Лекция 8 13 Развитие фармацевтической науки в ХХ веке

Лекция 8/13 Развитие фармацевтической науки в ХХ веке

На рубеже XIX-XX вв. роль науки в обществе стала существенно меняться. Прогресс науки нового времени, особенно физики и химии, привел появлению новых технологий, основанных на принципиально новых фундаментальных открытиях. Новые технологии являлись прямым следствием развития научного эксперимента. Интенсивно развивавшаяся на рубеже веков химическая промышленность значительно отличалась от химических промыслов XVII-XVIII вв. Широкое распространение получил химический синтез, в том числе таких веществ, которые в природе не встречались.

Общий прогресс техники оказывал опосредованное влияние на медицинскую и фармацевтическую науку. Но прогресс химии, а затем прогресс экспериментальной биологии начинал влиять на нее непосредственно. Это было обусловлено формированием области науки, связанной с распространением идей и методов химии в сферу биологии и медицины, – а именно, биохимии. Формирование биохимии, в свою очередь, привело к трансформации фармакологии и фармацевтической химии.

Возникновение биохимии было обусловлено тремя открытиями. Первым из них было открытие нуклеиновых кислот швейцарским врачом и физиологом Фридрихом Мишером (18441895). Для прогресса медицинской науки значение этого открытия состояло в том, что был открыт новый класс химических органических соединений, играющих исключительную роль в передаче биологической информации. Но для прогресса экспериментальной биологии и медицины огромное значение имел тот факт, что Мишер для изучения клетки (а для получения нуклеиновых кислот он стремился выделить из нее ядра) использовал химический метод.

Вторым открытием, приведшим к формированию биохимии, было открытие бесклеточного брожения Э. Бухнером (18601917) в 1897 г. Он показал, что при разрушении клеток дрожжей из них могут быть выделены препараты ферментов, катализирующих процессы брожения. Открытия Мишера и Бухнера показали, что методы химии могут быть использованы для изучения строения клеток. Это было очень важно, так как возможности микроскопической техники были практически исчерпаны. Химические методы позволяли выделять и идентифицировать компоненты клеток, невидимые в микроскоп.

В 1897 г. русский биохимик А. Н. Бах сделал третье принципиальное заключение, предопределившее развитие представлений о процессах обмена веществ, Изучая реакции биологического окисления он показал, что процессы обмена веществ в клетке представляют собой сопряженные биокаталитические реакции. Этим был открыт путь к созданию представлений о системах обменных процессов в клетке. Все эти три открытия были торжеством редукционистской методологии. Для того чтобы познать, как действует сложный целостный организм или отдельный орган, или даже клетка, надо было накопить знания о составляющих их компонентах и принципах их взаимодействия. Появление биохимии изменило теоретическую базу медицинской науки и фармации. Расшифровка многих физиологических процессов оказалась возможной только с позиций биохимии. Стала понятной природы многих патологических отклонений и, соответственно, рекомендаций по их лечению.

Однако реализация достижений биохимии стала возможной далеко не сразу: необходима была серьезная структурная перестройка не только медицинской науки, но и общей биологии. Тем более что в самом начале ХХ в. возникла еще одна наука, появление которой имело не менее принципиальное значение для трансформации медицинской науки. Это была генетика. В 1900 г. сразу три ученых – К. Корренс, Х. Де Фриз и Э. Чермак, – переоткрыли законы Г. Менделя.

В этом же году английский врач Арчибальд Эдвард Гаррод открыл, что алкаптонурия является наследственной болезнью. Занимая пост лечащего врача в больнице Св. Варфоломея в Лондоне, он продолжил изучение того, что первоначально назвал «врожденными ошибками метаболизма» (Inborn Errors of Metabolism, 1909).

Расшифровка структуры ДНК (1953 г. ) стала одним из поворотных моментов в истории биологии. За выдающийся вклад в это открытие Фрэнсису Крику, Джеймсу Уотсону и Морису Уилкинсу была присуждена Нобелевская премия по физиологии или медицине 1962 г. В 1990 году, под руководством Джеймса Уотсона под эгидой Национальной организации здравоохранения США начался проект по расшифровке генома человека (Human Genome Project. В 2000 году был выпущен рабочий черновик структуры генома, полный геном — в 2003 году, однако и сегодня дополнительный анализ некоторых участков ещё не закончен. Кроме очевидной фундаментальной значимости, определение структуры человеческих генов является важным шагом для разработки новых медикаментов и развития других аспектов здравоохранения. Другая, часто упускаемая из виду цель проекта «Геном человека» — исследование этических, правовых и социальных последствий расшифровки генома. Важно исследовать эти вопросы и найти наиболее подходящие решения до того, как они станут почвой для разногласий и политических проблем.

Новый век ознаменовался и открытиями в принципиально новой для медицины области. Это были открытия физиологически активных соединений, наличие которых в организме было нормой. Первые указания на существование таких соединений были получены в 1881 г. , когда русский врач Н. И. Лунин показал, что пищевые рационы для поддержания нормальной жизнедеятельности животных организмов должны содержать помимо жиров, белков, углеводов и солей какието еще неизвестные низкомолекулярные органические соединения.

В самом конце XIX в. голландский врач К. Эйкман (1858 -1930) показал, что недостаток каких-то органических соединений в пище является причиной полиневрита, известного в странах Юго. Восточной Азии под названием “бери-бери”. На рубеже XIX-XX вв. английский биохимик Фредерик Гоуленд Гопкинс (1861 -1947) показал, что различная питательная ценность белков связана с наличием в некоторых из них аминокислот, отсутствие которых в пище приводит к различным патологиям. Эти аминокислоты были названы незаменимыми, и сейчас незаменимыми аминокислотами балансируются корма животных, а также специальные питательные смеси для детей и людей, страдающих нарушениями обмена веществ.

Настоящей сенсацией в этой области было доказательство того, что некоторые из витаминов являются составными частями коферментов. Его получили Г. Эйлер-Хелпин и швейцарский химик Пауль Каррер (1889 -1971 гг. ). После того, как Эйлер-Хелпин показал, что каротин обладает таким же действием как витамин А Каррер, зная структуру каротина, показал, как из него образуется витамин А. это не только позволило изучить его функции, но и наладить его производство. Изучая так называемые “желтые ферменты”, принимающие участие в процессах дыхания, он показал, что рибофлавин – кофермент этих биокатализаторов, идентичен витамину В 2.

В 1929 г. была открыта еще одна группа витаминов. Датский биохимик Хенрик Дам открыл, что нарушения свертывание крови могут возникать при недостатке жиров в пище. Дам установил, что это явление связано не с недостатком жиров, а с содержащемся в печени веществом, которое он назвал витамином К. Он стал изучать его строение, но его опередил американский биохимик Эдвард Дойзи, который показал, что витамины группы К являются производными нафтохинона. Особую известность получило открытие витамина С. Венгерский биохимик Альберт Сцент. Дъердьи изучал биокатализаторы окислительных процессов в организме. При этом он натолкнулся на неизвестное ранее вещество, в большом количестве содержавшееся в венгерском красном перце. Сцент-Дъердьи назвал его витамином С.

В 1948 г. был открыт витамин В 12. Изучение витамина В 12 потребовало самых сложных методов и аппаратуры. Физиологическое действие витамина было широким и сложным, а его поступление в организм человека (из микроорганизмов кишечного тракта) было не сразу понято. Его строение было чрезвычайно сложно. Расшифровать его удалось с помощью рентгеноструктурного анализа – сложного метода, требующего высокой техники эксперимента и очень сложной теории и методики расчетов. Расшифровку строения витамина В 12 – цианобаламина, – осуществила Дороти Кроуфут-Ходжкин.

В самом начала века была открыта еще одна группа физиологически активных соединений. В 1901 г. русский врач Л. В. Соболев показал, что особые группы клеток в поджелудочной железе – так называемые “островки Лангерганса”, – играют роль желез внутренней секреции и выделяют некое вещество, чрезвычайно важное для регуляции углеводного обмена: нарушение их функций, возможно, было причиной диабета. На следующий год английские ученые У. М. Бейлисс и Э. Г. Старлинг блестяще подтвердили наличие подобных веществ. они показали, что в двенадцатиперстной кишке образуется вещество, которое попадая в кровь, переносится в поджелудочную железу и стимулирует выделение желудочных соков. Они назвали это веществорегулятор физиологических функций “гормоном” – от греческого слова “hormao” – возбуждаю.

О том, что железы внутренней секреции играют какую-то важную роль в жизнедеятельности, а нарушение их функций вызывает серьезные заболевания, стало ясно еще в конце XIX в. Швейцарский хирург Теодор Кохер пытался разработать способ хирургического лечения распространенной в Швейцарских Альпах базедовой болезни, вызываемой недостатком йода в питьевой воде. Кохер изучил физиологическую функцию щитовидной железы и обнаружил, что она выделяет какие-то вещества, недостаток которых после ее удаления вызывает серьезные расстройства обмена веществ. Он лечил неудачно оперированных больных экстрактом из железы, а затем разработал метод неполного удаления железы – он оставлял ее небольшой фрагмент, который обеспечивал организм необходимым для жизни секретом.

Но внимание к функциям этих желез и вырабатываемым ими веществам привлекли внимание японского биохимика Дзюкити Такамино и американского врача Т. Олдрича. Они выделили в кристаллическом виде гормон надпочечников – адреналин. Его строение было тут же изучено и в 1903 г. немецкий химик Ф. Штольц осуществил его химический синтез. В 20 -х гг. была раскрыта тайна диабета. Канадский врач и фармаколог Фредерик Бантинг (1891 -1941) вместе с профессором физиологии Д. Мак. Леодом и своим ассистентом Ч. Бестом провели эксперименты, которые показали, что поджелудочная железа вырабатывает не только ферменты, разлагающие белки (их изучал русский врач А. Я. Данилевский), но и неизвестный гормон. Показав, что этот гормон синтезируется в островках Лангерганса, они предложили назвать его инсулином (от лат. insula –остров). Это был низкомолекулярный белок, точнее – сложный пептид. Инсулин стал первым пептидным гормоном, известным науке. Впоследствии он стал первым белком, строение которого удалось расшифровать.

В 20 -х гг. была открыта еще одна группа гормонов – стероидные гормоны. В 1929 г. Адольф Бутенандт в Германии и Эдуард Дойзи в США независимо друг от друга выделили кристаллическое вещество, оказывающее воздействие на половые функции. Его сначала назвали фолликулином, а затем эстроном. Было показано, что это не единственное вещество подобного рода, а представитель целой группы соединений. Бутенандт в 1932 г. доказал, что они относятся к группе стероидов. А затем он и независимо от него швейцарский ученый Леопольд Ружичка открыли и исследовали первый мужской половой гормон – андростерон. Было изучено строение этих веществ и их быстро научились синтезировать.

В годы войны в Англии молодой химик Фредерик Сенгер поставил перед собой задачу расшифровать строение самого знаменитого гормона – инсулина. Для химика эта задача была особенно интересна, так как инсулин был самым маленьким по размерам белком. Строение же белков было одним из самых увлекательных секретов природы. Однако оказалось, что простота инсулина – кажущаяся. Это оказался не простой белок, а сложный состоящий из двух полипептидных цепочек. Но Сенгер преодолел все трудности и в 1956 г. опубликовал первую точную формулу природного индивидуального белка – инсулина. В 1958 г. получил за эту Нобелевскую премию. Успех вдохновил его на изучение строения других не менее важных и таинственных природных веществ – нуклеиновых кислот, носителей биологической информации. К концу 70 -х гг. он решил и эту задачу и в 1980 г. получил вторую Нобелевскую премию по химии – став единственным человеком, дважды награжденным Нобелевской премией по химии

Исследования кристаллических ферментов привели еще к одному открытию, которое имело исключительный значение для развития медицинской науки. В 20 -30 -х гг. американский вирусолог Уэнделл Мередит Стэнли (1904 -1961 гг. ) завершил исследования русского физиолога растений Дмитрия Иосифовича Ивановского (1864 -1920 гг. ), открывшего в 1891 г. вирусы. Стэнли попытался метод кристаллизации ферментов применить для выделения столь же микроскопических вирусов. Это ему удалось. В 1932 г. он выделил вирус табачной мозаики, открытый Ивановским а затем вирус полиомиелита. Это открытие показало, что вирусы имеют белковую природу, также как и ферменты, и занимают как бы промежуточное положение между миром живых организмов и неживых химических соединений.

Достижения органической химии, прежде всего создания методов органического синтеза, привело к поискам синтетических лекарств. П. Эрлих мечтал о “магической пуле”, которая поражала бы возбудителя болезни, не причиняя вреда человеку. Эрлих настойчиво искал средства против бледной спирохеты – возбудителя сифилиса. Он исследовал множество синтетических соединений, и только 606 -й по счету препарат обладал лечебным эффектом. Это было соединение, содержащее мышьяк, получило название “сальварсан”. Этот успех Эрлиха положил начало полным энтузиазма поискам новых синтетических лекарственных препаратов.

В 1933 г. начался новый этап в развитии химиотерапии. Немецкий химик Герхард Домагк синтезировал пронтозил (красный стрептоцид) – вещество, которое избирательно действовало на обмен веществ микроорганизмов, убивая их. Это было первое антибактериальное вещество, давшее начало многочисленным препаратам, известным сейчас каждому: сульфамидам или сульфаниламидам. Это была революция в медицине – было доказано, что могут существовать вещества, убивающие болезнетворных микробов. Пронтозил был успешно опробован на одной из самых неприятных их разновидностей – гемолитическом стрептококке. Это было спасение от множества болезней.

Окончательно успехи химиотерапии были закреплены открытием антибиотиков. Давно было известно явление антагонизма между различными микроорганизмами. Явно, что этот антагонизм был обусловлен какими-то веществами, выделяемыми, например, грибками, которые убивают или подавляют рост других грибков или микроорганизмов. Но выделить эти вещества долго не удавалось. Успех пришел случайно в 1928 г. к английскому микробиологу Александру Флемингу. Он изучал лизоцим – фермент содержащийся в слезах, слюне, некоторых тканях. Он обладал способностью растворять (лизировать) бактерии. Во время опытов, пересевая стафилококки, Флеминг заметил, что их рост был подавлен там, где проросла плесень грибка пеницилла.

Флеминг стал выращивать зеленую плесень и обнаружил, что она выделяет в культуральную жидкость сильно действующее антибиотическое вещество, убивающее бактерии даже при очень большом разведении. В 1929 г. Флеминг описал использование пенициллина для очистки гноящихся ран. Он сумел определить, какие группы бактерий уничтожает пенициллин – т. е. спектр его действия. Но дальше продвинуться не смог.

Интерес к антибиотикам возрос во время войны. К тому времени их изучением занималось уже несколько лабораторий, в том числе лаборатория З. В. Ермольевой в Москве, но наиболее перспективным выглядел пенициллин – вещество, найденное Флемингом. Изучение возможности выделения и использования пенициллина в клинике занялись английские ученые биохимик Эрнст Чейн и врач Говард Флори. К 1940 г. они разработали достаточно эффективные методы получения пенициллина, и появилась возможность его клинического применения.

Официально об открытии пенициллина было сообщено в 1941 г. В Америке были созданы огромные производства пенициллина. В Советском Союзе было налажено производство разновидности пенициллина (крустозина), но, в конце концов, штаммы грибка стали доступны многим странам, и началось победное шествие антибиотиков.

Химическая структура пенициллина была определена Дороти Кроуфут Ходжкин в 1945 году. Очищенный пенициллин обладал сильной антибактериальной активностью в отношении широкого спектра бактерий и имел низкую токсичность у людей. Кроме того, его активность не подавлялась биологическим компонентами, в отличие от синтетических сульфаниламидов. Открытие такого мощного антибиотика была беспрецедентной, и развитие пенициллина привело к возобновлению интереса к поиску антибиотических соединений с похожими эффективностью и безопасностью.

В 30 -х гг. разрабатывались и другие антибиотики, действующие на различные микроорганизмы. Было известно, что туберкулёзные бациллы быстро погибают в почве. Американский микробиолог Залман Ваксман получил в 1932 г. грант Американской ассоциации по борьбе с туберкулёзом на поиски вещества, которые убивают туберкулёзную палочку. Он нашел грибок из группы актиномицетов (потом его назвали “стрептомицес”), который выделял искомое вещество. Ваксман ввел термин “антибиотик” для обозначения подобных веществ, а открытое им соединение получило наименование “стрептомицин”. В 1944 г. его с успехом опробовали в клинике.

Эра антибиотиков означала появление не только новых типов лекарств. Создание антибиотиков привело в движение многие отрасли производства, возникла принципиально новая промышленность. Производство антибиотиков основывалось на выращивании микроорганизмов и грибков, но эти процессы отличались от обычной микробиологической промышленности (ее иногда называли бродильной). Производство антибиотиков, а затем витаминов, незаменимых аминокислот и т. п. было сложным и точным автоматизированным производством, которое подготовило возникшие в наши дни генно-инженерные производства и появление современной биотехнологии. Это было грандиозное достижение науки и техники, символ научно-технического прогресса второй половине ХХ в.

Еще одно важное открытие было совершено Даниэле Бове в 30 х годах. Работая в Пастеровском институте на посту руководителя лаборатории химиотерапии, он занялся исследованием патологического воспаления, вызываемого гистамином – биологически активным веществом, встречающимся в норме во всех тканях организма. В случае, когда тот или иной раздражитель (например, пыльца или укус пчелы) вызывает местную гиперпродукцию гистамина, возникает воспалительный отек, который может оказаться более повреждающим для организма, чем сам раздражитель. Бове заинтересовал тот факт, что у гистамина, в отличие от некоторых гормонов организма, которые он изучал, нет естественных антагонистов. В то же время ему было известно, что гистамин по своей структуре близок к адреналину и ацетилхолину, для которых такие антагонисты имеются. Он знал также, что гистамин может оказывать токсическое действие, за исключением тех случаев, когда он всасывается из кишечника.

Из этих данных он сделал вывод о том, что, как и в случае с сульфонамидом, лишь какой-то участок молекулы гистамина активен и эта активность в норме подавляется молекулой – «переносчиком» . Задача, следовательно, заключалась в том, чтобы найти вещество, способное надежно блокировать эффект свободного гистамина. Б. начал с испытаний двух групп веществ – симпатолитиков и холинолитиков, блокирующих соответственно действие адреналина и ацетилхолина. Спустя год он синтезировал первое антигистаминное соединение – тимоксидиэтиламин. Оказалось, однако, что это вещество слишком токсично для клинического применения, и в связи с этим Бове за период с 1937 по 1941 г. поставил более 3 тыс. опытов, в которых пытался найти менее токсичное соединение. Именно в этих работах Бове вскрыл структурные закономерности большинства антигистаминных веществ, используемых в настоящее время, в первую очередь для борьбы с аллергическими реакциями.