Лекция на тему Технология изготовления суспензий в

Лекция на тему: « Технология изготовления суспензий в условиях аптечного производства» Старший преподаватель: Позднякова Т. А.

Суспензии( от лат. suspensio-подвешивание)- жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. Свойства суспензий: 1. Размер частиц в суспензии составляет 0, 1 -50 (иногда до 100 мкм) 2. Частицы различимы невооруженным глазом 3. Суспензии - мутные, непрозрачные системы в проходящем и отраженном свете 4. Неустойчивы, при хранении наблюдается седиментация частиц(выделение осадка и осветление жидкости) 5. Не обладают способностью диффундировать 6. Не обладают осмотическим давлением 7. Отсутствует броуновское движение молекул

Классификация суспензий 1. По природе дисперсионной среды: -органосуспензии -водные 2. По размеру и характеру частиц: - грубые суспензии -тонкие суспензии -гидрофильные -гидрофобные 4. По применению различают: -суспензии для наружного применения(в том числе глазные капли) -суспензии для внутреннего применении 3. По С частиц дисперсионной среды: -суспензии для парентерального -разбавленные(взвеси) введения (внутримышечно) -концентрированные(пасты) 5. По характеру отпуска из аптеки: - готовые к применению -в виде гранулированных или лиофилизированных порошков

Преимущества суспензий : -более высокая, чем в таблетках и порошках, дисперсность твердых веществ; -- более быстрое, чем в таблетках и порошках проявление фармакологического действия (при размере частиц до 10 мкм); -- выраженное пролонгированное действие по сравнению с растворами; - удобство лекарственной формы для пациентов, особенно для детей, которые не могут глотать таблетки или капсулы; - менее интенсивный вкус суспензий, чем растворов. Кроме того, имеется возможность коррекции вкуса и запаха лекарств введением сиропов, ароматизаторов; - лекарственные средства в суспензиях более стабильны, чем в растворе. Это особенно важно при изготовлении лекарственных форм с антибиотиками. Возможность использования «сухих суспензий» , которые долго хранятся.

Недостатки суспензий: - физическая неустойчивость: седиментация, агрегация конденсация. Данные физические явления приводят к осаждению или всплытию твердой фазы. Нарушается принцип однородности дозирования; необходимость пациенту перед применением интенсивно перемешивать суспензии для восстановления однородного состояния; неудовлетворительно малый срок годности - 3 суток; возможность гидролитического расщепления ЛВ при хранении суспензии (особенно водной); более низкая точность дозирования и, как следствие, невозможность использования ядовитых и наркотических веществ; относительная сложность технологического процесса.

Суспензии образуются в следующих случаях: 1. Лекарственные вещества нерастворимы в прописанной жидкости. 2. Завышен предел растворимости лекарственных веществ. 3. Выписанные лекарственные вещества взаимодействуют с образованием нерастворимых веществ. 4. В результате замены растворителя. 5. В результате снижения растворимости вещества под влиянием избыточного количества одноименного иона (папаверина гидрохлорид выпадает в осадок при избытке в растворе ионов хлора) 6. В результате высаливающего, коагулирующего действия сильных электролитов

Требования, предъявляемые к суспензиям: 1. Высокая степень дисперсности частиц. 2. Сохранение устойчивости при хранении. 3. Легкая ресуспендируемость. Устойчивость суспензий. Существует два вида: 1. Агрегативная (конденсационная, термодинамическая) это устойчивость к укрупнению частиц в результате коагуляции. 2. Седиментационная (кинетическая, гравитационная) это устойчивость к оседанию частиц под действием силы тяжести и сохранять равномерное распределение частиц по всему объему.

Агрегативная устойчивость зависит от: плотности, поверхностного электрического заряда частиц, потенциала, толщины двойного электрического слоя, интенсивности взаимодействия частиц со средой (лиофильность суспензии). Седиментационная устойчивость зависит от: размера частиц, соотношения плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды, вязкости дисперсионной среды. Она характеризуется скоростью седиментации, описанной законом Стокса.

Седиментационная устойчивость суспензий определяется законом Стокса, согласно которому скорость седиментации прямо пропорциональна квадрату диаметра частиц, разности плотностей частиц и дисперсной среды и в 18 раз обратно пропорциональна вязкости среды: Из закона Стокса следует: чем выше степень измельчения частиц и больше вязкость среды, тем выше седиментационная устойчивость суспензий. На практике часто используют понятие гидравлической крупности суспензии (ГКС), характеризующее скорость оседания частиц в неподвижной среде.

Чтобы повысить устойчивость суспензии, изготавливаемой в аптеке технолог должен уменьшить размер частиц и в некоторых случаях изменить последовательность добавления ингредиентов, чтобы достичь оптимальных условий образования суспензии. Однако малый размер частиц обуславливает их большую удельную поверхность, что приводит к увеличению свободной поверхностной энергии (энергии Гиббса), которая, стремясь к минимуму, будет способствовать обратной агрегации частиц. Чтобы сохранить высокую дисперсность суспензии, нужно добиться того, чтобы уменьшение энергии Гиббса не происходило за счет уменьшения удельной поверхности (т. е. укрупнения частиц). Этого достигают путем снижения величины межфазного натяжения (добавление ПАВ, сольватация).

Потеря суспензией агрегативной устойчивости с образованием рыхлых хлопьевидных агрегатов (флокул) из мелких частиц дисперсной фазы вследствие сцепления частиц при их соударении называется флокуляцией (коагуляцией). Это явление может быть результатом броуновского движения, седиментации частиц, механического воздействия на систему (перемешивание, вибрация), воздействия электрического или магнитного полей, ионизирующего излучения, теплового воздействия, введения в систему электролитов. Осадки, образованные из коагулированных суспензий – рыхлые, активны и могут увлекать за собой малорастворимые вещества, содержащиеся в ЛФ, что повлечет за собой уменьшение или потерю фармакологической активности.

Образующиеся осадки могут быть различной структуры: плотные, творожистые, хлопьевидные, волокнистые, кристаллоподобные. В последнем случае частицы вещества не сохраняют свою индивидуальность, систему нельзя восстановить взбалтыванием, происходит образование конденсата – необратимый процесс. Процесс, обратный коагуляции – распад агрегатов до первичных частиц называется пептизацией. Такие суспензии легко ресуспендируются.

Устойчивость суспензий зависит от многих факторов: -формы частиц; - моно- или полидисперсности частиц; -размера частиц; -величины свободной поверхностной энергии; -вязкости среды; -наличия адсорбционного слоя ПАВ; -величины межфазного натяжения; -др. Для повышения устойчивости суспензий необходимо: -повышать вязкость дисперсионной среды; -как можно тоньше диспергировать твердые частицы дисперсной фазы Способы приготовления суспензий. 1. Массо-объемный. Если содержание суспензионной фазы менее 3%. 2. 2. По массе. Если содержание суспензионной фазы больше или равно 3%. А также суспензии в вязких и летучих дисперсионных средах. Методы изготовления суспензий. 1. Дисперсионный (метод механического диспергирования). 2. Конденсационный.

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ СУСПЕНЗИЙ А. Загустители - вещества, обладающие незначительной поверхностной активностью, но обеспечивающие стабильность суспензии за счет повышения вязкости системы. Различают загустители: - природные (камеди, альгинаты, каррагенаны, гуаровая смола, желатин); - синтетические ( натрия карбоксиметилцеллюлоза ); - неорганические (аэросил, бентонит, магния алюмосиликат ) Б. Стабилизаторы: - ПАВ, понижающие межфазное поверхностное натяжение на границе раздела фаз (твины, жиросахара, пентол, эмульгатор Т-2, желатоза, крахмал и др. ).

Фармацевтическая экспертиза прописи В суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны содержаться вещества списка А. Масса вещества списка Б не должна превышать ВРД. Осадок должен легко ресуспендироваться. Дозы веществ списка А и Б в виде раствора в составе суспензии проверяют аналогично другим жидким лекарственным формам.

Дисперсионный метод изготовления суспензий. Метод основан на измельчении лекарственных веществ – диспергировании. Измельчение проводят в присутствии жидкости по правилу Б. В. Дерягина. Он установил, что на 1, 0 суспензионной фазы оптимально использовать от 0, 4 до 0, 6 мл жидкости. Измельчение проводят в ступке до тонкой пульпы. Роль жидкости: 1). Расклинивающее действие (эффект Ребиндера). Жидкость проникает в микротрещины, образуя жидкий клин. 2). Жидкость создает вязкую среду с максимальной величиной трения, что также способствует измельчению веществ. 3). Жидкость адсорбируется на частицах и снимает свободную поверхностную энергию. Не происходит агрегации частиц. 4). Жидкость устраняет амортизирующее действие воздуха. Если в состав прописи кроме лекарственных веществ, вводимых по типу суспензии входят лекарственные вещества, растворимые в воде, следует учесть: 1). Вначале готовят водный раствор лекарственных веществ, фильтруют, далее используют раствор для изготовления суспензии. 2). Не используют концентрированные растворы лекарственных веществ и бюреточной установки. 3). Срок хранения суспензий, полученных дисперсионным методом не более трех суток.

ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ СУСПЕНЗИЙ Технологическая схема получения суспензий дисперсионным методом состоит из следующих стадий: - подготовки; - измельчения; - смешивания; - упаковки, оформления; - контроля качества. 1. Подготовительная стадия включает следующие технологические операции: - подготовку рабочего места; - подготовку материалов, оборудования; - расчеты, оформление обратной стороны ППК; - приготовление растворов; - взвешивание суспендируемых веществ. 2. Стадия измельчения включает 2 технологические операции: - получение концентрированной суспензии (пульпы); - получение разбавленной суспензии, в том числе фракционирование (взмучивание и отстаивание). Примечание. Данная стадия обязательна для суспензий веществ, обладающих гидрофильными свойствами, и не обязательна для суспензий веществ, обладающих гидрофобными свойствами. Это объясняется седиментационной неустойчивостью первых и агрегативной неустойчивостью - вторых.

Суспензии гидрофильных веществ К таким веществам относят: Висмута субнитрат, кальция глицерофосфат, кальция карбонат, магния карбонат основной, магния оксид, цинка оксид, крахмал, тальк, белая глина. Суспензии этих веществ готовят дисперсионным методом без стабилизатора. 1. С приемом взмучивания (если ЛВ довольно тяжелое (висмута субнитрат, кальция глицерофосфат) и нет вязких ингредиентов). 2. Без приема взмучивания (если в прописи присутствуют вязкие ингредиенты – сиропы, глицерин, в ЛВ имеют плотность малую или близкую к воде).

Суспензии гидрофильных веществ К таким веществам относят: Висмута субнитрат, кальция глицерофосфат, кальция карбонат, магния карбонат основной, магния оксид, цинка оксид, крахмал, тальк, белая глина. Recipe: Natrii benzoatis 1, 0 Bismuthi sbnitratis 2, 0 Aquae purificatae 100 ml M. D. S. По 1 десертной ложке 3 р/д. Выписана микстура – суспензия с гидрофильным нерастворимым в воде веществом (висмута субнитрат). Готовят дисперсионным методом с приемом взмучивания. Суспензионная фаза 2%, что меньше 3%, поэтому суспензию готовят массообъемным способом. КУОнатрия бензоата = 0, 6 мг/мл КУОвисмута субнитрата = 0, 19 мг/мл СМах = 3/0, 6 = 5% СРец = 1% СРец < СМах следовательно увеличение объема не учитываем. VВоды = 100 мл. Общий объем: DVОбщ = 0, 6 + 2 × 0, 19 = 0, 98 мл. N = ± 3 мл. DVОбщ < N следовательно увеличение объема не учитываем. VОбщ = 100 мл.

Технология: Готовят раствор натрия бензоата в подставке. Фильтруют в другую подставку. Готовят пульпу висмута субнитрата в ступке с 1 мл раствора. С целью фракционирования – разделения крупных и мелких частиц используют прием взмучивания. К пульпе добавляют 5 -10 кратное количество раствора. (10 – 20 мл) перемешивают (взмучивают). Отстаивают 2 -3 минуты крупные частицы. Тонкую суспензию выливают во флакон оранжевого стекла. Осадок растирают и вновь добавляют 10 -20 мл раствора, взмучивают, отстаивают и так до полного перевода осадка в тонкую суспензию. Раствор не фильтруют. Оформление: Внутреннее. Беречь от детей. Хранить в прохладном защищенном от света месте. Перед употреблением взбалтывать.

Recipe: Zinci oxydi Amyli ana 10, 0 Glycerini 30, 0 Aquae purificatae 100 ml M. D. S. Наносить на пораженные участки. Выписана суспензия для наружного применения с гидрофильными веществами. В прописи есть вязкий ингредиент, следовательно суспензию готовят дисперсионным методом без приема взмучивания. Суспензионная фаза больше 3%, поэтому суспензию готовят по массе. Mобщ = 150 г. Технология: В тарированный флакон известной массы взвешивают глицерин. В ступку добавляют крахмал, оксид цинка и примерно 10 г глицерина. Получают тонкую пульпу. Добавляют остаток глицерина и воду (часть) перемешивают, переносят суспензию в освободившийся флакон, ополаскивают ступку и пестик оставшейся водой.

Суспензии гидрофобных веществ Различают 2 подгруппы: 1. С не резко выраженными гидрофобными свойствами (терпингидрат, фенилсалицилат, тальк, сульфаниламиды: этазол, фталазол, стрептоцид, сульфадимезин, сульфодиметокин, сульфомонометокин). 2. С резко выраженными гидрофобными свойствами (ментол, тимол, камфора, сера). Суспензии гидрофобных веществ готовят со стабилизатором. В качестве стабилизатора используют растворы ВМС – желатозы (продукт частичного гидролиза желатина), абрикосовой камеди, крахмала, метилцеллюлозы и др. Желатозу используют чаще других. На 1, 0 вещества с нерезко выраженными гидрофобными свойствами используют 0, 5 г желатозы, а с резко выраженными – 1, 0 г желатозы. Кроме лекарственного вещества и стабилизатора для приготовления пульпы берут жидкость в количестве равном полусумме гидрофобного вещества и стабилизатора. Для предварительного измельчения трудно и затруднительно измельчаемых веществ используют эфир или этанол (аналогично порошкам).

Камфора – трудноизмельчаемое вещество. Для его измельчения берут этанол (5 капель). Раствора для приготовления пульпы берут (0, 5+0, 5)/2 = 0, 5 мл. Рабочая пропись: Выписана суспензия с веществом, Натрия бромида 2, 25 нерастворимым в воде с резко Кофеина бензоата 0, 5 выраженными гидрофобными свойствами Камфоры 0, 5 (камфора). Этанола 95% 5 капель Желатозы 0, 5 Суспензию готовят дисперсионным методом Воды очищенной 150 мл без приема взмучивания. Суспензионная Общий объем 150 мл. Технология: фаза менее 3%, следовательно суспензию В подставке в воде растворяют кофеин готовят массо-объемным способом. бензоат (список Б) добавляют натрия бромид, раствор фильтруют в подставку. Sm. Л. В. = 2, 25 + 0, 5 = 3, 25 В ступке растирают камфору со спиртом. SКонц. Р. В. = (3, 25× 100%)/150 = 2. 2% Не дожидаясь полного испарения спирта 2, 2% < 3% следовательно увеличение добавляют желатозу и растирают. объема воды не учитываем. Добавляют 0, 5 мл полученного раствора, VВоды = 150 мл растирают до получения тонкой пульпы. Добавляют остальной раствор, перемешивают и переносят во флакон. Recipe: Sol. Natrii bromidi 1, 5% - 150 ml Camphorae 0, 5 Cofeini natrii benzoatis 0, 5 M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Приготовление суспензий конденсационным методом В основе конденсационного метода лежит укрупнение частиц в результате агрегации при замене растворителя (добавлении к воде или водным растворам настоек, жидких экстрактов, спиртов), изменении р. Н раствора, высаливающем действии избытка одноименных ионов или образования молекул нерастворимого в данной среде вещества в результате химического взаимодействия (реакции гидролиза, обмена, окисления-восстановления). Объясняется это тем, что по отношению к изменившейся дисперсионной среде концентрация веществ становится насыщенной и даже персыщенной. Пересыщенные растворы неустойчивы и при малейших изменениях условий (наличие центров кристаллизации, в том числе – механические включения, изменение температуры) начинается процесс кристаллизации.

Приготовление суспензий конденсационным методом При изготовлении суспензии методом конденсации частицы твердой фазы выделяются из пересыщенных жидких растворов, которые образуются при охлаждении, изменении растворяющей способности среды. Размер частиц кристаллизующегося вещества обусловлен соотношением скоростей – образования центров кристаллизации и роста кристаллов. Для образования мелкодисперсного осадка необходимо, чтобы скорость образования центров кристаллизации превышала скорость роста кристаллов. Это достигается прибавлении к большему объему меньшего объема жидкости с иной растворяющей способностью, а при содержании в ней этанола – по мере увеличения его концентрации. Образуется сразу много точечных центров кристаллизации, процесс идет быстро. В большом водном объеме центры кристаллизации разобщены, что препятствует их укрупнению. Образуется мелкодисперстная система.

Приготовление суспензий конденсационным методом При несоблюдении этого правила скорость образования центров кристаллизации будет меньше скорости роста кристаллов. Возникает небольшое количество зародышей, которые имеют тенденцию к быстрому росту не только в момент изготовления, но и при хранении. Образуется грубодисперсная взвесь, часто хлопьевидные, прилипающие к стенкам флакона осадки, которые могут адсорбировать на себе другие ЛВ, извлекая их из растворов. Дисперсность образующихся суспензий можно также регулировать с помощью добавления ПАВ.

Приготовление суспензий конденсационным методом Характер кристаллообразования в значительной степени зависит от чистоты сливаемых растворов. В тщательно очищенных от взвешенных частиц растворах в течение длительного времени, даже при значительном пересыщении, не образуются кристаллы. В целях снижения вероятности выделения грубодисперсных осадков слабых оснований из их солей все остальные компоненты препарата следует добавлять в порядке постепенного возрастания значения р. Н, и наоборот для слабых кислот – в порядке постепенного снижения р. Н. Для получения более тонких суспензий исходные ЛВ, которые вступают между собой в химическое взаимодействие, растворяют порознь в больших объемах воды, и разбавленные растворы сливают.

Приготовление суспензий конденсационным методом Rp. : Calcii chloridi 10, 0 Natrii hydrocarbonatis 4, 0 Aquae purificatae 200 ml Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день. Са. Cl 2 + 2 Na. HCO 3 → Ca. CO 3 ↓ + H 2 O + 2 Na. Cl Во флакон для отпуска отмеривают 100 мл воды очищенной, добавляют 20 мл 50% раствора кальция хлорида и 80 мл 5% раствора натрия гидрокарбоната.

Приготовление суспензий конденсационным методом Если конденсационным методом не удается получить тонкую суспензию, а вновь образующиеся вещества имеют кристаллическую структуру и могут поранить слизистые оболочки, то вещества не растворяют, а растирают вместе в присутствии воды для уменьшения размера образующихся частиц. Rp. : Plumbi acetates Zinci sulfatis ana 1, 5 Aquae purificatae 100 ml Misce. Da. Signa. Для уретральных впрыскиваний. Pb(CH 3 COO) 2 + Zn. SO 4 → Pb. SO 4 ↓ + Zn(CH 3 COO) 2 В этом примере использовать раздельное растворение веществ нельзя, т. к. выпадут кристаллы свинца сульфата с острыми краями. В ступке растирают твердые ингредиенты сначала в сухом виде, а затем добавляют воду в половинном количестве от массы сухих веществ, растирают до получения пульпы, добавляют остальное количество воды, перемешивают и сливают во флакон для отпуска.

Суспензии серы При взбалтывании в суспензии внедряются мельчайшие пузырьки воздуха, обладающие гидрофобной поверхностью. Адсорбируясь на поверхности пузырьков воздуха, частицы серы всплывают на поверхность в виде пенистого слоя. Обычно серу выписывают со спиртом или глицерином, по отношению к которым сера гидрофильна, поэтому пульпу готовят с этими жидкостями. В качестве стабилизатора суспензии серы используют калийное или медицинское мыло (на 1, 0 серы – 0, 1 -0, 2 мыла). Мыло добавляют по указанию врача, если в суспензии нет солей металлов. Применение других стабилизаторов приводит к снижению фармакологической активности серы.

Стадия оформления и упаковки. Суспензии упаковывают аналогично жидким лекарственным формам в тару, обеспечивающую сохранность качества препарата в течение срока годности. Наиболее удобной является упаковка суспензий в шприцы, снабженные переходниками, и дозаторы. При оформлении обязательно наличие на этикетке дополнительных предупредительных надписей: «Перед употреблением взбалтывать» , «Замерзание недопустимо» , «Срок годности 3 суток» .

Оценка качества суспензий. Качество приготовленных суспензий оценивают так же, как и других жидких лекарственных форм, т. е. проверяют документацию (рецепт, паспорт), оформление, упаковку, цвет, запах, отсутствие механических включений, отклонения в объеме или массе. Специфическими показателями качества для суспензий являются ресуспендируемость и однородность частиц дисперсной фазы. Для оценки качества суспензий проверяют: - однородность частиц дисперсной фазы; -время отстаивания; -ресуспендируемость; -сухой остаток. Отклонение в содержании действующих веществ в 1 г (мл) суспензии не должно превышать ± 10%. Ресуспендируемость. При наличии осадка суспензии восстанавливают равномерное распределение частиц по всему объему при взбалтывании в течение 20 -40 с после 24 ч хранения и за 40 -60 с после 24 -72 ч хранения. Однородность частиц дисперсной фазы. Не должно быть неоднородных крупных частиц дисперсной фазы.

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ СУСПЕНЗИЙ -поиск новых стабилизаторов, консервантов; -внедрение инструментальных методов оценки качества; -разработка средств малой механизации; -приготовление «сухих суспензий»

А. Операция получения концентрированной суспензии. Для получения концентрированной суспензии применяют операцию измельчения в среде жидкости. Введение жидкости способствует более тонкому измельчению частиц за счет раскалывающего действия сил поверхностного натяжения (эффект Ребиндера) Правило 1 Для получения тонко измельченных лекарственных веществ рекомендуется сначала получать концентрированную суспензию путем растирания суспендируемых веществ в воде, растворах лекарственных веществ или другой вспомогательной жидкости, взятой в количестве 1/2 от массы измельчаемого лекарственного вещества (правило Б. В. Дерягина, основанное на эффекте Ребиндера). Б. Операция получения разбавленной суспензии, в том числе фракционирование (взмучивание и отстаивание). Целью операции является получение частиц размером менее 50 мкм. Частицы данного размера образуют суспензии, сохраняющие однородное состояние в течение 2 -3 мин, т. е. того времени, которое необходимо на дозирование и прием лекарственной формы пациентом. Правило 2 После получения концентрированной суспензии добавляют воду в количестве, превышающем 10 -20 раз дисперсной фазы. Затем суспензию интенсивно перемешивают (прием взмучивания) и отстаивают в течение 2 -3 мин с целью фракционирования частиц. Мелкие частицы находятся во взвешенном состоянии, крупные частицы оседают на дно. Тонкую взвесь сливают, осадок повторно измельчают и взмучивают с новой порцией жидкости. Операцию повторяют, пока весь осадок не перейдет в тонкую взвесь.

Правило 3 При изготовлении суспензий гидрофобных веществ с резко выраженными свойствами необходимо добавление этанола как при диспергировании трудно измельчаемых веществ. Правило 4 При изготовлении суспензий, содержащих лекарственные вещества в концентрации 3% и более, их готовят по массе, поэтому в паспорте письменного контроля в данном случае обязательно указание массы тары и массы изготовленной суспензии. Правило 5 Суспензии не фильтруют. 3. Стадия смешивания включает введение других лекарственных веществ в виде растворов. Особенностью данной стадии является необходимость проверки совместимости как лекарственных веществ, так и их влияния на седиментационную устойчивость суспензий. Сильные электролиты и полярные вещества резко ухудшают стабильность суспензий. Правило 6 Если в состав суспензии входят неорганические соли, то концентрированную суспензию лучше готовить, растирая вещество с очищенной водой, затем добавлять стабилизатор, а затем растворы солей в порядке возрастания концентрации.

Спасибо за внимание!