ЛЕКЦИЯ «НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ» Кафедра фундаментальной медицины РГУ им.

ЛЕКЦИЯ «НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ» Кафедра фундаментальной медицины РГУ им. И. Канта Доцент, к. м. н. Хребтова О. М.

Анальгетики называют ЛС, избирательно ослабляющие или устраняющие чувство боли. Их делят на группы: 1. ЛС преимущ-но центрального действия. Анальгетические ЛС делятся на наркотические (опиоидные) ненаркотические. 2. Средства преимущ-но периф-го действия.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ препараты анальгетиков, при повторном применении которых может развиться психическая и физическая зависимость (наркомания) Наркотические анальгетики по происхождению делят на: 1. Алкалоиды опия: Морфин, Кодеин, Омнопон, Морфилонг 2. Синтетические и полусинтетические препараты: Промедол (Тримепиридин), Фентанил, Суфентанил 5

ХАРАКТЕРНЫЕ ЧЕРТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ 1. Сильная анальгетическая активность, позволяющая купировать практически любую боль. 2. Особое влияние на ЦНС: - наркотические анальгетики способны вызывать эйфорию, при повторных применениях привыкание и зависимость (как психическую, так и физическую) - зависимость формируется очень быстро, особенно к алкалоидам опия (наиболее быстро у женщин и у детей – 3 -4 раза) 6

ПРИМЕНЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ - применяют по особым показаниям: сильные боли, способные вызвать развитие болевого шока - применяют ограниченное время при травмах, ожогах, операциях, инфаркте миокарда, в онкологии 3. анальгетический и токсический эффекты наркотических анальгетиков устраняются специфическими антагонистами – Налоксон, Налтрексон 7

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ ПРЕПАРАТЫ АЛКАЛОИДОВ ОПИЯ ФЕНАНТРЕНОВОГО РЯДА • Морфин Кодеин Омнопон Морфилонг ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ • Этилморфин Бупренорфин=Темгесик Налбуфин СИНТЕТИЧЕСКИЕ НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ • Производные фенилпиперидина. Промедол Фентанил Суфентанил Алфентанил Производные морфинана • Буторфанол=Морадол=Стадол • Производные бензморфана • Пентазоцин=Лексир=Фортрал Производные разных химических групп • Тилидин=Валорон Трамал=Трамадол Просидол

• Анальгетическое действие НА связано с физиологической противоболевой системы антиноцицептивной. • НОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА воспринимает, проводит болевой импульс и формирует реакции на боль. При достаточной силе раздражения боль могут воспринимать: специальные болевые R (ноцицепторы), баро-, термо -, и хемо. R. • Ноцицептивная система представлена: специфическим путем и неспецифическим путем • АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА • Энкефалины • Механизм болеутоляющего действия наркотических анальгетиков полностью не выяснен. Установлено, что препараты этой группы нарушают процесс внутрицентральной передачи боли на различных уровнях. Опиоиды связываются в ЦНС со специфическими тормозными опиатными R. • Опиатные R: пресинаптические (преимущественно), постсинаптические внесинаптические

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ • вещества, раздражающие ноцицептивные R: кинины (брадикинин, холецистокинин), гистамин, серотонин, субстанция Р, глютамат, ионы К+ • простагландины (Е 2) ↑ чувствительность ноцицепторов к химическому (и термическому) раздражению • т. е. ноцицепторы являются неизбирательными R 10

ЛИГАНДЫ ОПИАТНЫХ R • эндогенными лигандами к опиатным R являются пептиды: энкефалины и эндорфины • они выполняют роль медиаторов к опиатным R 11

Передний спиноталамическ ий путь -тактильная чувст-ть; латер-й спиноталамическ ий путь - в боковых канатиках -болевая, Т чувст-ть

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ Клеточный уровень: ↑поляризация мембраны восприн-й клетки за счёт активации К+каналов и ↑выхода калия, ↓поступления Са+2 в клетку и↓ аденилатциклазы. Взаимодействие опиоидных анальгетиков (и эндогенных опиоидных пептидов) с пресинаптическими опиатными R→ к торможению высвобождения «болевых» медиаторов из пресинаптических окончаний (>значение имеет вещество Р). Активация постсинаптических опиатных R→ к ↓возбудимости нервных клеток, восприн-х болевые импульсы. Феномен «растормаживания» подкорковых противоболевых систем и ↑ нисходящих тормозных влияний к нейронам СМ (участвующим в передаче боли). На системном уровне малое ↑болевого порога и <эффективность препаратов при надпороговых раздражениях, (при разрезе кожи) - требуются большие дозы. Глубокое угнетение процесса суммации подпороговых болевых раздражений на всех уровнях проведения боли, физиологическая основа опиоидной аналгезии. Преимущественная эфф-ть при хр. Болях из внутренних органов с относительно редкими болевыми интеро. R, где процесс Σ раздражений особенно важен для их проведения. Наличие противотревожного и эйфоризирующего д-я, которое подавляет ожидание боли, сглаживает восприятие и оценку болевых ощущений.

ТИПЫ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ выделяют 4 типа: с ними связана аналгезия, эйфория, зависимость, угнетение дыхания, миоз • μ (мю)– опиатные R • δ (дельта) – R • κ (каппа) – R на настоящий момент установлено, что с этими R связана аналгезия, седативное действие, • σ (сигма) - R 17

ПО ХАРАКТЕРУ ДЕЙСТВИЯ НА ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ АГОНИСТЫ опиатных R (полные) • Активируют все типы R (на мю1 - , дельта- и каппа- R (производные фенантрена, изохинолина-папаверин) Морфин, кодеин, Омнопон, Синтетические: Дигидрокодеин, Фентанил, Алфентанил, Ремифентанил, Cуфентанил, Тримеперидин (промедол) Пиритрамид ЧАСТИЧНЫЕ АГОНИСТЫ • Активируют преимущ. мю-R (мю-1 >, чем мю-2). • Бупренорфин (бупренекс) АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ • Активируют каппа- и сигма- R и блокирующие мю- и дельта-R. Пентозацин (фортрал), буторфанол (морадол, стадол), Нальбуфин налорфин (преимущ-но антагонист мю-R, не используется в качестве анальгетика). АНТАГОНИСТЫ опиатных R (конкурентные) вытесняют из связи с R наркотические анальгетики. Блокируют все типы опиатных R. Налоксон, налтрексон. Не используют в качестве анальгетиков, применяют в качестве антагонистов при остром отравлении наркотическими анальгетиками

ФАРМАКОЛОГ-Е ЭФФЕКТЫ НАРКОТ-Х АНАЛЬГЕТИКОВ Центральные эффекты Анальгезия, ↓дыхания, ↓кашлевого рефлекса, Седативный, Снотворный эффект, Эйфория, Тошнота, рвота, Ригидность мышц туловища, ↑спинальных рефлексов (коленного и др. ), Миоз. Периф-е эффекты: Обстипация, ЧСС↓ и АД↓, ↑тонуса гл. мускулатуры билиарного тракта и сф. Одди, ↑тонуса гл. мускулатуры мочеточников, МП и сфинктера уретры, ↓ мочеотделения, ↓тонуса гл. мускулатуры матки, ↓Т. Исключения: Промедол расслабляет мускулатуру мочеточников, ЖКТ и шейки матки, ↑тонус и сократительную активность миометрия, ↑ зрачки. • Пентазоцин, кодеин, трамадол, промедол практически не ↓дыхание. Кодеин, этилморфин имеют ↑выраженный противокашлевой эффект.

Алкалоиды мака

Морфина гидрохлод Назначают при: отек легких, острые и хр. боли у онколог-х б-х, травмах, шоке, ОИМ, после операции. П/к по 1 мл 1 % р-ра. Иногда по 0, 01 -0, 02 внутрь (в пор, таб), ректально по 0, 01 (свечи). Внутрь и п/к — р. д. 0, 02 , с. д. - 0, 05. Действие ч/з 10 -15 мин п/к введения и ч/з 20 -30 мин внутрь. Д-е 1 Д от 3 до 5 ч. Возбуждает центр IIIЧМН нерва→↓зрачков. ↑центра Х нерва → ↓ЧСС, ↓АД, ↑перистальтики, рвота, поноса нет, т. к. ↑сфинктеров ЖКТ. Бронхоспазм. Задержка мочи. Печеночная колика. У женщин ↑тонус матки. Блокируется центр боли, дыхательный центр, сосудодвигательный и кашлевой.

Омнопон (Omnoponum) П/к 1%-2% р-ра по 1 мл. Внутрь или ректально по 0, 01 -0, 02. Внутрь и п/к – р. д. 0, 03, с. д. - 0, 1. Кол-во алкалоидов в омнопоне в 3— 5 раз >, чем в опии. В нем сод-ся до 50% морфина и 30 -35% др. их алкалоидов. (Список А). Быстро всасывается, дей-е проявляется быстро. Резорбтивное дей-е ≈ морфина. В отличие от морфина <↓дыхание, <замедляет перистальтику и секрецию ЖКТ; наркотическое и возбуждающее действие выражено<. Показания = морфина. Привыкание развив-ся медленнее, чем к морфину.

Промедол (Promedolum) Действует ≈ морфин, имеет особенности: ослабляет восприятие ЦНС болевых импульсов, ↑действие МА, влияет снотворно. Промедол <токсичен, чем морфин, < ↓дыхательный центр, ↑сокращения матки и расслабляет зев. ↓моторную f кишечника < морфин. Анальг-е д-е, ↑выраженное, наступает ч/з 10 -20 мин и длится 2 -6 ч. Сокращает сфинктеры ЖКТ< морфин. (Список А), Внутрь – р. д. 0, 05; сут. д. - 0, 2; п/к – р. д. 0, 04; с. д. 0, 16. П/к, в/м, в/в) по 1 -2 мл 1 -2% р-ра.

• Кодеин – алкалоид из опия, полусинтет-й. Таб по 0, 015. Обладает слабым наркот-м эффектом, ↓кашлевой центр. Входит в состав п/кашлевых ЛС. По дей-ю ≈ морфину, слабее, <тормозит деят-ть ЖКТ, бывают запоры. При головных болях, успокаивающие: таб «Кодтерпин, пентальгин, седальгин» . В. с. д. -0, 2. Список Б. Может быть пристрастие при повторных приемах. Этилморфин-полусинтетический из морфина. При кашле хр. бронхиты, ТБЦ, болеутоляющее. Иногда в глазных кап 1 -2% р-ра. Список А.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ НАРКОТ-Е АНАЛЬГЕТИКИ переносятся легче не угнетают, либо <↓ дыхание к ним < развивается эйфория, зависимость Ф Е Н Т А Н И Л (производное фенилпиперидина) часто комбинируют для получения др. видов обезболивания: нейролептанальгезия, атаральгезия 27

Фентанил • один из сильнейших наркотических анальгетиков • действует кратковременно (препарат «скорой помощи» ) при ОИМ, коликах, ИБС • выражено ↓ дыхание • вызывает спастическое сокращение м/р мышц • Макс эффект при в/в-через 1 -3 мин до 15 -30 мин. 0, 005% р-р 1 мл на 10 -20 кг м. т. 28

СИНТЕТИЧЕСКИЕ НАРКОТ-Е АНАЛЬГЕТИКИ Нейролептанальгезия – вид обезболивания, кот-й достигается совместным введением нейролептиков короткого д-я (Дроперидол) + наркот-й анальгетик короткого д-я (Фентанил). • позволяет проводить кратковрем-е оперативные вмешательства, перевязки. Атаральгезия – вид обезболивания, достигается совместным введением транквилизатора (Диазепам) + наркот-й анальгетик (Фентанил) 29

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ НАРКОТ-И АНАЛЬГЕТИКАМИ У взрослого человека отравление вызывает морфин в дозе 60 мг и более. Признаки: спутанное сознание, поверхностное редкое дыхание, ↓АД, резко ↓зрачки, ↓Т тела Смерть - в результате паралича дыхательного центра. Специфические антагонисты: налоксон - полный антагонист по всем эффектам, налорфин - на уровне центра дыхания, (при отравлении пентазоцином - только налоксон) Симптоматическая терапия: промывание желудка согревание опорожнение мочевого пузыря (катетер) спазмолитики - для устранения спазмогенного влияния на ЖКТ и МВП.

ХР. ОТРАВЛЕНИЕ НАРКОТ-МИ АНАЛЬГЕТИКАМИ (НАРКОМАНИЯ) Возникновение завис-ти от опиоидных анальгетиков м. б. у каждого человека. Психич-я зависимость - в начале приема НА ЛС для получения эйфории. Физическая зависимость - прием НА для снятия абстиненции. Абстинентный с-м: Слезотечение, озноб, мидриаз, ↑вентиляция, ↑Т, резкие ↕АД, аритмии, мышечные, суставные боли, рвота, диарея, тревога, бессонница, глюки. С-м отмены: ч/з 6 -10 час последней Д морфина, макс ч/з 36 -48 час. Новорожденные: если мать во время бер-ти получала наркотики. Если ребенку не оказать помощь, он погибнуть. Для получения эффекта необходимы всё ↑Д (до 10, 0 -14, 0 морфина!) Скорость развития толерантности и завис-ти для разных ЛС отличается. Высокая - морфин, фентанил. Средняя - кодеин, этилморфин, промедол. Низкая - пентацоцин, бупренорфин, буторфанол, трамадол. Угнетение дыхания - в результате торможения стволовых мех-в его регуляции. Незнач-е ↓ дыхания плохо переносят б-е, с ХОБЛ.

Антагонисты опиатов Налоксон - близок к налорфину, отличие: является чистым антагонистом, без морфиноподобного эффекта. Вводят в/м, в/в, при острой интоксикации наркот-ми анальгетиками, алкогольной коме, при шоке. Введение его вызывает у наркомана абстиненцию (фармак. Проба) в дозе 0, 4 -0, 8 мг. Амп по 1 мл 0, 4 мг. Налтрексон - чистый антагонист опиатных R, > активен, внутрь, ч|з 1 -2 часа, до 24 -48 часов. Таб по 0, 05 г.

Анальгетики со смешанным типом д-я: опиоидный+неопиоидный Трамадол (трамал)-агонист-антагонист, ↔ с опиодными R, на моноаминергическую систему, участвует в проведении болевых импульсов, ↓нейронального захвата серотонина и НА. Трамадол в 5 -10 раз < активен морфина, < влияет на дыхание, ЖКТ, ↑всасывается в ЖКТ, биодоступность 68%, в/в – ч/з 5 -10 мин анальгезия, внутрь - 30 -40 мин, длит-ть-35 час, метаболизм в печени, → почками. Чаще при средних и сильных хр. и острых болях. • Побочные: головная боль, головокружение, потливость, ↓АД, ↑ЧСС, сухость во рту, запор, боли в животе, высыпания, судороги при > дозах.

НЕОПИОИДНЫЕ ЛС ЦЕНТРАЛЬНОГО Д-Я С АНАЛЬГЕТ-Й АКТИВ-Ю АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ • Клофелин (α 2 -АМ) превосходит морфин по анальгезии ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ (при хр. болях) • Амитриптилин Имизин (↓нейрональный захват серотона, НА) ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ • Закись азота Трилен Фторотан Кетамин (диссоц-я анастезия - неконкурентный антогонист NMDA рецепторов) АГОНИСТЫ ГАМК-РЕЦЕПТОРОВ ТНIР ГАМК-А рецепторы • Баклофен ГАМК-Б рецепторы ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ (при хр. болях) • Производные дибензазепина Карбамазепин • Производные бензодиазепина Клоназепам ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Димедрол

АГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ R Суматриптан (Имигран) Золмитриптан (Зомиг) Наратриптан (Нарамиг) • используют при мигрени • действуют на кровообращение в ГМ и мозговых оболочках • другими эффектами не обладают 35