CIN III - тяжелая дисплазия + Ca in situ

SIL (squamous intraepithelial lesions) SIL низкой степени тяжести - CIN I SIL высокой степени тяжести – CIN II + CIN III

Частота возникновения CIN в зависимости от наличия HPV. клинически HPV возникновение CIN N + 21% N - 0, 08%

прогрес. регрессия Стабилизация в ca in situ в рак CIN 1 CIN 2 CIN 3 57% 32% 11% 1, 0% 43% 35% 22% 5, 0% 32% >56% - <12% Ашрафян Л. А. , 2007 г.

Факторы риска Ø раннее начало половой жизни (в возрасте до 16 лет риск развития РШМ увеличивается в 16 раз, 16 -19 лет – в 3 раза; в течение первого года установления месячных – в 26 раз, в период с 1 до 5 лет от начала менархе – в 7 раз); Ø сексуальная активность, частая смена половых партнеров (более 4 х партнеров – в 3, 6 раз, а в возрасте до 20 лет > 1 партнера – в 7 раз);

2. Ø несоблюдение половой венерические заболевания, инфекции (особенно HPV); гигиены, вирусные Ø курение табака, особенно в возрасте до 20 лет, увеличивает риск развития РШМ в 4 раза (курение снижает иммунную защиту, кроме того никотин играет роль коканцерогена); Ø недостаток в пище витаминов А и С, возможно использование оральных контрацептивов.

Факторы риска развития РШМ Гиперпролактемия может играть роль модифицирующего фактора в злокачественной трансформации дисплазии в инвазивный рак на фоне вирусной инфекции и может рассматриваться как возможный маркёр риска РШМ.

III. Рак А. Преклинические формы 1. Рак in situ 2. Рак in situ с началом инвазии 3. Микрокарцинома (средний возраст 25 -29 лет) Б. Клинические формы (средний возраст 35 -39 лет).

Частота локализации РШМ в цервикальном канале. переходная зона 50% нижняя зона 29% средняя зона 15% верхняя зона 2%

Морфологическая структура опухолей шейки матки • Плоскоклеточный рак ороговевающий (высокодиф. ) умеренно дифференцированный неороговевающий (низкодиф. ) • аденокарцинома • железисто-плоскоклеточный • эндометриоидная аденокарцинома • светлоклеточная аденокарцинома • мелкоклеточные опухоли 68 -75% 14% 54, 8% 27, 5% 10 -15% 8 -10%

Метастазирование • Рак шейки матки метастазирует лимфогенно и гематогенно. • Переход опухоли от местного роста к регионарному распространению прогностически неблагоприятен. • Лимфогенное метастазирование рака шейки матки условно делят на несколько этапов: – I этап — наружные, внутренние подвздошные и запирательные лимфатические узлы; – II этап — общие подвздошные лимфатические узлы; – III этап — поясничные лимфатические узлы; – IV этап — лимфатические узлы средостения и надключичных областей.

• При метастатическом поражении тазовых лимфатических узлов могут наблюдаться ретроградные метастазы в паховых лимфатических узлах. • Ведущим фактором, запускающим лимфогенное метастазирование, является глубина инвазии опухоли: – при глубине инвазии до 1 мм метастазов в регионарных лимфатических узлах не бывает; – при глубине инвазии до 3 мм (IA 1 стадия) лимфогенные метастазы обнаруживаются у 1 % больных; – при глубине инвазии 3 -5 мм (IA 2 стадия) частота лимфогенных метастазов составляет 5 -8 %.

• Дальнейший рост опухоли приводит к опухолевой эмболии лимфатических сосудов, что резко повышает риск лимфогенных метастазов. • По данным разных авторов, частота лимфогенных метастазов составляет: – при IB стадии - 15 -18 %; – при II стадии - 25 -30 %; – при III стадии - 50 -60 %. • Гематогенные метастазы рака шейки матки в отсутствие лимфогенных встречаются крайне редко. • Гематогенные метастазы чаще всего отмечаются в легких, печени и костях.

Метастатическое поражение лимфоузлов при РШМ при IA 1 - 0, 5 -0, 7%; IA 2 -5 -8%; IB 1 - 10 -13%; IB 2 - 16 -30%; IIA - 24 -30%; IIB - 20 -33%; III - 35 -58%; IV - 55 -65%.

Характеристика метастазов в л/узлах • • число mts локализация одно- или 2 х сторонние характер метастазирования (эмболический, микрометастазы, макрометастазы). ВЫЖИВАЕМОСТЬ при отсутствии mts - 88, 4 при эмболическом х-ре mts - 82% при микроскопии, х-ре mts -62% при макроскопич. х-ре mts - 54%

Рак шейки матки TNM Клиническая классификация Т -Первичная опухоль 1.

2.

3.

4.

5.

Клиническая картина • Дисплазия и преинвазивный рак шейки матки не имеют патогномоничных клинических проявлений. Их выявляют только при морфологическом исследовании. Рак in situ может быть диагностирован при гистологическом исследовании визуально неизмененной шейки матки. • У большинства больных преинвазивный или инвазивный рак шейки матки возникает в зоне превращения. • Ранними проявлениями болезни являются обильные водянистые бели и контактные кровянистые выделения из половых путей.

• У женщин репродуктивного возраста возможны ациклические кровянистые выделения из половых путей, в постменопаузе периодические или постоянные кровянистые выделения. • При значительном локорегионарном распространении опухоли больные предъявляют жалобы на боль, дизурию и затруднения при дефекации. • При больших некротизированных опухолях выделения из половых путей сопровождаются неприятным запахом. • В запущенных случаях образуются прямокишечновлагалищные и мочепузырно-влагалищные свищи, могут пальпироваться метастатически измененные паховые и надключичные лимфатические узлы.

Диагностика • Профилактическое обследование женщины включает: – гинекологическое исследование; – цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса. • При выявлении предраковой патологии шейки матки дополнительно проводят кольпоскопию, прицельную биопсию всех подозрительных участков и выскабливание цервикального канала. • Гистологическое исследование препаратов после ножевой биопсии, конизации или ампутации шейки матки. • После гистологической верификации диагноза инвазивного рака шейки матки проводят следующие исследования с целью определения распространенности опухоли и ее стадии: – – УЗИ малого таза, брюшной полости, забрюшинного пространства; рентгенография грудной клетки; цистоскопия; ректороманоскопия.

Диагностика • При необходимости выполняют: – КТ или МРТ малого таза, брюшной полости, забрюшинного пространства; – экскреторную урографию; – сцинтиграфию почек; – сцинтиграфию скелета; – рентгенографию костей; – ирригоскопию; – лапароскопию. • По данным разных авторов, частота ошибок при определении клинической стадии рака шейки матки достигает 36 %. Маркёр SCC.

Факторы прогноза при РШМ Finan M. A. с соавт • • • стадия заболевания наличие метастазов величина опухоли (при Iв стадии) глубина инвазии форма опухоли (экзофитная, эндофитная, смешанная) • наличие анемии, тромбоцитопении (при сочетанном лучевом лечении) • рост и вес больной (при проведении хирургического компонента лечения. Чем меньше вес и рост больной, тем хуже прогноз, т. к. более выражена иммунодепрессия).

При ранних стадиях РЩМ имеют значение факторы: • • • размер опухоли инвазия в строму гистологический тип опухоли степень дифференцировки инвазия сосудов

Прогностическое значение глубины инвазии РШМ и наличия раковых эмболов в лимфатических сосудах. Buckley (1996 г. ) - 94 больных инвазия РШМ 3, 1 - 5 мм. метастазы в л/у - 7, 4% рецидивы - 5, 3% наличие эмболов опухоли в лимфатических сосудах метастазы в л/у рецидивы есть- 16, 1% нет - 3, 2% есть- 9, 7% нет - 3, 2%

При лечении больных I ст. РШМ следует обращать внимание на факторы: • • • сохранение яичников общее медицинское состояние больной потенциальный побочный эффект наличие специализации хирурга возможность использования лучевой терапии

Лечение • Выбор метода лечения рака шейки матки определяется индивидуально и зависит от распространенности процесса и тяжести сопутствующей соматической патологии. Возраст больной имеет меньшее значение. • Традиционными методами лечения рака шейки матки являются хирургический, лучевой и их комбинации. • В настоящее время активно изучаются возможности химио- и химиолучевой терапии.

Комбинированное лечение • Комбинированное лечение, включающее операцию и лучевую терапию в разной последовательности, проводят при раке шейки матки IB-IIА стадии. Некоторые авторы допускают его применение при раке шейки матки IIВ стадии.

Предоперационная лучевая терапия • Предоперационное облучение снижает риск диссеминации опухоли и местных рецидивов заболевания. • Предоперационная лучевая терапия показана при: – раке шейки матки IВ 2 -IIА стадии; – раке шейки матки IB 1 клинической стадии при наличии эхографических признаков поражения тазовых лимфатических узлов; – раке шейки матки IIВ стадии при наличии небольшого пришеечного инфильтрата.

Послеоперационная лучевая терапия • Основная цель — девитализация опухолевых клеток в зоне удаления первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов. • Послеоперационное облучение проводят: – больным, имеющим противопоказания к предоперационной лучевой терапии (беременность, воспалительный процесс или объемные образования придатков матки);

• при наличии факторов риска: – – – метастазы в тазовых лимфатических узлах; глубокая инвазия опухоли; низкая степень дифференцировки; патоморфоз I-III степени; наличие опухолевых эмболов в лимфатических сосудах; – поражение параметриев; – наличие опухоли в краях резекции; • больным раком шейки начальных клинических стадий, у которых при послеоперационном гистологическом исследовании выявлена более глубокая инвазия, чем предполагалось до операции.

Органосохраняющие операции на шейке матки в репродуктивном периоде • конусовидная электроэксцизия, • ножевая конизация или ампутация, • лазерная конусовидная эксцизия, • ультразвуковая конусовидная эксцизия, • радиохирургический метод ( «Сургитрон» )

Конизация шейки матки выполнима при преинвазивном и микроинвазивном РШМ. 1. Минимальная инвазия опухоли в строму (до 2 -3 мм). 2. Отсутствие опухоли по краю резекции. 3. Плоскоклеточный (высоко- или умеренно дифференцированный рак). 4. Расположение опухоли в эктоцервиксе. 5. Возраст до 40 лет. 1.

2. 6. Наличие опытного морфолога. 7. Возможность динамического наблюдения. 8. Наличие специализированной клиники, располагающей диагностической и терапевтической аппаратурой и возможностью для объективного анализа результатов лечения с учетом абсолютных критериев его эффективности.

Радикальная абдоминальная трахелэктомия органосохраняющее оперативное вмешательство применяемое при инвазивном раке шейки матки у пациенток репродуктивного возраста, заключающееся в полном удалении шейки матки с околошеечной клетчаткой, верхней третью влагалища и тазовыми лимфатическими узлами. При этом сохраняются яичники, маточные трубы, тело матки с внутренним зевом и маточные сосуды

ТРАХЕЛЭКТОМИЯ. ОБЪЕМ УДАЛЯЕМЫХ ТКАНЕЙ

ПОКАЗАНИЯ К ТРАХЕЛЭКТОМИИ • Желание пациентки репродуктовного возраста (18 -40); • Злокачественная опухоль шейки матки Ia 1 стадией с неблагоприятными факторами прогноза (сосудистая эмболия), Ia 2, Iб 1, Iб 2, IIа ст.

1. Показания к экстирпации матки преинвазивном раке. 1. Возраст старше 45 лет. 2. Преимущественная локализация опухоли в цервикальном канале. 3. Распространенный анапластический вариант с врастанием в железы. 4. Отсутствие в препарате после произведенной ранее конизации участков, свободных от преинвазивного рака (особенно по линии пересечения).

Показания к экстирпации матки преинвазивном раке. 5. 6. 7. 8. Техническая невозможность проведения широкой конизации из-за конической (у нерожавшей) или укороченной шейки матки при сглаженных влагалищных сводах, рубцовые изменения в/з влагалища. Сочетание преинвазивного рака с миомой матки (или опухолями придатков). Распространение преинвазивного рака на влагалищные своды. Рецидивы после предыдущего лечения (криоили лазерная деструкция, электроконизация). 2.

Показатель запущенности (удельный вес больных РШМ III-IV ст. ) 1982 г. - 24, 8% 1990 г. - 34, 2% 1992 г. - 37, 1% 1995 г. - 38, 8% 2003 г. - 39, 7% Показатели 5 летней выживаемости составляют: III ст. - 31, 0% ; IV ст. - 7, 8%

Динамика запущенности РШМ 1992 год 1997 год 2002 год III ст. 38, 3% 40, 7% 42% IV ст. 9, 7% 11, 7% 12, 2% Коломиец Л. А. , 2007 г.

Возможности химиотерапии при РШМ ограничены • резистентностью к цитостатикам плоскоклеточного гистотипа опухоли (80 -90%) • низкой эффективностью цитостатиков (15 -24%)

Активность цитостатиков при РШМ (при монотерапии) Цисплатин Ифосфамид 5 -фторурацил Метотрексат Доксорубицин 23% 22% 20% 18% 17% Карбоплатин 15% Циклофосфамид 15% Митомицин С 14% Блеомицин 10%

Иммунотерапия РШМ. • лейкоцитарный или рекомбинантный -интерферон в виде мазевых аппликаций или инъекций в шейку матки в дозах до 15 млн ЕД за курс (может привести к полному излечению пре- или микроинвазивного РШМ или регрессу опухоли) • индукторы интерферона (неовир, циклоферон) (при лечении дисплазии и in situ) • системное введение 13 -цис-ретиноивой кислоты с местным применением -интерферона в виде аппликаций (позволяет достичь полной ремиссии у больных с Iв стадией РШМ).

ПЛАНИРОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РШМ Преинвазивный и микроинвазивный рак (стадии 0 и T 1 a 1 No. Mo) • женщинам репродуктивного возраста, при отсутствии сосудистой инвазии и других противопоказаний - органосохраняющие операции (см. органосохраняющее лечение); • при противопоказаниях - экстирпация матки с в/з влагалища и сохранением яичников; • женщинам старше 45 лет - экстирпация матки с придатками и в/з влагалища; • при противопоказаниях к операции внутриполостная лучевая терапия в суммарной дозе 40 Гр.

2. Стадия Т 1 а 2 No. Мо (1 а 2) • женщинам репродуктивного возраста (до 45 лет) - расширенная экстирпация матки с в/з влагалища, сохранением яичников и их экспозицией в верхние отделы брюшной полости; - женщинам после 45 лет - расширенная экстирпация матки с придатками и в/з влагалища; • при противопоказаниях к операции сочетанное лучевое лечение;

3. Стадия (Т 1 а 2 N 1 Мо) • при выявлении метастазов в лимфатических узлах после операции наружное облучение малого таза до суммарной дозы 44 -46 Гр.

Стадия T 1 b. No. Мо(1 b 1) • при размере опухоли на шейке матки < 1 см и глубине инвазии < 1 см -расширенная экстирпация матки с в/з влагалища и сохранением яичников у женщин до 45 лет, без адъювантной терапии; • при больших размерах опухоли и глубине инвазии > 1 см - после операции показано наружное облучение малого таза или культи влагалища;

Стадия Т 1 b 1 N 1 Мо • при выявлении метастазов в лимфатических узлахпослеоперационное облучение малого таза + адъювантная химиотерапия или ХЛТ; • при противопоказаниях к операции сочетанная лучевая терапия или ХЛТ.

Стадия Т 1 b 2 No. Мо (1 b 2) • наружное или внутриполостное облучение; женщинам репродуктивного возраста возможно проведение неоадъювантной химиотерапии; на 2 -ом этапе лечения — расширенная экстирпация матки с придатками и в/з влагалища; - при глубокой инвазии послеоперационное облучение культи влагалища; - при противопоказаниях к операции - сочетанная лучевая терапия или ХЛТ;

Стадия Т 1 b 2 N 1 Мо • при выявлении метастазов в лимфатических узлах— наружное облучение малого таза + адъювантная химиотерапия или ХЛТ.

Стадия Т 2 а. Nо. Мо (Па) • при поражении только сводов влагалища женщинам до 50 лет - внутриполостная лучевая терапия с последующей операцией • расширенной экстирпацией матки с придатками и в/з влагалища; • при значительном поражении влагалища • неоадъювантная химиотерапия или химиолучевое лечение с последующим решением вопроса о возможности выполнения расширенной экстирпации матки с придатками; • 1.

2. • при глубокой инвазии и низкой степени дифференцировки опухоли - в послеоперационном периоде -облучение культи влагалища; • при противопоказаниях к операции и женщинам после 50 лет - сочетанное лучевое лечение в комбинации с цитостатиками;

Стадия Т 2 а 1 N 1 M 0 • при выявлении метастазов в лимфатических узлах в послеоперационном периоде - наружное облучение в сочетании с цитостатиками.

Стадия Т 2 b. N 0 Мо (II b) • женщинам репродуктивного возраста при небольших пришеечных инфильтратах предоперационное наружное облучение малого таза с последующей расширенной экстирпацией матки с придатками и в/з влагалища; • при выраженных инфильтратах в параметриях • неоадъювантная химиотерапия + наружное облучение малого таза или химиолучевое лечение; в последующем - расширенная экстирпация матки с придатками и в/з влагалища; 1.

2. • при глубокой инвазии - в послеоперационном периоде облучение культи влагалища; • при противопоказаниях к операции и женщинам старше 50 лет - сочетанное лучевое лечение с одновременным или последовательным введением цитостатиков;

Стадия Т 2 b. N 1 M) • при выявлении метастазов в лимфатических узлах - в послеоперационном периоде адьювантная химиотерапия или химиолучевое лечение.

Стадия ТЗа. Nо. Мо (Ша) • женщинам репродуктивного возраста -попытка проведения неоадъювантной химиотерапии + лучевая терапия или химиолучевое лечение с оценкой эффекта и решением вопроса о возможности выполнения радикальной операции. При возможности расщиренная экстирпация матки с придатками с с/з или н/з влагалища с последующим послеоперационным облучением; • при отсутствии эффекта и женщинам после 50 лет- сочетанная лучевая терапия в комбинации с цитостатиками (химиолучевое лечение).

Стадия ТЗа. N 1 Mo • при выявлении метастазов в лимфатических узлах во время операции -в послеоперационном периоде наружное облучение + адъювантная химиотерапия; • при выявлении метастазов после сочетанного лучевого лечения попытка экстрафасциальной лимфаденэктомии.

Стадия ТЗb. No-1 Мо (IIIb) • химиолучевое лечение; • при определяемых метастазах в лимфатических узлах — попытка экстрафасциальной лимфаденэктомии.

Стадия Т 4 а. N 0 -1 Мо, Т 4 b. N 0 -1 M 0 (IVа. Ь) • лучевая терапия в сочетании с цигостатиками по индивидуальному плану.

Аденокарцинома шейки матки • За два последние десятилетия доля аденокарциномы в злокачественных опухолях шейки матки увеличилась с 5% до 27%. • 5 -летняя выживаемость ниже чем при плоскоклеточном раке: – – при I стадии – 60% (75 -90%) при II стадии – 47% (60%) при III стадии – 8% (40%). ещё хуже результаты лечения железисто-плоскоклеточного рака шейки матки. Единой тактики лечения больных данной формой рака не выработано.

Мелкоклеточный рак шейки матки В комбинации с оперативным лечением применяется химиотерапия по схемам: циклофосфан-доксорубицин-винкристин или этопозид-цисплатин. Лучевая терапия при этом виде рака не эффективна. Рецидивы и метастазы рака шейки матки Основными методами лечения являются лучевая, лекарственная, химио-лучевая терапия. Оперативное лечение применяется крайне редко. Последнее сводится к лимфаденэктомии и экзентерации таза.

ПРОГНОЗ 1. К неблагоприятным факторам прогноза относятся: • высокая степень распространенности процесса: 5 -летняя выживаемость при 1 стадии 90 -100%, при IV -0 -11%; • метастазы в лимфатические узлы, а также их количество, локализация и размеры: при отсутствии метастазов 5 летняя выживаемость составляет 85 -90%, при наличии - от 20 до 74%; • большие размеры опухоли: при опухоли < 2 см 5 летняя выживаемость - 90%, 2 -4 см 60%, более 4 см-40%;

2. • опухолевая инфильтрация параметриев: при её отсутствии 5 лет живы 95%, при наличии инфильтрации — 69%; • глубокая инвазия: 5 лет живы при инвазии < 1 см - 90%, > 1 см - 63 -78%. Кроме этого прогноз ухудшается при низкодифференцированном, светло- и мелкоклеточном РШМ. При проведении сочетанного лучевого лечения неблагоприятными факторами являются анемия, тромбоцитопения

5 летняя выживаемость Iа стадия 98 -100%, Ib - 89 -96%; II - 62 -80%; III - 30 -70%; IV- 0 -11%.

5 летняя выживаемость в зависимости от последовательности облучения при комбинированном лечении РШМ размер опухоли предоперац. облучение послеоперац. облучение 2 -4 см 93, 1% 82, 6% более 4 см. 80% 64, 7% 5 летняя выживаемость больных РШМ в зависимости от формы роста опухоли экзофитная – 91% смешанная - 66% эндофитная }

Результаты лечения больных раком шейки матки (по данным РОНЦ, 2002)