Лекция Мультифакториальные заболевания
Классификация патологии человека в зависимости от значимости генетических и средовых факторов • Заболевания, связанные с изменением генетического материала: моногенные менделирующие заболевания, хромосомные синдромы, моногенные заболевания с нетрадиционным типом наследования; • Мультифакториальные заболевания (многофакторные) – развитие определяется взаимодействием генотипа и факторов окружающей среды: хронические неинфекционные и инфекционные заболевания и ВПР. • Заболевания, обусловленные действием внешнесредовых факторов: травмы, ожоги, острые инфекционные болезни;
Классификация МФЗ • Врожденные пороки развития – возникают внутриутробно в результате взаимодействия многочисленных генетических, неблагоприятных материнских факторов или факторов среды (тератогены) в период развития плода: расщелина губы и нёба, анэнцефалия, гидроцефалия, косолапость, вывих бедра, изолированные пороки развития органов и др. ; • Болезни с наследственным предрасположеннием – возникают в любом периоде постнатального развития: сердечно-сосудистые, бронхолегочные, психические, ЖКТ, хронические инфекционные заболевания и злокачественные новообразования и др.
Концептуальная модель причин МФЗ Факторы Генетические Гены предрасположенности Генетический фон Эпигенетические Средовые Стахостические (случайные) Семейные Популяционные
Семейное накопление МФЗ • Метод случай-контроль: сравнивают частоту, с которой болезнь обнаруживают в родословной больных, с таковой в специально подобранных контрольных группах или с заболеваемостью в общей популяции; • Общее свойство МФЗ – склонность к более ранней манифестации первых признаков болезни, более тяжелому течению и исходам у пациентов с отягощенной наследственностью по конкретному заболеванию в сравнении с людьми с благоприятной наследственностью. Клиническая характеристика ИБС у больных с отягощенным (I) и неотягощенным анамнезом (II)
Семейное накопление МФЗ •
Соотношение влияния генетических и средовых факторов на развитие МФЗ • Чем более родственны индивидуумы в семье, тем больше они имеют одинаковых аллелей, унаследованных от общих предков; • Если ген (гены) играют важную роль в развитии болезни, то частота конкордантности возрастает со степенью близости родства;
Критерии МФЗ • Различия популяционной и семейной частоты; • Риск развития заболевания у ребенка зависит от состояния здоровья родителей; • Если в популяции МФЗ среди людей разного пола (половой диморфизм) регистрируют с разной частотой, то риск заболевания выше в семьях пробандов реже поражаемого пола, и наоборот; • Если в двух сравниваемых популяциях МФЗ регистрируют с разной частотой, то риск для родственников выше, если семья принадлежит к более поражаемой популяции; • Риск заболевания у родственников зависит от степени тяжести болезни у пробанда; • Изменение повторного риска в зависимости от числа больных в семье; • Роль кровного родства.
Генетика количественных признаков МФЗ • • • Корреляция (r) – степень сходства между родственниками по количественному признаку; Если корреляция между родственниками соответствует пропорции общих генов – признак полностью детерминирован наследственностью; Для количественных признаков r редко совпадает с теоретически ожидаемыми величинами; Корреляция конкретного физиологического показателя между родственниками отражает влияние как наследственности, так и общих внешнесредовых факторов; Наследуемость (h 2) – доля общей фенотипической изменчивости количественного признака, обусловленной вкладом генетических факторов: h 2 = 2 r – для родственников I степени родства h 2 = 4 r – для родственников II степени родства Фенотипы МФЗ Качественные (существовани е/отсутствие заболевания) Количественные (физиологические и биохимические параметры)
Модели мультифакториального наследования • Характер распределения величин количественного признака в популяции – кривая нормального распределения; • Общая изменчивость величины признака в популяции – общая фенотипическая изменчивость; • Изменчивость определяется действием многочисленных внешнесредовых и генетических факторов, каждый из которых вносит в нее относительно небольшой вклад, обе группы факторов независимы друг от друга, а взаимодействие внутри них аддитивно.
Модели мультифакториального наследования • Предрасположенность зависит от действия большого числа генов и факторов внешней среды; • Для возникновения болезни необходимо, чтобы количественное значение предрасположенности должно превысить некий порог; • Положение порога на нормальной кривой предрасположенности к заболеванию определяется частотой заболевания в популяции; • Кривые распределения показателей предрасположенности для отдельных групп населения отличаются от таковых для популяции в целом.
Генетическая гетерогенность МФЗ • Генетическая гетерогенность МФЗ – существование внутри клинического континуума болезни двух и более форм, наследуемых независимо друг от друга; • r = 0 между разными клиническими формами одного и того же МФЗ; • Сахарный диабет 1 -го и 2 -го типа – генетическая самостоятельность форм.
Генетические ассоциации и МФЗ Подходы Генетический маркер – аллельный вариант гена, белковый продукт которого участвует в патогенезе исследуемого заболевания Сканирование генома с плотным набором однонуклеотидных полиморфизмов в одном исследовании для поиска функциональных вариантов генов OR – отношение шансов OR= 0 - ∞, OR = 1 – при отсутствии влияния одного показателя маркера на другой
Генетические ассоциации и МФЗ Особенности обнаруживаемых генетических ассоциаций: 1)Большая часть генетических ассоциаций вызывает эффекты небольшой величины (риск 1, 1– 1, 5, т. е. 10– 15% увеличения вероятности развития заболевания). Любой отдельный полиморфизм гена обычно объясняет только 1– 8% общего риска заболевания в популяции, т. е. добавочный предсказательный эффект отдельных генетических полиморфизмов небольшой; 2)У индивидуумов-носителей комбинаций (ансамблей) аллельных вариантов генов отмечают заметное увеличение риска возникновения заболеваний и вероятности их осложненного течения. Расчеты показывают, что аддитивный эффект нескольких таких полиморфизмов может составлять до 20– 70% общего риска, обусловленного генетическими факторами; 3)Установлено, что некоторые полиморфизмы генов оказываются общими для совершенно разных по патогенезу МФЗ, а тем более для болезней, демонстрирующих тенденцию к возникновению у пациента и его ближайших родственников.
Генетические ассоциации и МФЗ
Генетика коморбидных состояний • Полипатии – множественность болезней у одного пациента (коморбидность); • Коморбидность составляет 17%, для метаболических синдромов – 31%; Соседство болезней – случайный характер сочетания болезней Полипатии Синтропия (семейство болезней) – природновидовое сочетание двух и более патологических состояний (нозологий, синдромов) у индивидуума и его ближайших родственников, неслучайное и имею- щее эволюционно-генетическую основу • Дистропия – патологические явления, которые редко сочетаются у одного человека, упорно не ассоциируются и взаимно отталкиваются; • Синтропные гены — набор функционально взаимодействующих корегулируемых генов, локализованных во всем пространстве генома человека и вовлеченных в общий для конкретной синтропии биохимический или иной путь; • В том случае, когда регуляторные связи складываются так, что их особенностью служат альтернативные отношения, объясняющие взаимоисключения на клиническом уровне таких фенотипов (дистропии), гены называют дистропными в отношении соответствующих фенотипов.
Генетика коморбидных состояний Взаимоотношения между семью болезнями, основанные на результатах полногеномных ассоциативных исследований
Идентификация генов предрасположенности к МФЗ • Характеристика структуры генов и их многочисленных аллельных вариантов; • Определение точной локализации генов на определенной хромосоме.
Идентификация генов предрасположенности к МФЗ • Анализ сцепления - метод генетического картирования, основанный на прослеживании косегрегации генов при передаче от родителей к потомкам в ряду поколений. Он состоит в проверке сегрегации признаков и генетических маркеров в родословной на соответствие определенной модели наследования; • При этом рассчитывают шансы (вероятности) за и против сцепления в конкретной семье; • Анализ картирования простых моногенных признаков; • Зависит от: размера родословной, типа наследования, уровня пенетрантности, распределения генотипов в популяции;
Идентификация генов предрасположенности к МФЗ • Метод идентичных по происхождению аллелей (IBD – identical by descent) – информация о сцеплении только на основе наследования маркеров в парах больных родственников без предположения о типе наследования и других параметрах; Оценивают, насколько чаще по сравнению со случайной сегрегацией пара больных родственников наследует одну и ту же (идентичную по происхождению) копию участка генома; • Тест на неравновесие при передаче (TDT – transmission disequilibrium test) – если какой-то аллель изучаемого локуса ассоциирован с заболеванием, то его должны чаще обнаруживать у больных людей по сравнению с другими аллелями того же локуса; Для проверки этого в TDT применяют сравнение частот аллелей, наследуемых и ненаследуемых больными потомками от своих родителей; Особенность TDT состоит в том, что в расчет принимают аллели, полученные только от гетерозиготных по изучаемому локусу родителей.
Гипотезы рисковых аллелей • CD/CV (common disease/common variant — распространенная болезнь/распространенный вариант гена) —значительную часть аллелей подверженности МФЗ составляют аллели, существовавшие до начала глобального расселения человечества, или те из них, которые прошли положительный отбор; • CD/RA (common disease/rare allele — распро-страненная болезнь/редкий аллель) — основана на том, что в основном предрасположенность к МФЗ определяет избыток у индивидуума редких рисковых аллелей генов метаболических и сигнальных путей, ответственных за формирование соответствующего болезненного фенотипа.
Идентификация генетических вариантов в соответствии с частотой рисковых аллелей и силой генетических эффектов • Частота генетического варианта (мутация, полиморфизм) находится в обратной зависимости от эффектов гена: частые генетические вари- анты в популяции обладают малыми эффектами по сравнению с редкими.
• Гены предрасположенности к атеросклерозу Атеросклероз — многофакторное заболевание артерий крупного и среднего диаметра, развивающееся в результате сложного взаимодействия различных генетических и внешнесредовых факторов; • В целом наследственная компонента подверженности к атеросклерозу в большинстве популяций варьирует в пределах 40– 60%.
Гены предрасположенности к АГ
Изучение генетики МФЗ • Понимание патогенетических путей развития заболевания • Разработка генетических тестов, которые существенно улучшат качество медицинской помощи населению, обусловленное своевременной диагностикой, прогнозированием течения и лечением.
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Лекция Мультифакториальные заболевания Классификация патологии человека в
Лекция - мультифакториальные заболевания.pptx