ЛЕКЦИЯ 9 АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРОИДНЫЕ

ЛЕКЦИЯ 9 АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Класс – анальгезирующие средства Группы: • Средства преимущественно центрального действия – опиоидные (наркотические) анальгетики – неопиоидные средства с анальгетической активностью – лекарственные средства со смешанным механизмом действия (опиоидный и неопиоидный компоненты) • Анальгезирующие средства преимущественно периферического действия

РИС. 1 СХЕМА МЕТАБОЛИЗМА АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ Примечание: ФАТ – фактор, активирующий тромбоциты, 5 -HPETE – 5 -гидроксипентаеновая кислота

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОЛЕКУЛЯРНОМ МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ НПВС • • Боль – это неотъемлемый симптом воспаления. Простагландины (ПГЕ 2 и ПГF 2α) являются главными медиаторами воспаления, вызывая следующие биологические эффекты: - сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и снижают порог болевой чувствительности; - повышают чувствительность сосудистой стенки к другим медиаторам воспаления (гистамину, серотонину и др. ), вызывая локальное расширение сосудов (покраснение), увеличение сосудистой проницаемости (отек); - повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных пирогенов (интерлейкин I и др. ), образующихся под влиянием микроорганизмов и их токсинов.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОЛЕКУЛЯРНОМ МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ НПВС (продолжение) • Согласно общепризнанной концепции механизма действия НПВС (1971 г, Дж. Вейн и сотрудники, Нобелевская премия в 1982 г. ), они обратимо или необратимо ингибируют микросомальный фермент циклооксигеназу (ЦОГ) различных тканей и, таким образом, регулируют превращение арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин (ПГI 2) и тромбоксан (Tx. A 2). • • ЦОГ функционирует в виде нескольких изоферментов. ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей (слизистая оболочка желудка, почки, тромбоциты, эндотелий и др. органы), и участвует в образовании простаноидов (ПГ, простациклина I 2, тромбоксана A 2), регулирующих физиологические процессы (гастропротекция, агрегация тромбоцитов, состояние почечного кровотока, тонус матки, сперматогенез и др. ).

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МОЛЕКУЛЯРНОМ МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ НПВС (окончание) • ЦОГ-2 в обычных условиях играет роль только в некоторых органах (головной мозг, почки, кости, репродуктивная система у женщин), а в других органах не обнаруживается. ЦОГ-2 активируется при воспалении (под влиянием иммунных медиаторов – цитокинов), что втрое повышает уровень ПГ в воспаленной ткани. • Угнетение ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности, а угнетение ЦОГ-1 – токсичности НПВС. • Стандартные ( «неселективные» ) НПВС в одинаковой степени подавляют активность обеих изоформ ЦОГ и поэтому обладают примерно сходной эффективностью и токсичностью. • Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают всеми положительными свойствами «стандартных» НПВС, но менее токсичны по крайней мере в отношении ЖКТ.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НПВС подавляют альтернативную и экссудативную фазы воспаления, меньше изменяют пролиферацию соединительной ткани и иммунитет. Они оказывают прямое влияние на биохимические процессы в очаге воспаления. Противовоспалительное действие Анальгетическое действие Жаропонижающее действие

КЛАССИФИКАЦИЯ НВПС (в зависимости от селективности к изоферментам ЦОГ) 1. Неселективные ингибиторы ЦОГ (ЦОГ-1, ЦОГ-2) - старые НПВС 2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 - коксибы (целекоксиб) - оксикамы (мелоксикам, лорноксикам)) - нимесулид - этодолак 3. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (в тромбоцитах) - ацетилсалициловая кислота (низкие суточные дозы: 75 325 мг) Из: Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний, М. , Литтерра, 2003

КЛАССИФИКАЦИЯ НВПС (по химической структуре) Производные салициловой кислоты (салицилаты) - ацетилсалициловая кислота (аспирин) Производные пиразолидиндиона - фенилбутазон (бутадион) Производные индолуксусной кислоты - индометацин (метиндол) Производные фенилалкановых кислот - диклофенак (диклофенак-натрий, вольтарен) - ибупрофен (бруфен, нурофен) - кетопрофен (фастум) - напроксен (напросин) Оксикамы - пироксикам - мелоксикам (мовалис) - лорноксикам (ксефокам) Коксибы - целекоксиб (целебрекс) Препараты разных химических групп - кеторолак (кетанов, кеторол) - нимесулид (найз)

КЛАССИФИКАЦИЯ НВПС (по длительности действия) 1. Лекарственные средства с коротким Т½ (< 6 ч) - ацетилсалициловая кислота, суточная доза в 4 -5 приемов - ибупрофен, суточная доза в 4 приема - индометацин, суточная доза в 3 -4 приема - кетопрофен, суточная доза в 2 приема - нимесулид, суточная доза в 2 приема - диклофенак, суточная доза в 2 приема 2. Лекарственные средства с длительным Т½ (> 6 ч) - лорноксикам, суточная доза в 2 приема - мелоксикам, суточная доза в 1 прием - напроксен, суточная доза в 2 приема - пироксикам, суточная доза в 2 приема - целекоксиб, суточная доза в 2 приема Из: Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний, М. , Литтерра, 2003

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ НПВС 1. Острый артрит различного генеза 2. Хронический артрит различного генеза 3. Острые и хронические боли различной природы - Боли в нижней части спины - Травмы суставов и мягких тканей - Головная боль - Зубная боль - Невралгия травматической и простудной природы - Миалгия травматической и простудной природы - Дисменорея • Предоперационные и послеоперационные боли • Почечная колика (отдельные препараты) • Мигрень

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС 1. Повреждение желудочно-кишечного тракта: потеря аппетита, тошнота, эпигастральная боль, понос, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие). Наиболее опасны ацетилсалициловая кислота, индометацин, фенилбутазон, кеторолак. 2. Кровотечения (носовые, легочные, желудочные, кишечные, маточные). Опасность геморрагий выше у больных гемофилией, геморрагическим диатезом, авитаминозом К. Наиболее опасны ацетилсалициловая кислота, индометацин, фенилбутазон. 3. Гематологические нарушения: лейкопения до агранулоцитоза, апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения – применении индометацина, фенилбутазона, метамизола.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС (продолжение) 4. Гемолиз применении ацетилсалициловой кислоты (при дефекте глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы в эритроцитах). 5. Бронхоспазм ( «аспириновая астма» ). 6. Нефротоксичность (вплоть до острой почечной недостаточности) – применении индометацина, фенилбутазона, напроксена, кеторолака, ибупрофена, кетопрофена. 7. Нефротический синдром – применении фенилбутазона, индометацина. 8. Гепатотоксичность - применении ацетилсалициловой кислоты, индометацина, фенилбутазона, кеторолака, ортофена.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС (окончание) 9. Синдром Рейе (энцефалопатия с отеком мозга и жировая дистрофия печени). Возникает у детей в возрасте от 6 мес до 16 лет через 3 -7 дней после перенесенного острого вирусного заболевания (как правило, гриппа или ветряной оспы), и получавших ацетилсалициловую кислоту в качестве жаропонижающего средства. 10. Психические и неврологические расстройства - в 1% случаев, чаще при лечении ацетилсалициловой кислотой ( «салицилизм» ), индометацином, кеторолаком. 11. Аллергические реакции немедленного типа: сыпь, отек Квинке 12. Токсико-аллергические реакции: синдром Лайелла.

Синдром Лайелла - токсико-аллергический буллезный эпидермальный некролиз.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ НПВС: - гиперчувствительность - обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки Факторы риска побочных эффектов: - пожилой возраст - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе - почечная недостаточность - печеночная недостаточность - прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов, метотрексата, бисфосфонатов, низких доз ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов захвата серотонина, ингибиторов кальциевых каналов, высоких доз ацетаминофена. Для снижения риска диспепсии НПВС следует принимать во время еды. Из: Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний, М. , Литтерра, 2003

ПОРЯДОК РАСПОЛОЖЕНИЯ НПВС ПО ВЫРАЖЕННОСТИ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА (по убыванию эффекта) Кетопрофен, лорноксикам, пироксикам, мелоксикам, нимесулид > кеторолак > диклофенак, ацеклофенак > напроксен, целекоксиб > индометацин > фенилбутазон (бутадион) > метамизол (анальгин) > ибупрофен > парацетамол > ацетилсалициловая кислота Из: Венгеровский А. И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров, М. , 2006

СТУПЕНИ «АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ ЛЕСТНИЦЫ» Сильная боль Умеренная-сильная боль Слабый опиоид неопиоид (НПВС) адъювант Умеренная боль Слабая боль Неопиоидный препарат (НПВС или др. группы) Неопиоидный препарат адъювант ИЛИ УСИЛЕНИЕ СОХРАНЕНИЕ Из: Шухов В. С. Клин. фарм. и тер. , 2001, 10 (5), 67 -74 Сильный опиоид неопиоид (НПВС) адъювант БОЛИ