Лекция для 5 курса 4 факультета ФПВ на

Лекция для 5 курса 4 факультета ФПВ на тему: « Острые лейкозы » Лектор- доцент кафедры ВМТ Шарова Н. В.

Онкогематологические заболевания (гемобластозы) – злокачественные новообразования, морфологическим субстратом которых являются неопластически трансформированные кроветворные клетки . Гемобластозы, при которых костный мозг первично повсеместно заселен опухолевыми клетками, называют лейкозами Термин “лейкемия” принадлежит R. Virchow (в 1845 описал ХМЛ)

Основные формы гемобластозов по классификации опухолей ВОЗ 2000 года • - острые миелоидные лейкозы • - хронические миелопролиферативные заболевания • • • (хронический миелолейкоз, истинная полицитемия, сублейкемический миелоз, эссециальная тромбоцитемия) - В-клеточные опухоли (острый В-клеточный - лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, множественная миелома и др. - Опухоли из Т- и NK-клеток (острый Т-клеточный лимфобластный лейкоз и др. ) - Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) - Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - миелодиспластические синдромы

• Максимов А. А. в 1908 г впервые высказал представление о наличии единой клетки предшественницы для всех ростков кроветворения – впоследствии СКК – стволовая клетка крови.

Клеточный состав костного мозга % • Клеточный состав костного мозга – 50 – 250 кл в 1 мкл • Мегакариоциты 0, 2 0, 6 • Бласты – 0, 1 -1, 6% • • • • Миелобласты – 0, 2 1, 7 Лимфоциты 4, 3 -13, 7 Промиелоциты – 1, 0 4, 1 Моноциты – 0, 7 3, 1 Миелоциты – 7, 0 – 12, 2 Метамиелоциты – 8, 0 15, 0 Палочкоядерные – 12, 8 23, 7 Сегментоядерные 13, 1 24, 1 Всего нейтрофильного ряда 52, 7 -68, 9 Эозинофилы – 0, 5 5, 8 Базофилы – 0 0, 5 Эритробласты 0, 2 1, 1 Пронормоциты 0, 1 1, 2 Нормоциты базофильные 1, 4 4, 6 Нормоциты полихроматофильные 8, 9 16, 9 Нормоциты оксифильные 0, 8 5, 6 Всего клеток эритроидного ряда – 14, 5 – 26, 5 • ЛЭС – 2, 1 – 4, 5

Распространенность гемобластозов • Суммарная частота гемобластозов: 25– 30 случаев на 100 000 населения в год • Наиболее распространены неходжкинские лимфомы (10– 12 случаев). В последние 20– 30 лет частота неходжкинских лимфом постоянно увеличивается, заболеваемость другими гемобластозами находится на стабильном уровне.

Распределение гемобластозов • Все онкогематологические заболевания, за исключением острого лимфобластного лейкоза, лимфобластной лимфомы и лимфомы Беркитта, значительно чаще возникают у взрослых • Некоторые нозологические формы (хронический лимфолейкоз, множественная миелома, истинная полицитемия, сублейкемический миелоз) развиваются только в пожилом возрасте. • Острый лейкоз заболевание у детей. основное злокачественное • Большинство гемобластозов, особенно лимфопролиферативные заболевания, достоверно чаще возникают у европеоидов (прежде всего у семитов – арабов и евреев), существенно реже – у негроидов и крайне редко – у лиц азиатского происхождения

Этиологические (предрасполагающие) факторы гемобластозов • В основе - первичная мутации кроветворной клеткипредшественницы под действием мутагенов – хромосомные поломки. • Ионизирующая радиация. • Химические соединения. • Генетические заболевания (7% всех опухолевых больных, в семьях с • • • ОЛ заболеваемость выше в 3 -4 раза). Связь с аутоиммунными заболеваниями , наследственными и приобретенными иммунодифицитами. Вирусы. Длительное воздействие бактериальных Аг + Возрастное истощение противоопухолевого иммунитета (гена 53, ответственного за апоптоз). предшествующие за болевания системы кроветворения (рефрактерные формы анемий, паро ксизмальная ночная гемоглобинурия, так называемые миелодисплазии).

Патогенез онкогематологических заболеваний • Гемобластозы возникают вследствие мутации клеткипредшественницы, приводящей к клональной неопластической пролиферации злокачественно трансформированных кроветворных клеток на любом уровне их дифференцировки (полипотентность)!!, характеризующихся: 1) блокадой дифференцировки; 2) способностью к неограниченному делению – увеличенное количество митозов. 3) большей продолжительностью жизни, поэтому они быстро накапливаются в организме

Патогенез онкогематологических заболеваний (продолжение) • При лабораторных признаках лейкозов в организме больного • имеется около 1011 бластных клеток, при развитии клинических симптомов – 1012 бластов (1 кг). При злокачественных лимфомах клинические симптомы (прежде всего – лимфоаденопатия) появляются при значительно меньшем объеме опухолевой массы • Развитие большинства клинико-лабораторных проявлений (анемия, геморрагический синдром, лихорадка, увеличение размеров лимфатических узлов, селезенки) обусловлено “вытеснением” нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками или выделением факторов, тормозящих . эритро- и тромбоцитопоэз

Патогенез онкогематологических заболеваний (окончание) • Для гемобластозов характерна опухолевая • прогрессия: по мере развития заболевания появляются клоны более злокачественных клеток с новыми свойствами (морфологическими, цитохимическими, иммунологическими и т. д. ), что объясняет развитие резистентности к ранее эффективному лечению. • Злокачественные клетки активно метастазируют за пределы органов кроветворения, что приводит к развитию опухолевой инфильтрации внутренних органов, лимфатической ткани, кожи, слизистых оболочек, оболочек и вещества головного и спинного мозга и может сопровождаться органомегалией, функциональной недостаточностью внутренних органов, лимфоаденопатией, гиперпластическим гингивитом, лейкемидами кожи, нейролейкозом и т. д.

Острые лейкозы – группа клональных заболеваний системы крови, первично поражающих костный мозг, морфологическим субстратом которых являются злокачественно трансформированные бластные клетки, неспособные к нормальной дифференцировке до зрелых клеточных форм, с вытеснением ими нормальных элементов и инфильтрацией ими различных органов и тканей.

• Все острые лейкозы возникают из одной мутировавшей клетки, которая может относиться как к очень ранним, так и коммитированным в направлении различных линий кроветворения. • Клиническое течение острого лейкоза, терапия, эффективность лечения и прогноз заболевания определяются: • 1) принадлежностью бластных клеток к той или иной линии кроветворения, • 2) степенью их дифференцировки , • 3) степенью вытеснения нормальных ростков кроветворения обуславливают

• Острые лейкозы – отдельная группа онкогематологических заболеваний, которые никогда не трансформируются в хронические лейкозы. • Острый лейкоз – прежде всего диагноз морфологический. • Острый лейкоз может быть первичным и вторичным • ( после цитостатической или лучевой терапии). • Острый лейкоз составляет 3% всех злокачественных • • • опухолей человека. Частота острых лейкозов в среднем составляет 7, 7 -13, 0 случаев на 100 000 населения в год и приблизительно одинакова в различных регионах. Соотношение М: Ж при ОЛ = 13, 2 : 7, 7

Выделяют два вида заболевания, которые различаются по морфологии, течению, характеру проводимой химиотерапии и результатам лечения: 1) Острый лимфобластный лейкоз (80– 90% в структуре лейкозов детей) • 2) острые (нелимфобластные, миелобластные) лейкозы • (в 80% случаев развиваются у взрослых) • Среднее соотношение ОМЛ : ОЛЛ = 6: 1

FAB - классификация острых лейкозов В 1976 году группой экспертов Франции, США и Великобритании (FAB) была предложена классификация ОЛ, которая основана на 1) морфологических , 2) цитохимических особенностях, 3) иммунофенотипировании бластных клеток В соответствии с FAB классификацией 8 типов ОМЛ (М 0–М 7) и 3 типа ОЛЛ (L 1–L 3). Классификация ВОЗ 1991 г учитывает цитогенетические и молекулярно генетические показатели, основана на меньшем количестве клеток, позволяет выделить ряд подтипов, биологических подгрупп, тем самым индивидуализировать лечение больных.

• Для верификации варианта острого лейкоза и его варианта требуются цитохимические, результаты которых имеют прогностическое значение и позволяют планировать лечебную тактику. Положительная шик реакция на гликоген положительная при ОЛЛ +реакция на кислую фосфатазу

Иммунофенотипирование • • Внедрение в практику моноклональных антител позволило идентифицировать специфические рецепторы, антигены и другие молекулы (маркеры) на мембране и/или в цитоплазме бластных клеток. В настоящее время идентифицировано более 200 маркеров, получивших название кластеров дифференцировки (CD). Иммунофенотипирование необходимо для 1) подтверждение диагноза • • цитохимических результатах 3) мониторинг для выделения новых более злокачественных клеток; 4) разделение ОЛ на различные прогностические группы • 2) установление диагноза при сомнительных морфологических и • Пример: острый недифференцированный лейкоз HLA DR+, CD 15+| , CD 13+ , CD 33+

Иммунофенотипическая характеристика ОМЛ Иммуноподвариант лейкоза Клеточный фенотип М 0 малодифференцированный лейкоз HLA DR+, CD 15+| , CD 13+ , CD 33+ М 1 миелобластный лейкоз без созревания HLA DR+ , CD 38+| , CD 11 a+ , RFB 1+ CD 53 М 2 миелобластный лейкоз с созреванием HLA DR+ CD 72+, CD 38+ , CD 53+ М 3 промиелоцитарный лейкоз CD 53+, RFB 1+ , CD 11 b+ М 4 миеломонобластный HLA DR+, CD 15+, CD 38 , М 5 монобластный HLA DR+, CD 11 b+, CD 15 М 6 эритромиелоз HLA=DR+ , CD 38 , М 7 мегакариобластный CD 38+, CD 41+, HLA DR+ частота

Иммунологические и цитогенетические варианты острых лимфобластных лейкозов Тип и частота Иммунофенотип Цитогенетические нарушения Пре пре. В ОЛЛ (ранний HLA DR, Td. T+, CD 34+, пре. В 5 10% и CD 10+ , CD 19+, c. Ig , s. Ig Common 45% , CD 20 +, CD 24+ T(12, 21)d 20 25%, t(9, 22), 11 g 23 Пре В ОЛЛ – 20% HLA DR, CD 19, CD 20+ , CD 24, CD 9, CD 10, CD 34 T(1, 19) В ОЛЛ – 4 5% HLA DR, CD 19, CD 20, CD 22, CD 24 T(8, 14), t(2, 8), t(8, 22) Т ОЛЛ 20 31% HLA DR+ , CD 1, CD 2, CD 3, CD 5, CD 7, T(1, 14)d 15 25%

Цитогенетическое исследование • У 90% больных ОЛ находят • генетические поломки • • • (транслокации, делеции, инверсии, гиперплоидию…). При ОЛЛ транслокация (9; 22) или (4; 11) – фактор неблагоприятного прогноза. Гиперплоидия характерна для благоприятного течения ОЛ (часто у детей с ОЛЛ).

Основные клинические синдромы при ОЛ • • Синдром лейкемической пролиферации: лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, расширение средостения; инфильтрация десен и яичек, лейкемиды кожи; поражение мозговых оболочек и черепномозговых нервов (нейролейкоз – чаще при ОЛЛ) • Синдром опухолевой интоксикации (снижение массы тела, общая слабость, усиленная потливость, повышение Т тела, болезненность костей) • Анемический синдром (бледность, тахикардия, одышка) • Геморрагический синдром (экхимозы, петехии, • внутренние кровотечения), ДВС-синдром • Синдром инфекционных осложнений (стоматит, некротизирующая ангина пневмония, сепсис, абсцессы)

Синдром лейкемической пролиферации при острых лейкозах

Проявления геморрагического cиндрома при ОЛ, в том числе в головной мозг, ЖК тракт Инфекционные осложнения При ОЛ

Нейролейкоз Инфильтрация мозговых оболочек, приведшая к поражению лицевого нерва и одностороннему параличу мимических мышц Отек и кровоизлияния в сетчатке в результате диффузной инфильтрации мозговых оболочек

Варианты начала острого лейкоза • примерно у 50% больных начинается остро с клиники ангины, пневмонии, инфекции мочевыделительных путей; • у 25 -30% больных постепенное начало, проявляющееся слабостью, • повышенной утомляемостью, нарастанием кардиальных проявлений (анемическим синдромом), ноющими болями в суставах и мышцах; • в 10% случаях заболевание манифестирует геморрагическими проявлениями; • увеличение периферических лимфоузлов, селезенки, печени; • реже дебютом могут быть стоматит, мигрирующий тромбофлебит, специфические кожные проявления, внезапные параличи или парезы. • 5% (до 52 %) выявляется при случайном исследовании крови.

Особенности течения некоторых форм ОМЛ • О недифференцированный лейкоз (М 0): частота его уменьшается в связи появляющимися дополнительными маркерами ОЛ при иммунофенотипировании. • О. миелобластный лейкоз (М 1+М 2) 50 60% всех случаев ОЛ. Заболевание чаще встречается у лиц старше 40 лет; характеризуется быстрым развитием всех синдромов: интоксикационного, анемического, геморрагического синдрома. • О. Промиелоцитарный лейкоз (М 3) встречается у 5% больных. Характерно развитие тяжелого ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА, ДВС синдрома, при адекватной терапии которого прогноз б го = ОЛЛ • О. миеломонобластный лейкоз (М 4) 15%, течение более агрессивное, чем М 1. Нередко развиваются экстрамедуллярные очаги (нейролейкз, лейкемиды кожи, гипертрофический гингивит).

• О. монобластный лейкоз (М 5) – 10%, клиника схожа с М 4, • • экстрамедуллярные очаги встречаются еще чаще до 30%. . О. Эритромиелоз (М 6) 5%. –острый эритробластый лейкоз – болезнь Ди Гульельмо. Начальным проявлением может быть анемия. В костном мозге картина напоминает В 12 дефицитную анемию. Помогает диагностике увеличение % бластных клеток. Нередко встречаются «ревматические» симптомы: серозиты, артралгии; лечение менее эффективно. • О. Мегакариоцитарный лейкоз (М 7) – наиболее редкая форма острого лейкоза, характерно развитие миелофиброза, затрудняющее получение костного мозга. Нередко развивается гипертромбоцитоз.

• О. Лимфобластный лейкоз – 10 -15% (до 25%) взрослых больных ОЛ, (85% детей). • • Характено частое развитие синдрома лейкемической пролиферации и нейролейкоза. • Интоксикационный, анемический, геморрагический и синдром инфекционных осложнений встречаются значительно реже. • Более чем у 50% больных встречаются изменения кариотипа: при этом гиперплоидия сопровождается хорошим ответом на терапию. • Особенно неблагоприятно течение при наличии филадельфийской хромосомы. • Лечение ОЛЛ проводится по другим программам химиотерапии, поэтому д/д между ними строго обязателен.

Клинический анализ крови • Количество лейкоцитов периферической крови чаще остается на сублейкемическом уровне и не превышает 20– 30 х109/л (может варьировать в очень широких пределах (от 1 х109/л до 200 х109/л) • - тромбоцитопения (менее 50 х109/л) - у 25 -50% больных • - нормохромная нормоцитарная анемия на момент диагностики заболевания имеется у большинства больных

Пример клинического анализа крови больного ОЛ • • • • Гемоглобин – 79 г/л; эритроциты – 2, 8× 10. 12; цветовой показатель 0, 9; лейкоциты – 10. 0 × 10. 9; Базофилы – 0%; эозинофилы – 0%; Бласты – 37%; Промиелоциты – 0% Метамиелоциты – 0% нейтрофилы палочкоядерные 1%; сегментоядерные – 12%; (1300), лимфоциты 45%; моноциты – 5%. Тромбоциты – 30. 000 “лейкемический провал” hiatus leukaemicus

• В типичных случаях между бластами и зрелыми гранулоцитами отсутствуют промежуточные формы клеток нейтрофильного ряда (“лейкемический провал” или hiatus leukaemicus). • При уровне лейкоцитов свыше 100 х109/л резко повышается риск развития лейкостатических осложнений (неврологические нарушения, острый респираторный дистресс-синдром, у мужчин – приапизм). • Биохимическое исследование: повышение уровня ЛДГ, мочевой кислоты.

Клинический анализ крови( морфологическое исследование) • При подсчете лейкоцитарной • • формулы у 90% больных выявляются бластные клетки, число которых может колебаться от 1 – 2 до 100%. Диагностически значимо – 30%. Принадлежность клеток к миелоидной или лимфоидной линии МОРФОЛОГИЧЕСКИ возможна в 70%

Проведение костномозговой пункции обязательно!!! • Иглы для проведения пункции: • Игла Кассирского Современные иглы

Техника проведения стернальной пункции (трепанобиопсии) Область грудины Область подвздошной кости

Миелограмма- обязательна ! • Количество • • миелокариоцитов обычно повышено, мегакариоциты отсутствуют или их количество снижено, сужение нормальных ростков гемопоэза, Бласты – чаще всего более 20%- 30% (клетки с ядрышками в центре)

Для проведения морфологического исследования используются: • 1 Клетки периферической крови • 2 Мазки отпечатки лимфоузла (опухоли) на предметном стекле • 3 Пункционная аспирационная биопсия лимфоузла или тотальная биопсия • 4 Цитологическое исследование костного мозга: миелограмма, трепанобиопсия с иммунофенотипированием клеток, • 5 Цитологическое исследование биожидкостей (спинно мозговой ликвор, плевральная жидкость)

• Существует правило: • необходимо в течение всей жизни больного ОЛ хранить пунктаты костного мозга и мазки периферической крови, так как под влиянием проводимой цитостатической терапии картина крови и кост ного мозга становится нетипичной для ОЛ (в препаратах появляются так называемые терапевтические бласты с более грубым ядром и их практиче ски нельзя отличить от лимфоцитов). При повторных обращениях больно го в другие лечебные учреждения диагноз ОЛ может быть подтвержден лишь при изучении первичных препаратов.

Стадии острого лейкоза • I. Первая атака (первый острый период) – время от первых проявлений заболевания до определения результатов индукционной химиотерапии. • II. Полная ремиссия – ≥ 4 -х недель отсутствуют клинические и • • гематологические признаки ОЛ: а) без очагов экстрамедуллярного лейкемического роста; б) в периферической крови отсутствуют бластные клетки, количество нейтрофилов > 1, 5 х109/л, тромбоцитов > 100 х109/л; в) имеется достаточная клеточность костного мозга (>20% по данным трепанобиопсии); г) в миелограмме бластов <5%, представлены все ростки кроветворения с нормальным созреванием.

Стадии острого лейкоза (окончание) • III. Рецидив – появление клинических и гематологических • • • признаков ОЛ после полной ремиссии различной длительности. - снижение количества нормальных клеток или появление бластов в периферической крови; - изолированный экстрамедуллярный рецидив (нейролейкоз, лейкозная инфильтрация яичка и др. ). При бластозе костного мозга >5% диагностируется костномозговой рецидив. Выделяют ранний (длительность полной ремиссии <12 месяцев) и поздний (продолжительность полной ремиссии >18 месяцев) рецидив. • IV. Терминальная стадия – полная резистентность к проводимой терапии с ближайшим неблагоприятным исходом.

Дифференциальный диагноз ОЛ • • 1 - заболевания, не являющимися гемобластозами: инфекционный мононуклеоз, Апластическая анемия, В 12 дефицитная анемия. • • • 2 - Гемобластозы: Хронический лейкоз в стадии бластного криза, Миелодиспластический синдром Неходжкинские лимфомы в ст. лейкемизации Лейкемоидные реакции Солидные опухоли через 2 3 года после ЛТ или ХТ • 3. Метастазы в костный мозг

• Прогностические факторы при острых миелоидных лейкозах: • 1) Значимые: возраст более 60 лет – неблагоприятный • • прогноз; хромосомные нарушения: т(8, 12) – высокая частота полных ремиссий, длительная выживаемость; вторичные лейкозы – прогноз неблагоприятный. • 2) Менее значимые: другие FAB – варианты лейкоза (М 4 М 7) – • • • неблагоприятный прогноз. ; общесоматический статус (более 50% благоприятный прогноз) лейкоциты более 50 в микролитре – благоприятный; наличие палочек Ауэра – благоприятный прогноз.

• Прогностически неблагоприятные факторы при остром лимфобластном лейкозе: • • • возраст более 35 лет; лейкоцитоз более 300 в 1 микролитре; достижение ремиссии более чем за 4 недели; хромосомные аномалии (т9; 22) и т (4; 11); В иммунологический вариант лейкоза.

Лечение острого лейкоза • 1 исторический этап – 19 – начало 20 века – определение нозологической формы и отсутствие какого либо лечения. Длительность жизни больных – около 3 месяцев!! • 2 этап – с начала 40 х годов 20 века начали использовать гемотрансфузии, достигали отдельных клинических ремиссий. • 3 этап – 1948 год, первое клиническое применение аминоптерина – цитостатика, антагониста фолиевой кислоты – привело к первой полной клинико гематологической ремиссии. • В настоящее время – программная (протокольная) система • использования химиотерапевтических препаратов. Заслуга во внедрении программной терапии ОЛ принадлежит академику АМН Воробьеву АИ •

Принципы химиотерапии острых лейкозов • 1. Лечение необходимо начинать сразу же после установления диагноза, ( не только морфологического, но по результатам иммунофенотипирования, цитогенетики, молекулярно-биологического исследования) поскольку при отсутствии терапии продолжительность жизни пациентов не превышает трех месяцев. • 2. Терапия должна проводиться в специализированном гематологическом стационаре, оснащенном асептическими палатами. Лечение больных острым лейкозом в терапевтическом отделении недопустимо!!!

• 3. Выбор схемы лечения определяется морфологическим, цитохимическим и иммунофенотипическим, цитогенетическим вариантом острого лейкоза. • 4. В большинстве случаев используется ПХТ: так как цитостатики действуют на определенные стадии клеточного митотического цикла, изменение протокола проведения схемы недопустимо! •

Основные методы лечения ОЛ • 1 Цитостатическая терапия • – уничтожение лейкозного клона; • восстановление нормального кроветворения • 2 Трансплантация костного мозга • 3 Сопроводительная терапия ( для уменьшения риска осложнений) • 4 Лейкоферез

максимальная эрадикаци лейкозного клона ДАТ: цитозар 100 мг/м 2 в/в 2 р (1 7 дни) даунорубицин 45 мг/м 2 в/в 1 3 дни тиогуанин 100 мг 2 р (1 7 дни) эрадикация минимальной резидуальной болезни, профилактика рецидива – 2 3 курса

максимальная эрадикация лейкозного клона CHOP : циклофосфан 100 мг в/в в 1 день; адриобластин 50 мг в 1 день; винкристин 2 мг в/в в 1 день; преднизолон 100 мг внутрь 1 5 д. эрадикация минимальной резидуальной болезни, профилактика рецидива – 2 3 курса ICE , ADE – с использованием этопозида)

Сопроводительная терапия лейкозов: • 1 – Дезинтоксикационная терапия (физиологический раствор, полиглюкин, форсированный диурез и др. ) • 2 – Гемокомпонентная терапия ( переливание тромбоцитарной массы, эритроцитарной массы, очень редко лейкоцитов) • 3 – Коррекция метаболических нарушений • ( плазмоферез, гемосорбция и др. ) • 4 – Лечение инфекционных осложнений (антибактериальные, противогрибковые, противовирусные средства) • 5 – Аллопуринол для лечения антилейкоцитозного синдрома. • Антиэметическая терапия

Осложнения острых лейкозов • 1. Инфекционные осложнения (у 70% больных определяют летальные исходы). • Для их профилактики за 1 2 дня до начала ХТ назначают противогрибковые препараты; • с момента начала ХТ начинают неадсорбируемый а/б: бисептол, офлоксацин, канамицин. • поводом для начала комбинированной а/б терапии является подъем Т тела до 38 градусов, отмеченная 2 или более раз в сутки, при исключении других причин для ее развития.

• 2 Геморрагический синдром • выраженная тромбоцитопения – у 12 больных • летальность от ГС – 5 10% кровоизлияния в головной мозг, желудочно кишечный тракт, легочные кровотечения. • Показания для переливания тромбомассы: • а) при наличии признаков кровотечения на фоне • • тромбоцитопении, б) при уровне ТР 30× 10. 9 + инфекционные осложнения, В) при уровне ТР до 10 × 10. 9 без признаков инфекции и повышенной кровоточивости.

• 3 Анемический синдром • анемия встречается у всех больных ОЛ, • основной метод лечения – переливание эритроконцентрата или отмытых эритроцитов. • • • Показания к переливанию эритромассы: снижение Нв ниже 70 г/л и гематокрита 14 30% ; снижение Нв ниже 45 г/л и Нт менее 14% требует неотложной гемотрансфузии!

• 4 Энтеропатия • Состояние, характеризующееся поражением слизистой ЖКТ, • возникающее на фоне миелотоксического агранулоцитоза и проявляющееся болями в животе, вздутием живота, частым жидким стулом. частота энтеропатии – 10%. • 5 Синдром лизиса опухоли • имеет место при гиперлейкоцитозе более 100 тыс и органомегалии. • быстрый лизис опухоли выбрасывает в кровь мочевую кислоту и • • • биогенные амины, блокирующих микроциркуляцию и повреждающих мембраны клеток, в результате развиваются ОПН, дистресс синдром, мозговая кома. больным перед ПХТ проводят гидратацию, назначают аллопуринол, лазикс, с помощью гидроксимочевины снижают лейкоцитоз до 20. 000 до начала ПХТ.

• 6 Нейролейкоз • • • - частота при ОЛЛ – 30 50%; при ОНЛЛ 5%. Клинические варианты: а) менингеальные симптомы – 70%, б) очаговое поражение головного мозга 5%, в) изолированное поражение черепно мозговых нервов – 20%, г) полирадикулоневрит – 5%. • основной критерий нейролейкоза – повышенный цитоз спинномозговой жидкости за счет бластоза. • развитие нейролейкоза ухудшает прогноз ОЛ.

• Современная химиотерапия позволяет получить полные ремиссии у 50– 95% взрослых больных • В большинстве случаев через 3 -4 года развивается рецидив. • 5 -летняя безрецидивная выживаемость при химиотерапии составляет 20– 25% для ОМЛ, 30% для ОЛЛ. • У больных после лечения острого лейкоза значительно чаще возникают соматические опухоли.

• Выписка из истории болезни • Николаева Л. Г, 74 г, • • • пенсионерка Доставлена в НИИ Скорой помощи июнь 2007 г бригадой СП в связи с учащением приступов стенокардии. Диагноз: Острый коронарный синдром

Жалобы при поступлении: • боли в области сердца, сжимающего характера, возникающие при • • • спокойной ходьбе через 100 200 м, уменьшающиеся после приема валидола или нитроглицерина, которые участились до 10 раз в сутки; выраженная общая слабость; головокружения при попытке выполнить какую либо нагрузку; отсутствие аппетита, снижение настроения, плохой сон. • Анамнез заболевания: описанные жалобы беспокоят больную последний месяц, прогрессивно нарастают. К врачам не обращалась. • В анамнезе в 2004 году – мастэктомия с последующим курсом пероральной цитостатической терапии.

• Состояние больной при поступлении средней степени • • • тяжести: Субфебриллитет; Астенизирована, несколько заторможена. Кожа бледная, единичные мелкоточечные геморрагические высыпания на коже нижних конечностей, синячки разной степени давности и размеров. Пастозность голеней. Периферические лимфоузлы не увеличены. Пульс 108 в минуту, единичные экстрасистолы АД 140 и 100 мм рт ст. Тоны сердца приглушены. Печень + 2, 0 см; селезенка не увеличена. Признаки дисциркуляторной энцефалопатии 2 ст. Грубой очаговой неврологической симптоматики не выявляется. Состояние после правосторонней мастэктомии, рубец без особенностей. ЭКГ распространенная субэпикардиальная ишемия в области левого желудочка.

• Анализ крови клинический: • • • Нв – 65 г/л; Эритроциты – 2, 0 × 1012; цв. п. – 0, 97; Лейкоциты – 0, 45 × 109; Бласты – 37%; Промиелоциты – 0% Метамиелоциты – 0% нейтрофилы палочкоядерные 3 %; сегментоядерные – 20% = 0, 096 × 109; лимфоциты 30%; Моноциты – 10% • тромбоциты - 34 × 109; • СОЭ - 73 мм/час • Больная переводится для дальнейшего лечения в гематологическое отделение Александровской больницы.

Клеточный состав костного мозга % • Клеточный состав костного мозга – 50 В 1 мкл • Мегакариоциты 0, 2 0, 6 1/259 • Бласты – 0, 1 -1, 6% • Миелобласты –( 0, 2 -1, 7) • Единичные палочки Ауэра • • • • 5 7, 6 % Лимфоциты 4, 3% Промиелоциты – 1, 0 4, 1 1, 2 Моноциты – 0, 7 3, 1 Миелоциты – 7, 0 – 12, 22, 6 Метамиелоциты – 8, 0 15, 0 2, 2 Палочкоядерные – 12, 8 23, 7 3, 4 Сегментоядерные 13, 1 24, 1 2, 8 Всего нейтрофильного ряда 52, 7 68, 9 12, 2% Эозинофилы – 0, 5 5, 8 Базофилы – 0 0, 5 Эритробласты 0, 2 1, 1 Пронормоциты 0, 1 1, 2 0, 6 Нормоциты базофильные 1, 4 4, 6 5, 4 Нормоциты полихроматофильные 8, 9 16, 9 Нормоциты оксифильные 0, 8 5, 6 Всего клеток эритроидного ряда – 14, 5 – 26, 5 7, 7% • ЛЭС – 5, 1

• 1) Цитохимическое исследование бластных • • • клеток: Реакция на гликоген ++++, на липиды + миелопероксидазу 100 т характерно для PAS реакция слабо + клеток миелоидного ряда • 2) По данным иммунофенотипирования бластных клеток выявлена популяция трансформированных клеток с общим фенотипом CD 7, CD 13, CD 15, CD 33, CD 34, CD 38, HLA DR, что более всего соответствует ОМЛ, вариант М 1 -М 2. • 3) При цитогенетическом исследовании выявлены • множественные хромосомные поломки

Диагноз больной Николаевой Л. Г. • Острый миелобластный лейкоз (вариант М 1 -М 2), • • вторичный, первый острый период. Прогностический индекс – неблагоприятный Общесоматический статус менее 50% • Вторичные острые лейкозы чаще миелобластные. • Острый миелобластный лейкоз (М 1+М 2) составляет • 50 60% всех случаев ОЛ. • Заболевание чаще встречается у лиц старше 40 лет; характеризуется • быстрым развитием интоксикационного, анемического, геморрагического синдрома. Прогноз – неблагоприятный.

• Прогностические факторы при острых миелоидных лейкозах: • 1) Значимые: возраст более 60 лет – неблагоприятный • • • прогноз; хромосомные нарушения: т(8, 12) – высокая частота полных ремиссий, длительная выживаемость; и другие … вторичные лейкозы – прогноз неблагоприятный. 2) Менее значимые: другие FAB – варианты лейкоза (М 4 М 7) – неблагоприятный прогноз. ; общесоматический статус (менее 50% неблагоприятный прогноз) лейкоциты более 50 в микролитре – благоприятный; наличие палочек Ауэра – благоприятный прогноз.

• В гематологическом стационаре больной проводится необходимое обследование для уточнения диагноза и сопроводительная терапия: переливание тромбо и эритромассы, антибактериальная терапия, кардиальная терапия (нитраты, бетаблокаторы, метаболическая терапия, мочегонные препараты). • На 5 сутки пребывания в стационаре у больной развивается тяжелый ангинозный приступ с ЭКГ картиной острого распространенного инфаркта миокарда, сложных нарушений сердечного ритма, от которых больная умирает. • На вскрытии: множественные кровоизлияния во внутренние органы, в том числе в миокард, перикард с небольшим количеством крови в перикарде, отек легких. • Посмертное исследование костного мозга подтвердило • • диагноз.

Лекция для 5 курса 4 факультета ФПВ на тему: « Хронические лейкозы » Лектор- доцент кафедры ВМТ Шарова Н. В.

Хронические лейкозы – гетерогенная группа опухолевых заболеваний крови, морфологическим субстратом которых является неопластически трансформированная клетка костного мозга, сохраняющая определенную способность к делению, при этом длительно сохраняется нормальный гемопоэз. Вторично может происходить метастазирование опухолевых клеток из костного мозга в периферические органы (лимфоузлы, печень, селезенка и другие органы)

Хронический лимфолейкоз (хронический лимфоцитарный лейкоз - клональное лимфопролиферативное заболевание, первично локализующееся в костном мозге, субстратом которого являются зрелые лимфоциты. ( Наряду с костным мозгом вторично поражаются лимфоузлы, селезенка, печень, нервная система и другие органы).

Гемопоэз

Эпидемиология • Составляет более 30% всех лейкозов в Северной Америке и Европе • Ежегодная заболеваемость в этих регионах составляет 3 4 случая на 100 000 населения, а среди лиц старше 65 лет − 20 на 100 000 населения в год • Средний возраст к началу заболевания составляет 55 лет, однако около 10% пациентов моложе 40 лет • М: Ж = 2: 1 • В Европе и Северной Америке В-клеточный иммунофенотип встречается у 95 -98% больных, у 2 -5%− Т-клеточный · В странах Азии преобладает Т-клеточный хронический лимфолейкоз

Этиология ХЛЛ • Для ХЛЛ не доказана этиологическая роль ионизирующего облучения. • Для ХЛЛ животных доказана этиологическая роль вирусов. • Болезнь нередко носит наследственный характер. • Отмечается увеличение частоты ХЛЛ в семьях с • лимфопролиферативными заболеваниями (ХЛЛ фактор риска у родственников 1 поколения). •

Патогенез ХЛЛ СД 23, 24 СД 5 СД 19 Костный мозг Клеткапредшественница лимфопоэза ХЛЛ

• Патогенетические особенности ХЛЛ: • пролиферация клона трансформированных «зрелых» • лимфоцитов; в иммунофенотипе CD 19, СД 23, СД 24, СД 5+; • характеризуется уменьшением числа мембранных Ig, • наличием кластера СД 5+, который ассоциируется с • • • аутоиммунными феноменами (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, тиреоидит. . ); вытеснение нормального кроветворения с развитием анемии и тромбоцитопении; в финале болезни может развиваться трансформация ХЛЛ в лимфосаркому (синдром Рихтера); нарушение противоопухолевого иммунитета часто приводит к развитию второй опухоли.

Клиническая картина • В 70% случаев заболевание начинается постепенно и характеризуется лишь абсолютным периферической крови • • лимфоцитозом в Основные клинические синдромы: 1. Синдром лейкемической пролиферации: - Лимфаденопатия: периферические лимфатические узлы имеют тестоватую консистенцию, безболезненные, не спаянные с кожей , клетчаткой и между собой, не образующие свищей; висцеральные лимфоузлы; позднее появляется увеличение размеров селезенки и печени.

Синдром лимфатической пролиферации при ХЛЛ

• 2 Симптомы опухолевой интоксикации: истощение, боли в костях, повышение температуры тела. • 3 Аутоиммунные осложнения: гемолитическая анемия в 25% и тромбоцитопения в 15%/, возможно сочетание с СКВ. • 4 Инфекционные осложнения: бронхиты, пневмонии, сепсис, опоясывающий лишай, выраженная инфильтрация при укусе насекомых – 70%. • 5 Возможна трансформация в более агрессивную лимфому (синдром Рихтера), продолжительность жизни < 6 месяцев • 30% ХЛЛ имеет индолентное течение.

Лабораторные данные • Лейкоцитоз с абсолютным (более 5 × 109/л) • и относительным лимфоцитозом; • Морфологически лимфоциты не отличаются от нормальных; • В ряде случаев встречаются пролимфоциты (обычно менее • 10%); Характерно наличие в мазке крови клеток Боткина Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов – артефакт, образующийся приготовлении мазка); • Снижение уровня иммуноглобулинов G, A, M. • По мере прогрессирования тромбоцитопения развиваются анемия и

Нормальные показатели клинического анализа крови Показатель Мужчины Женщины Лимфоциты, % 19 37 Лимфоциты, х 109 /л 1, 5 3, 5 2 10 0, 02 0, 8 СОЭ, мм/час 1 10 2 15 Ретикулоциты, %о 2 15 170 350 Моноциты, % Моноциты, х 109 /л Тромбоциты, х 109 /л

• Клинический анализ крови при ХЛЛ

Миелограмма 1) При ХЛЛ; 2) нормальная

Критерии диагноза • Абсолютный лимфоцитоз более 5 (10) 109/л • Нормальная морфология лимфоцитов при световой микроскопии • Более 30% лимфоцитов в аспирате костного мозга (миелограмме) • Лимфоидная метаплазия костного мозга в трепанобиоптате. • Характерный иммунофенотип (CD 19+, CD 20+, CD 24+, CD 5+, CD 23+, слабая экспрессия SIg, CD 79 b)

Классификация Rai Стадия Характеристика Медиана выживаемости O Только лимфоцитоз более 15 х109/л в крови, более 40% в костном мозге Как в популяции 15 лет I Лимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов 9 лет II Лимфоцитоз + спленомегалия и/или гепатомегалия независимо от увеличение лимфатических узлов 6 лет III Лимфоцитоз + уровень гемоглобина ниже 110 г/л независимо от увеличения лимфатических узлов и органов 1, 5 года IV Лимфоцитоз + количество тромбоцитов ниже 100 х10 9/л независимо от увеличения лимфатических узлов и органов < 1, 5 года

Критерии для начала лечения • (Рано начатое лечение не продолжительность жизни больных !!!) увеличивает • Симптомы интоксикации (потливость, снижение веса) • Анемия или тромбоцитопения в связи с инфильтрацией костного мозга • Аутоиммунная анемия или тромбоцитопения • Симптомы компрессии в связи с массивной лимфаденопатией или спленомегалией • Удвоение абсолютного лимфоцитоза менее, чем за 12 месяцев • Лимфоцитоз периферии более 150 х109/л. • Повышенная частота инфекций • Продвинутая стадия заболевания (C по классификации Binet, III IV по классификации Rai)

Принципы лечения • Хлорбутин или циклофосфан • При неэффективности − полихимиотерапия (программы COP, CHOP и др. ) • Преднизолон при аутоиммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении • Пуриновые аналоги (флюдарабин по 25 мг/м 2) 5 дней подряд каждые 28 дней • Анти CD 20 моноклональные антитела (ритуксимаб, мабтера ) • α интерферон • Трансплантация аллогенных стволовых кроветворных клеток (у молодых пациентов)

• В ряде случаев у больных ХЛЛ используются паллиативные методы: лучевая терапия, спленэктомия, лейкацитоферез. • Лучевая терапия применяется при наличии выраженной спленомегалии или конгломерата лимфатических узлов с признаками компрессии окружающих органов. • Особое значение придается профилактике и лечению инфекционных осложнений. • Больные ХЛЛ должны избегать укусов пчел и комаров.

• Темпы прогрессирования хронического лимфолейкоза широко • варьируют: продолжительность жизни колеблется от 2 3 до 30 лет и более Средняя продолжительность жизни составляет 5 7 лет

• «В течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым» .

• Диагноз: хронический лимфолейкоз, 1 стадия по Rai, доброкачественная форма. • Тактика ведения больного выжидательная. • С 2005 года у больного рецидивируют простудные • • заболевания (3 4 раза в год); появились слабость, потливость. При очередном осмотре больного размеры периферических лимфоузлов увеличились до 3 5 см в диаметре, пальпируется увеличенная селезенка ниже края левой реберной дуги на 3 см (при УЗИ =15, 0 см). В анализе крови лейкоцитоз 80, 5 х109/л, 88% лимфоцитов; гемоглобин – 103 г/л, проба Кумбса+. В трепанобиоптате – пролиферация лимфоцитарного ростка.

• ДИАГНОЗ: хронический лимфолейкоз, 3 стадия по Rai, прогрессирующее течение, аутоиммунная гемолитическая анемия. • Начата терапия преднизолоном в дозе 40 мг в сутки. • Лимфоузлы уменьшились в размерах, количество • лейкоцитов в периферической крови снизилось до 48, 5 х109/л, 82% лимфоцитов; гемоглобин – 119 г/л Наблюдается гематологом ЦП ВМА.

Хронический миелоидный лейкоз – клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся поражением гемопоэза на уровне стволовой кроветворной клетки, --увеличением продукции гранулоцитов в костном мозге и периферической крови --и наличием филадельфийской (Ph) хромосомы и/или химерного гена BCR/ABL.

Впервые ХМЛ был описан немецким патологом R. Virchov (1849)- «селезеночная лейкемия» - первый описанный гемобластоз человека. Частота ХМЛ: 1– 1, 5 случая на 100 000 населения в год, постоянна (15– 20% всех лейкозов). Чаще всего встречается у лиц от 30 до 50 лет. Соотношение М: Ж= 2: 1.

Клеточный состав костного мозга % • Клеточный состав костного мозга – 50 – 250 кл в 1 мкл • Мегакариоциты 0, 2 0, 6 • Бласты – 0, 1 1, 6% • Миелобласты – 0, 2 1, 7 Лимфоциты 4, 3 -13, 7 • • • • Промиелоциты – 1, 0 -4, 1 Миелоциты – 7, 0 – 12, 2 Метамиелоциты – 8, 0 - 15, 0 Палочкоядерные – 12, 8 -23, 7 Сегментоядерные 13, 1 -24, 1 Всего нейтрофильного ряда- 52, 7 -68, 9 Эозинофилы – 0, 5 5, 8 Базофилы – 0 0, 5 Эритробласты 0, 2 1, 1 Пронормоциты 0, 1 1, 2 Нормоциты базофильные 1, 4 4, 6 Нормоциты полихроматофильные 8, 9 16, 9 Нормоциты оксифильные 0, 8 5, 6 Всего клеток эритроидного ряда – 14, 5 – 26, 5 • ЛЭС – 2, 1 – 4, 5 Моноциты – 0, 7 -3, 1

Этиология · ионизирующая радиация ( в том числе индуцированная рентгенотерапией), воздействие бензола. Патогенез У 95– 97% больных ХМЛ во всех опухолевых клетках выявляется Ph-хромосома (22 аутосома с укороченным длинным плечом). При этом происходит реципрокная транслокация 9 и 22 хромосом: t(9; 22) (q 34; q 11), в которой участвуют 2 клеточных протоонкогена – ABL (Abelson leukemia) и BCR (breakpoint claster region), расположенных соответственно на 9 и 22 хромосомах. · На 22 хромосоме образуется химерный ген BCR/ABL, кодирующий белок Р 210, обладающий тирозинкиназной активностью, что приводит к : 1) увеличению пролиферации миелоидных клеток предшественниц с нарушением их дифференцировки; 2) блокаде апоптоза. 3) подавляется нормальное кроветворение. ·

Клинические стадии ХМЛ – этапы лейкозного процесса • • • 1 Хроническая – развернутая (ранняя и поздняя) 2 Прогрессирующую (акселерации) 3 Терминальная бластный криз

Хроническая = развернутая фаза ХМЛ Начальная стадия У большинства пациентов ХМЛ диагностируется в хронической стадии, в 40 50% случаев – при отсутствии каких либо жалоб по анализу крови, поводом к исследованию анализа крови могла быть спленомегалия.

Основные симптомы: ü Признаки гиперметаболизма (снижение массы тела, ü ü потливость, анорексия); Спленомегалия и ощущения дискомфорта в левом подреберье; ü Нарастание частоты инфекционных заболеваний; ü Анемический синдром (общая слабость, повышенная ü ü утомляемость, одышка привычной физической нагрузке, тахикардия, учащение стенокардии); вторичная подагра; Геморрагический синдром; ü симптомы, обусловленные нарушением микроциркуляции на фоне гиперлейкоцитоза

У больного с ХМЛ увеличение печени, селезенки, геморрагический синдром

Поздние стадии ХМЛ

Клинический анализ крови ü Лейкоцитоз в среднем более 50 х109/л (возможен и низкий уровень лейкоцитов – 15– 20 х109/л); ü Сдвиг “влево” за счет палочкоядерных нейтрофилов, ü метамиелоцитов, редко – промиелоцитов; Могут выявляться единичные бластные клетки (прогностически неблагоприятный признак) ; ü Характерна эозинофильно базофильная ассоциация; ü ü В 30% случаев – нормохромная, нормоцитарная анемия легкой ü ü степени; У 30% больных – тромбоцитоз; реже тромбоцитопения (неблагоприятный признак)

Миелограмма ü Гиперклеточный костный ü ü мозг Гиперплазия нейтрофильного ростка (лейкоэритробластическое соотношение достигает 10 20: 1) Количество клеток базофильного и эозинофильного рядов увеличено, нередко встречаются аномальные формы; может быть повышенным и число мегакариоцитов

ü Цитохимическим признаком ХМЛ являются снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов ü При ü ü ü цитогенетическом исследовании у 95– 97% больных выявляется Ph-хромосома. При отсутствии Ph-хромосомы молекулярногенетическими методами обнаруживается транслокация BCR/ABL.

• На фоне адекватной химиотерапии практически у всех • • пациентов симптомы исчезают: - значительно уменьшается в размерах или перестает определяться селезенка, количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула приближаются к норме (при лечении миелосаном) или нормализуются (при лечении препаратами гидроксимочевины).

фаза акселерации ХМЛ • В среднем через 3 года, несмотря на продолжающееся • • лечение цитостатиками, происходит трансформация заболевания – опухолевая прогрессия). У 2/3 пациентов развивается фаза акселерации, которая характеризуется прогрессирующей спленомегалией с возможными инфарктами селезенки, гепатомегалией; геморрагическим синдромом, нарастанием количества гранулоцитов, нарастанием анемии, тромбоцитоза или тромбоцитопении, резистентностью к ранее эффективной терапии. • Продолжительность фазы акселерации составляет 0, 5– 1 год.

Основной лабораторный признак фазы акселерации и бластного криза – прогрессирующее увеличение количества промиелоцитов и бластов в периферической крови и костном мозге. При цитохимическом исследовании бластов у 70% пациентов определяется миелоидный тип бластного криза, у 30% – лимфоидный.

Терминальная фаза ХМЛ ü Обычно терминальная фаза протекает в форме бластного криза ü В редких случаях ХМЛ впервые выявляется в период бластного криза ü Клиника бластного криза сходна с острым лейкозом. C наличием большого количества бластов в костном мозге и определенной клинической картиной. ü У 10% пациентов в терминальной стадии развиваются экстрамедуллярные очаги, состоящие из бластных клеток. Лабораторные признаки бластного криза при этом могут отсутствовать (так называемая гранулоцитарная саркома). ü Медиана выживаемости больных в этой фазе ХМЛ – 3 месяца

Критерии диагноза ХМЛ: • Лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево • Наличие промежуточных форм нейтрофилов • Наличие спленомегалии • Эозинофильно базофильная ассоциация • Усиленный миелопоэз в костном мозге • Низкий уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах • Обнаружение Ph хромосомы ( гена BCR|ABL)

Дифференциальный диагноз ХМЛ проводится с • • лейкемоидными реакциями, острыми нелимфобластными лейкозами, септическим процессом, инфекционным (постинфекционным) лейкоцитозом, агранулоцитозами, нейтропениями, инфекционным мононуклеозом, ВИЧ инфекцией.

Принципы лечения ХМЛ · 1. трансплантация аллогенных стволовых кроветворных клеток · 2. Химиотерапия: миелосан (бусульфан), препаратами гидроксимочевины (литалир, гидреа), · интерферон α 3. Гливек (иматиниб) На стадии бластного криза лечение проводится по программе лечения острых лейкозов.

Трансплантация аллогенных стволовых кроветворных клеток при ХМЛ ü Аллогенная миелотрансплантация в настоящее время является единственной реальной возможностью излечить больного ХМЛ. ü После проведения трансплантации HLA совместимого костного мозга в хронической фазе заболевания пятилетняя безрецидивная выживаемость отмечается у 50– 70% больных. ü При выполнении миелотрансплантации в более далеко зашедших стадиях ХМЛ результаты заметно хуже (в фазе акселерации пятилетняя безрецидивная выживаемость < 20%, при бластном кризе – < 10%).

Аллопрансплантация Костного мозга

Принципы лечения препаратами гидроксимочевины · Задача врача – снизить и поддерживать уровень лейкоцитов в пределах 5– 15 х109/л

· Гливек (иматиниб) специфически ингибирует протеинкиназу, продуцируемую химерным геном BCR-ABL, что приводит к блокаде пролиферации и индукции апоптоза в Ph-позитивных клетках · Гливек показан для лечения больных ХМЛ во всех фазах болезни. · Полная или частичная цитогенетическая ремиссия достигается у 50% больных в хронической фазе (при резистентности к интерферону- ), 25% пациентов в фазе акселерации и 15% – при бластном кризе ·

Прогноз при хроническом миелолейкозе Медиана выживаемости больных ХМЛ при стандартной химиотерапии составляет 3, 5– 4 года. Основные неблагоприятные прогностические факторы в хронической фазе: üвозраст в момент постановки диагноза > 60 лет üналичие бластных клеток в крови (> 3 %) и/или костном мозге (> 5%) üбазофилия в крови (> 7 %) и/или костном мозге (> 3%) üтромбоцитоз > 700 х109/л. ü Развитие фазы акселерации, а тем более бластного криза резко ухудшает прогноз

Истинная полицитемия (эритремия) (болезнь Вакеза, polycythemia vera) • доброкачественная опухоль из клетки предшественницы миелопоэза, сохранившей способность дифференцироваться по 3 росткам кроветворения, характеризующаяся повышенной продукцией (неограниченной пролиферацией) клеток красной крови, а также лейкоцитов и тромбоцитов.

• • • Частота заболевания – 0, 6 на 100 тыс населения. Преимущественно болезнь людей старше 50 лет. С одинаковой частотой болеют мужчины и женщины. У лиц еврейской национальности заболевание встречается в 3 раза чаще. Этиология болезни неясна, среди причин выделяют генетические факторы. • Основа патогенеза – хромосомные поломки (в 9 • • хромосоме), сходные во всей группе хронических миелопролиферативных заболеваний (JAK 2 мутации), проявляющиеся мутацией гена , приводящая к клональной пролиферации трансформированной стволовой клетки с повышенной чувствительностью к эритропоэтину и неконтролируемому их росту , вызывающие: панмиелоз, нарушение микроциркуляции, тромбозы, геморрагические осложнения. • .

Основные клинические синдромы истинной полицитемии • 1) плеторический синдром; • 2) генерализованный кожный зуд у 50% больных; • • • эритроцианоз кожи; 3) спленомегалия, особенно выраженная при вторичном миелофиброзе; 4) тромбозы и тромбэмболии – причина летальных исходов у 30 40% больных; раннее прогрессирование ИБС; 5) геморрагический синдром у 30 40% больных (наклонность к носовым кровотечениям; кровоточивость десен на фоне лечения зубов); 6) неврологические нарушения в 50 60% 7)поражение периферических сосудов (эритромелалгия).

Плетора у больных с полицитемией

Окраска кожи ладоней при эритремии

Эритремия Кожные расчесы Вторичная подагра

• СТАДИИ ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ: • 1 – начальная: умеренный эритроцитоз, панмиелоз • • в костном мозге, небольшое увеличение селезенки. Длительность – 5 лет 2 – пролиферативная: выраженная плетора, сплено и гепатомегалия, рецидивирующие тромбозы, тотальная гиперплазия костного мозга. 3 – анемическая: истощение больных, нарастающая спленомегалия, нарастает панцитопения, в костном мозге прогрессирует постэритремический фиброз. У 20 30% больных развивается вторичный острый лейкоз. Длительность жизни 10 15 лет.

Лабораторные и инструментальные методы • Анализ крови: повышение гематокрита >55% у М, > 47% у Ж; Нв • • > 175 г/л у М, > 155 г/л у Ж, эритроцитов > 6, 0 у М, >5, 5 × 10. 12; лейкоцитоз, тромбоцитоз, снижение СОЭ до 0 мм/час, дакриоцитоз (каплевидные эритроциты). Повышение активности щелочной фосфатазы Н. Увеличение концентрации витамина В 12 сыворотки крови. Миелограмма: 1) в пролиферативной стадии – гиперплазия 3 ростков кроветворения, отсутствие отложения железа, признаки начинающегося фиброза; 2) в стадии истощения – неэффективный гемопоэз, фиброз, скопление мегакариоцитов.

Лабораторные данные (продолжение) • Трепанобиопсия (гиперклеточный костный мозг • • • – 60 100%, при сочетании эритроидной гиперплазии с увеличением мегакариоцитов) Концентрация эритропоэтина в норме. р. О 2 не изменено. Цитогенетическое исследование – наличие «филадельфийской» хромосомы или других хромосомных поломок (9 хромосома) УЗИ для исключения эритропоэтинсекретирующих опухолей. Радиологическое исследование циркулирующей массы эритроцитов (увеличена).

Современные критерии диагностики истинной полицитемии • А 1. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов более чем на • • 25% или повышение гемоглобина более 185 г/л для мужчин и 165 г/л для женщин А 2. Отсутствие причин для вторичного эритроцитоза: отсутствие семейного эритроцитоза отсутствие повышение уровня эритропоэтина вследствие: а) гипоксии (артериальное р. О 2 менее 92%); б) неадекватной продукции опухолью А 3. Спленомегалия. А 4. Клональные цитогенетические аномалии (кроме Ph хромосомы или химерного гена BCR/ABL) А 5. Формирование эндогенных эритроидных колоний in vitro

Критерии диагностики истинной полицитемии (окончание) • В 1. Тромбоцитоз свыше 400 х 109/л • В 2. Количество лейкоцитов свыше 12 х 109/л • В 3. При трепанобиопсии обнаруживается панмиелоз с • • повышенной эритроидной и мегакариоцитарной пролиферацией В 4. Низкий уровень эндогенного эритропоэтина. В 5 Увеличение щелочной фосфатазы нейтрофилов. Диагноз истинной полицитемии правомочен: 1) при наличии критериев А 1+А 2 в сочетании с любым другим критерием категории А; 2) при наличии критериев А 1+А 2 в сочетании с любыми двумя критериями категории В.

Лечение истинной полицитемии • Начинают стационарно!! • 1 Уменьшение объема циркулирующей крови с помощью • • кровопусканий (250 500 мл ч/д) 2 3 раза в неделю и поддержание Нт на уровне 42 45%, тромбоцитов ниже 400 × 10. 9 2 Профилактика тромбозов – назначение дезаггрегантов (аспирин, клопидогрель, тромбо асс, курантил) 3 При гиперурикемии назначение аллопуринола 4 При кожном зуде – антагонисты Н 1 Н 2 рецепторов гистамина, холестерамин, псорален 5 При необходимости проведения срочных операций – предварительная флеботомия и эритроцитаферез

Лечение истинной полицитемии • Цитостатики показаны больным пожилого возраста с • тяжелыми сердечно сосудистыми осложнениями, выраженной спленомегалией, лейкоцитозом выше 15000/мкл, тромбоцитозом более 1 000/мкл. Используются гидроксимочевина (гидреа), интерферон альфа, анагрелид (преимущественно угнетает опухолевый рост в мегакариоцитарном ростке), имифос, миелосан. • Лечение радиоактивным фосфором.

• Профилактика полицитемии: исключение стрессовых нагрузок, антиаггреганты, малые дозы цитостатиков. • Прогноз: • продолжительность жизни при адекватном лечении • составляет 7 -15 лет. (при отсутствии лечения – 18 месяцев). • В 20% случаев – переход в постэритремический • • • миелофиброз (высвобождение тромбоцитарного ростового фактора). У 20 -30% больных ИП в терминальной стадии развивается острый миелоидный лейкоз Причины летальных исходов: - тромбозы и тромбэмболии – 30 -40%, - геморрагические осложнения – 5 -10%, - неврологические расстройства – 60%, - развитие вторичного острого лейкоза – 20 -30%.

• К пункту «а» относятся злокачественные заболевания лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, когда эффект от проводимого лечения отсутствует или носит временный характер. • К пункту «б» относятся заболевания с медленно прогрессирующим течением, длительным положительным эффектом от лечения, частотой обострений, не превышающих 1 раза в год, с сохранением способности исполнять обязанности военной службы. • К пункту «в» относятся состояния после лучевой и цитостатической терапии по поводу злокачественных заболеваний. Заключение о необходимости предоставления отпуска по болезни выносится после первого курса лучевой или цитостатической терапии. • Военнослужащим, проходящим военную службу по контракту и освидетельствующимся в связи с увольнением в запас, заключение выносится по пункту «а» , независимо от локализации, стадии и распространенности злок процесса и времени его начала.