Лекция 9 Тема НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ НАУЧЕНИЯ Доминанта Мотивация

Лекция 9. Тема: НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ НАУЧЕНИЯ Доминанта. Мотивация как доминанта. Зависимость научения от функционального состояния. Функциональная пластичность нервной ткани. Клеточные и молекулярные механизмы пластичности. Синаптические механизмы научения. Пластичный синапс Хебба. Долговременная потенциация и долговременная депрессия. Функции модулирующих нейронов. Экспрессия ранних и поздних генов.

Доминанта – стойкий господствующий очаг возбуждения в ЦНС, подчиняющий себе функции других нервных центров. Алексей Алексеевич Ухтомский 91875 -1942) Явление доминанты открыл А. А. Ухтомский (1923) в опытах с раздражением двигательных зон коры большого мозга и наблюдении за сгибанием конечности животного. Эксперименты показали: если раздражать корковую двигательную зону на фоне избыточного повышения возбудимости другого нервного центра, сгибания конечности может не произойти. Вместо сгибания конечности раздражение двигательной зоны может вызывать реакцию тех эффекторов, деятельность которых контролируется господствующим, т. е. доминирующим в данный момент в ЦНС, нервным центром.

Доминанта, по мнению Ухтомского, есть комплекс определённых симптомов во всём организме — и в мышцах, и в секреторной работе, и в сосудистой деятельности. Она представляется не как топографически единый пункт возбуждения ЦНС, но как «определённая констелляция центров с повышенной возбудимостью в разнообразных этажах головного и спинного мозга, а также в автономной системе» . В эксперименте доминанту можно получить многократной посылкой афферентных импульсов к определенному центру, гуморальными на него влияниями. Пример: роль гормонов в образовании доминантного очага возбуждения демонстрирует опыт на лягушке. Весной у самца раздражение любого участка кожи вызывает не защитный рефлекс, а усиление обнимательного рефлекса. В условиях натурального поведения доминантное состояние нервных центров может быть вызвано метаболитами.

Доминантный очаг возбуждения обладает рядом особых свойств, главными из которых являются: - инерционность, - повышенная возбудимость, - способность «притягивать» к себе иррадиирующие по ЦНС возбуждения, - оказывать угнетающие влияния на другие нервные центры. Инерционность доминанты обусловлена длительными следовыми процессами: суммацией ВПСП, вызванных приходящими к нейронам подпороговыми нервными импульсами; синаптической потенциацией (облегчением) при ритмическом раздражении пресинаптических входов; циклическими связями в ЦНС, способными обеспечить следовую самостимуляцию центров и др. Способность к длительному хранению следовых процессов выражена по-разному в различных отделах мозга. В спинальных центрах постсинаптическая потенциация длится минуты, в центрах гиппокампа – часы, сутки.

Доминанта – общий принцип работы ЦНС, и она определяет освобождение организма от побочной деятельности во имя достижения наиболее важных для организма целей. Согласно Ухтомскому, доминантный очаг – это … «физиологическая система» , образующаяся в ходе текущей деятельности организма на всех этажах ЦНС, но с первичным фокусом возбуждения в одном из отделов и с переменным значением функций отдельных компонентов констелляции. Значение доминантного очага возбуждения в ЦНС заключается в том, что на его базе формируется конкретная приспособительная деятельность, ориентированная на достижение полезных результатов и устранение причин, поддерживающих нервный центр в доминантном состоянии. Пример: на базе доминантного состояния центра голода реализуется пищедобывательное поведение, на базе доминантного состояния центра жажды запускается поведение, направленное на поиск воды. Успешное завершение данных поведенческих актов в конечном счете устраняет физиологические причины доминантного состояния центров голода и жажды.

Мотивация как доминанта Мотивация – это нервные процессы, побуждающие и направляющие организм к осуществлению целостного поведенческого акта и осуществляющие контроль готовности организма к его выполнению. Мотивация - эмоционально окрашенное состояние, направляющее поведение на удовлетворение потребности. Пример: ощущение голода. Мотивации могут базироваться на врожденных безусловнорефлекторных механизмах, не связанных с когнитивными процессами, хотя у высших животных и человека мотивации тесно переплетаются с когнитивным уровнем. Актуальные (имеющиеся в данный момент) мотивации можно разделить на главные (доминирующие) и подчинённые. Например, потребность в пище – это доминирующая мотивация, а желаемые вкусовые ощущения – подчинённые мотивации.

Физиологические механизмы доминирующей мотивации (описываются в учении о доминанте (А. А. Ухтомский). Мотивационное возбуждение (доминирующая мотивация), побуждающее организм к целенаправленному поведению, является устойчивым и длительно сохраняется, пока не будет удовлетворена вызвавшая его потребность. Посторонние раздражители только усиливают его, так как оно обладает всеми свойствами доминанты. Все другие виды деятельности подавляются мотивационным возбуждением. Доминирующая мотивация сходна с доминантой также тем, что она имеет в своей основе возбуждение некоторой функциональной констелляции центров, расположенных на различных уровнях ЦНС.

К. В. Судаков выделяет корково-подкорковый уровень интеграции мотивационного возбуждения. В этой интеграции одни структуры избирательно возбуждены, другие заторможены. Интегративный корково-подкорковый комплекс мотивационного возбуждения активируется либо метаболической потребностью, либо специальными (ключевыми) стимулами, а у человека и социально значимыми. На уровне нейронов интеграция различных образований мозга в единую систему определенной биологической мотивации проявляется в виде единого ритма этих нейронов. Согласно теории А. А. Ухтомского, усвоение единого ритма нервными центрами является механизмом их объединения в единую функциональную констелляцию. Мотивационные эффекты возникают при стимуляции определённых зон мозга (область латерального гипоталамуса). Ответная реакция (от поискового поведения – до сильных мотивационных эффектов и эффектов самораздражения) зависит от силы раздражения (Д. Олдс, 1960).

X. Дельгадо в опытах по телеметрическому управлению поведением животных показал, что поведение, вызываемое электрическим раздражением структур мозга, зависит также и от той среды, в которой содержится животное. Электрическая стимуляция латерального гипоталамуса обычно вызывает стандартную пищевую реакцию (поедание пищи) даже у сытого животного. Однако эта же стимуляция у обезьяны, содержащейся среди своих сородичей, может вызвать совсем другое поведение – оборонительное или половое. И это зависит от того, какое поведение демонстрируют другие особи стада, т. е. возбуждение, возникающее на обстановку, может оказаться более сильным. Мотивационные эффекты возникают при стимуляции определённых зон мозга (область латерального гипоталамуса). Ответная реакция (от поискового поведения – до сильных мотивационных эффектов и эффектов самораздражения) зависит от силы раздражения (Д. Олдс, 1960).

В случае, когда доминанта в моторной коре создается с помощью анодной поляризации, показателем ее сформированности служит появление двигательных реакций конечности животного на индифферентные стимулы (звук, свет). С возникновением искусственной доминанты растет негативность постоянного потенциала (ПП), регистрируемого от коры большого мозга. Аналогичное изменение ПП коры возникает во время ЭЭГреакции активации. Так, его можно зарегистрировать от коры животного во время ОР, а также в ответ на электрическую стимуляцию активирующей РФ среднего мозга и неспецифического таламуса. Возрастание негативности ПП можно получить и стимуляцией мотивационных центров гипоталамуса, вызывающей у животных мотивационное целенаправленное поведение.

У нейронов, охваченных мотивационным возбуждением, так же как и у находящихся в центре доминанты, растут возбудимость и лабильность, а доминантный мотивационный центр тормозит другие центры. Под влиянием электрической стимуляции гипоталамического центра голода, инициирующей мотивационное пищевое поведение, большинство нейронов сенсомоторной коры кролика, ранее не реагировавшие на световые, звуковые, гуморальные, а также биологически значимые раздражения, приобретают способность реагировать на эти раздражения. Усиление конвергентных способностей нейронов объясняет такие свойства доминанты, как ее повышенная возбудимость и способность суммировать приходящие возбуждения.

Функциональная пластичность нервной ткани Пластичность нервной ткани - способность к перестройке функциональных свойств. Основные проявления этих свойств следующие. 1. Синаптическое облегчение (посттетаническая потенциация) – это улучшение проведения в синапсах после короткого раздражения афферентных путей. Кратковременная активация увеличивает амплитуду постсинаптических потенциалов. Облегчение наблюдается и во время раздражения, т. е. вначале (в этом случае феномен называют тетанической потенциацией). Степень выраженности облегчения возрастает с увеличением частоты импульсов, оно максимально, когда импульсы поступают с интервалом в несколько миллисекунд.

Длительность синаптического облегчения зависит от свойств синапса и характера раздражения: после одиночных стимулов оно выражено слабо, после раздражающей серии потенциация (облегчение) может продолжаться от нескольких минут до нескольких часов. По-видимому, главной причиной возникновения синаптического облегчения является накопление Са 2+ в пресинаптических окончаниях. Кроме того, при частом использовании синапсов ускоряется синтез медиатора и ускоряется мобилизация его пузырьков, напротив, при редком использовании синапсов синтез медиаторов уменьшается (важнейшее свойство ЦНС). Поэтому фоновая активность нейронов способствует возникновению возбуждения в нервных центрах. На постсинаптической мембране увеличивается количество и чувствительность рецепторного белка. Значение: синаптическое облегчение создает предпосылки улучшения процессов переработки информации на нейронах нервных центров, что крайне важно для обучения. Повторное возникновение явлений синаптического облегчения в нервном центре может вызвать переход центра из обычного состояния в доминантное. При «экстремальных» условиях ассоциативная связь образуется при 1 -2 сочетаниях, в результате чего условные связи могут сохраняться длительное время, если не всю жизнь.

Выброс (экзоцитоз) медиатора в синаптическую щель происходит после появления ПД, который вызывает открывание электрочувствительных Са 2+-каналов (примерно на 2 -3 мс). В результате в пресинаптическое окончание успевает войти несколько сот ионов Са 2+ , которые активируют белки, запускающие экзоцитоз. Для экзоцитоза одной везикулы требуется несколько (не < 4 -х) ионов Са 2+. Особые белкинасосы быстро удаляют Са 2+ из пресинаптического окончания (как в случае клеток сердца), иначе выброс медиатора не прекратится. Приход одного ПД в среднем вызывает выброс содержимого примерно 50 везикул. 14 14

2. Синаптическая депрессия (утомление центра) развивается при длительной посылке импульсов к центру. Утомляемость нервных центров продемонстрировал Н. Е. Введенский в опыте на препарате лягушки при многократном рефлекторном вызове сокращения икроножной мышцы с помощью раздражения нервов (п. tibialis и п. рeroneus). В этом случае ритмическое раздражение одного нерва вызывает ритмические сокращения мышцы, приводящие к ослаблению силы ее сокращения вплоть до полного отсутствия сокращения. Переключение раздражения на другой нерв сразу же вызывает сокращение той же мышцы, что свидетельствует о локализации утомления не в мышце, а в центральной части рефлекторной дуги. Синаптическая депрессия (утомляемость синапсов) при длительной активации центра выражается в снижении постсинаптических потенциалов. Она объясняется расходованием медиатора, накоплением метаболитов, в частности закислением среды при длительном проведении возбуждения по одним и тем же нейронным цепям.

3. Компенсация нарушенных функций после повреждения того или иного центра – результат проявления пластичности ЦНС. Клинические наблюдения за больными, у которых после кровоизлияний в вещество мозга повреждались центры регуляции мышечного тонуса и ходьбы. Тем не менее, со временем отмечалось, что парализованная конечность у больных постепенно начинает вовлекаться в двигательную активность, при этом нормализуется тонус ее мышц. Нарушенная двигательная функция частично, а иногда и полностью, восстанавливается за счет большей активности сохранившихся нейронов и вовлечения в эту функцию других нейронов с подобными функциями. Этому способствуют регулярные пассивные и активные движения.

4. Развитие и регенерация отростков нейрона. После рождения у ребенка, как и у взрослого человека, деление нейронов и нейробластов практически не происходит. В связи с этим усложнение функций нервной системы в процессе онтогенеза или при функциональных нагрузках осуществляется в результате развития нервных отростков, т. е. увеличения их числа и степени ветвления. Так, у взрослого человека, по сравнению с новорожденным, число точек ветвления дендритов увеличивается в 13 раз, а общая длина дендритов нейронов коры – в 34 раза. Увеличивается число коллатералей и терминальных разветвлений аксона. При развитии, а также при регенерации поврежденного отростка нейрона образуется конус роста волокна – утолщение со множеством длинных и тонких отростков (толщиной 0, 1 – 0, 2 мкм и длиной до 50 мкм), отходящих в разные стороны. Конус роста является зоной интенсивного экзо- и эндоцитоза. Мембранный материал, необходимый для регенерации, образуется в теле нейрона и переносится посредством быстрого транспорта в виде пузырьков к конусу роста и посредством экзоцитоза встраивается в клеточную мембрану, удлиняя ее. Как только конус роста достигает клетки-мишени, он трансформируется в пресинаптическое окончание, при этом процессы экзо- и эндоцитоза обеспечивают выделение и последующее поглощение медиатора, с помощью которого осуществляется передача сигнала посредством сформированного синапса. Конечной целью развития нервных волокон является образование новых синаптических контактов, обеспечивающих передачу сигнала другой клетке.

Клеточные и молекулярные механизмы пластичности. Опыты, поставленные на морской улитке аплизии, заложили современные представления о механизмах научения, выработки условных рефлексов, а также памяти. Аплизия, или морской заяц - это крупный морской моллюск (морская улитка), на котором были поставлены опыты по изучению нейронных механизмов научения, памяти и выработки УР. Её простые нервные цепи были использованы для упрощённого моделирования сложных форм поведения.

Лауреат Нобелевской премии Кэндел выбрал аплизию для изучения механизмов памяти на нейронном уровне, поскольку в её нервной системе всего 20 тысяч нейронов, и среди них есть такие крупные (до 1 мм в диаметре), что видны невооружённым глазом. Среди них есть нейроны с цветными пятнами, по которым их можно различать. И все эти нейроны собраны всего в 9 нервных узлов (ганглиев). Нейроны аплизии отличаются жизнестойкостью: с введенными в них стеклянными микроэлектродами они могут проработать полный рабочий день.

Для исследований был выбран один из защитных рефлексов: втягивание жабр при дотрагивании до сифона. Когда животное находится в спокойном состоянии, жабры прикрыты куском кожи, заканчивающейся сифоном. При раздражении - жабры и сифон прячутся в мантийную полость. В опытах с аплизией изучали следующие формы научения: чувствительности (сенситизация), привыкание и выработка УР. Наиболее подробно была изучена сенситизация, при которой животное начинает сильнее реагировать на внешнее раздражение. При одном дотрагивании до сифона жабра немного прячется в мантийную полость, а если до этого в «хвост» (заднюю часть ноги) аплизии наносили укол, жабра втягивается сильнее и на более длительное время. Рефлекторная цепь этого рефлекса состоит из 24 сенсорных нейронов и 6 мотонейронов жабр.

Кэндел нашёл у ализии в абдоминальном (брюшном) ганглии сенсорные нейроны. При раздражении сифона в них возникал потенциал действия. Затем он нашёл моторные нейроны. При их раздражении электрическим током происходило втягивание жабр. Оказалось, что сенсорные нейроны связаны с моторными. При раздражении электротоком сенсорных нейронов регистрировался потенциал действия в моторных нейронах, связанных с сенсорными, а затем происходило втягивание жабр

Исследования Кэндела показали, что 1 - обучение происходит в результате изменений в силе синаптических связей между клетками (изменяется количества нейромедиатора, выделяемого в синаптическую щель при определенной силе раздражения). 2 - силу синапса изменяют клетки-модуляторы (т. е. синаптическая связь изменяется гетеросинаптически). Одна и та же синаптическая связь может быть изменена (усилена или ослаблена) при разных формах обучения: привыкание ведет к ослаблению связей между сенсорными нейронами и их эффекторами, мотонейронами и интернейронами. Сенситизация ведет к усилению тех же самых наборов соединений.

На одном синапсе изменение силы связи (синаптическая пластичность) может быть кратковременной или долговременной. Это зависит от числа повторений обучающего раздражителя (укола в ногу). Долговременная память основана не только на усилении синаптической силы, но и на увеличении числа синаптических связей. Было выяснено, что привыкании количество выделяемого медиатора глутамата в сенсорном нейроне уменьшается. Оказалось, что модулятор синаптической силы — серотонин, который выделяет модуляторный интернейрон при раздражении ноги. При его выделении увеличивается выделение медиатора и увеличивается концентрация ц. АМФ в сенсорном нейроне, воздействующем на мотонейрон жабры. При проведении нескольких опытов выяснилось, что введение ц. АМФ внутрь сенсорного нейрона также увеличивает выделение медиатора. ц. АМФ - производное АТФ, выполняющее в организме роль вторичного посредника, использующегося для внутриклеточного распространения сигналов некоторых гормонов

Выводы Э. Кэндела с сотрудниками, сделанные на основании опытов на аплизии: "Клеточные механизмы обучения и памяти кроются не в особых свойствах самого нейрона, а в связях, которые он образует с другими клетками нейронной цепи, в состав которой входит".

Модель кратковременной памяти на Aplysia californica электрический удар Рефлекс втягивания жабр у Aplysia Оказалось, что модулятором синаптической силы является серотонин, который выделяет модуляторный интернейрон при раздражении ноги. При его выделении увеличивается выделение медиатора и увеличивается концентрация ц. АМФ в сенсорном нейроне, воздействующем на мотонейрон жабры. При проведении нескольких опытов выяснилось, что введение ц. АМФ внутрь сенсорного нейрона также увеличивает выделение медиатора. Долговременная память основана не только на усилении синаптической силы, но и на увеличении числа синаптических связей.

Дональд Олдинг Хебб — канадский физиолог и нейропсихолог. Известен работами, приведшими к пониманию значения нейронов для процесса обучения. A Дональд Хебб 1904 -1985 B Правило Хебба (1949 г. ): «Если аксон клетки А расположен настолько близко к клетке В, что может возбуждать ее, и если он многократно и непрерывно принимает участие в ее активации, то в одной или обеих клетках возникают какойто процесс роста или метаболические изменения, и в результате эффективность клетки А как одного из активаторов клетки В возрастает» . Примечание: подразумевается, что клетка B может быть активирована каким-то другим способом, помимо синапса с клетки A – т. е. либо имеются и другие входы на клетку B, причем сильные, либо клетка B спонтанно активна.

УС Исходно слабая синаптическая связь, которая усиливается при совпадении во времени пресинаптической и постсинаптической активности (синапс Хебба) БР или УР БС Исходно сильная синаптическая связь Синапс Хебба и условный рефлекс

Долговременная потенциация и долговременная депрессия. Долговременная потенциация (синоним: длительная потенциация; англ. Long-term potentiation, сокр. LTP) — усиление синаптической передачи между двумя нейронами, сохраняющееся на протяжении длительного времени после воздействия на синаптический проводящий путь. LTP участвует в механизмах синаптической пластичности, обеспечивающих нервную систему живого организма возможностью адаптироваться к изменяющимся условиям внешней среды. Большинство теоретиков нейрофизиологии полагают, что долговременная потенциация совместно с долговременной депрессией лежат в основе клеточных механизмов памяти и обучения. Долговременная потенциация была открыта норвежским ученым Терье Лёмо (Terje Lømo) в 1966 году при проведении опытов на гиппокампах кроликов. Первая научная работа, описывающая процесс LTP, была опубликована Терье Лёмо и Тимоти Блиссом (Timothy Bliss) в 1973 году.

Пример долговременной потенциации в гиппокампе мозга крысы Однако ДП выявлена также в неокортексе и других частях нервной системы. Ритмическая активация внутригиппокампальной связи либо афферентного пути к гиппокампу сопровождается увеличением амплитуды ответов пирамидных клеток. Увеличение ответов ДП длится часами in vitro (a in vivo - даже днями и неделями). Ее формы различны в конкретных синаптических системах.

Механизмы повышения синаптической эффективности могут быть пре- или постсинаптическими. Благодаря взаимодействию медиаторов с рецепторами возникает входящий постсинаптический Са 2+-ток. Затем вовлекаются каскады вторичных посредников: G-белки, ферменты, и они изменяют состояние рецепторов. Из некоторых постсинаптических нейронов высвобождается ретроградный посредник, который влияет на пресинаптические окончания, увеличивая высвобождение нейромедиатора. Есть сведения, что в начальной фазе ДП активируются гены, т. е. включается их экспрессия. Четыре возможных способа повышения эффективности синапса

Широкое распространение получила гипотеза, которая была впервые сформулирована Д. Хеббом (1949): Кратковременная память представлена динамической, легко прерываемой электрической активностью, тогда как долговременная память связана с более стойкими структурными изменениями (например, белков мозга). Процесс превращения кратковременной памяти в долговременную в дальнейшем получил название консолидации следов памяти. В экспериментах на животных было показано, что обязательным требованием для консолидации следа памяти является синтез белка и РНК во время периода консолидации. Блокада хотя бы одного из этих процессов в течение первого часа после обучения приводила к полному разрушению памяти, однако в более позднее время блокада синтеза белка и РНК уже не влияет на образование долговременной памяти.

Последовательность событий: 1. Кратковременные нестойкие изменения в синапсах возникают согласно правилу Хебба 2. При условии того, что клетка продолжает быть активной и в тело клетки входят ионы кальция, в ядре запускается сложный каскад процессов (с участием CREB), который в конечном счете ведет к синтезу определенных белков. 3. Эти белки распространяются в цитоплазме клетки безадресно, но способны встроиться лишь в те синапсы, которые в данный момент несут кратковременные изменения. 4. Встраивание этих синтезированных белков в измененные синапсы позволяет превратить нестойкие изменения в устойчивые. 5. Блокада любого звена этой цепочки процессов не дает кратковременной памяти перейти в долговременную. CREB (c. AMP response element-binding protein) — транскрипционный фактор. Он связывается с определёнными последовательностями ДНК, которые называются CRE (c. AMP response elements), регулируя (усиливая или ослабляя) транскрипцию соответствующих генов.

1. Сильная стимуляция деполяризует клеточную мембрану. 2. Деполяризация заставляет клетку разрядиться потенциалом действия. 3. Потенциал-чувствительные кальциевые каналы открываются. 4. Ионы кальция активируют ферменты, которые активируют CREB. 5. CREB активирует гены, ответственные за белки, усиливающие синаптическую связь. 6. Белки распространяются по всей клетке, оказывая влияние только на те синапсы, сила которых временно увеличена.

Экспрессия ранних и поздних генов Ген – материальный носитель наследственности, единица наследственной (генетической) информации, способная к воспроизведению. Каждый ген ответственен за синтез определенного белка (фермента или др. ). Экспрессия гена - синтез белка посредством считывания информации с гена в виде молекулы матричной РНК (м. РНК) и ее трансляция в белковую молекулу. В каждой клетке экспрессируются далеко не все гены, а только определенная их часть. Обычно, для построения того или иного органа достаточно экспрессии в его клетках лишь нескольких процентов от общего числа генов в геноме. Транскрипция – биосинтез молекул РНК на соответствующих участках ДНК; первый этап реализации генетической информации в клетке, в процессе которого последовательность нуклеотидов ДНК «переписывается» в нуклеотидную последовательность РНК.

Переход памяти из кратковременной в долговременную форму требует синтеза новых молекул РНК и белка, т. е. экспрессии генов. Было установлено, что синтез новых белков в клетках при запоминании информации совпадает с периодом консолидации памяти, а химическая блокада экспрессии генов в этот период нарушает образование долговременной памяти. Первыми генами, активация которых была обнаружена в мозге при обучении, оказались так называемые непосредственные ранние гены, кодирующие транскрипционные факторы. "Непосредственные ранние гены" (НРГ) были впервые обнаружены при изучении механизмов геномного ответа на действие факторов роста, запускающих процессы клеточного цикла. Одним из первых в данной группе был ген c-fos.

Гены, экспрессия которых находится под контролем индуцируемых транскрипционных факторов, были названы "поздними" генами, "генами позднего ответа" или "эффекторными" генами , а весь двухфазный механизм регуляции транскрипции с участием этих двух классов генов является одним из наиболее универсальных способов обеспечения процессов клеточного деления и роста в развитии. В середине 1980 -х годов несколько исследовательских групп обнаружили экспрессию гена c-fos в мозге обучающихся взрослых животных. Это повлекло за собой широкий спектр исследований участия этого и других НРГ в самых разных задачах обучения

Научение на молекулярно-генетическом уровне: в нервных клетках наблюдается следующая последовательность процессов. Вначале запускается активация каскада "ранних" регуляторных генов. Продукты "ранних" генов индуцируют, в свою очередь, экспрессию "поздних" генов. Долгосрочная память CREB - c. AMP response element-binding protein, белок, связывающий элемент, реагирующий на ц. АМФ

Долговременная память и консолидация • Обучение приводит к синтезу РНК и белка в нервных клетках. Долговременная память • Данный процесс универсален и имеет "критическое" окно, ограниченное 1 -2 часами после обучения. • После его завершения память переходит в стабильную, консолидированную форму и не может быть нарушена воздействиями на нервную систему. 1900, Г. Мюллер и А. Пильзекер

Экспрессия "ранних" и "поздних" генов определяет "позднее" формирование долговременной памяти Сохранение следа памяти 100 Первая волна синтеза РНК и белков 80 Вторая волна синтеза РНК и белков 60 40 20 0 Долговременная память часы 3 Обучение 6 Экспрессия немедленных поздних генов ранних генов 9 12 Долговременная память

Дальнейшие исследования на аплизии показали, что долговременная фасилитация требует не только позитивных механизмов для запуска факторов транскрипции (СРЕВ), но и сопутствующего удаления тормозных ограничителей. И, таким образом, долговременные процессы консолидации находятся под двойным контролем: активируются и репрессируются специальными белками. Процесс консолидации памяти вовлекает положительные и отрицательные регуляторные механизмы. Выделено 3 классов генов: 1)гены, экспрессирующие транскрипционные факторы; 2) каскад ранних генов, которые включают раннюю фазу консолидации; 3)гены, экспрессирующие факторы роста. Результатом является консолидация долговременной памяти и рост новых функциональных синаптических связей. Каждая из 3 стадий имеет тормозные ограничители (супрессорные гены памяти). Существует предположение, что продукты генов-супрессоров памяти могут быть выключены фармакологическими воздействиями. Это очень важно, например, при потери памяти при болезни Альцгеймера.

Развитие представлений о механизмах поддержания памяти в течение многих лет 1885 - Еbbinghaus: В хранении памяти существуют две фазы; 1900 - Mueller & Pilzecker: Переход из первой фазы во вторую - активный процесс "консолидации"; 1901 - Mc. Dougall: Консолидация требует нервной активности и нарушается при травмах и судорогах; 1949 - Duncan: Память у экспериментальных животных нарушается при судорогах в те же временные интервалы, что и у людей; 1962 - Нyden: В это "временное окно" консолидации в мозге животных увеличивается синтез РНК и белка; 1963 - Flexner et al. : Блокада синтеза белка во "временное окно" консолидации нарушает долговременную память.