ЛЕКЦИЯ 7 ВЕГЕТОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА влияющие на АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

ЛЕКЦИЯ 7. ВЕГЕТОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА, влияющие на АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ. АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА.

АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ Адреноблокаторы адреноблокаторы Симпатолитики обладают пресинаптическим действием адреноблока торы адренобл окатор Тропафен Фентоламин дигидроэрготоксин 1, 2 АБ Пропранолол (анаприлин) окспренолол 1, 2 АБ лабетало л , АБ Резерпин октадин орнид метилдофа Празозин 1 АБ метопролол талинолол атенолол 1 АБ йохимбин 2 АБ бутоксамин 2 АБ

АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА. ‑АДРЕНОБЛОКАТОРЫ. 1, 2‑АБ Дигидрированные алкалоиды спорыньи* Дигидроэрготоксин Дигидроэрготамин Синтетические препараты Фентоламин (регитин) Тропафен Пирроксан Ницерголин(сермион) ---------------------------------------Спорынья или маточные рожки – покоящаяся форма грибка, паразита ржи – содержит «эрголиновые» (от франц. «петушиная шпора» ) алкалоиды, производные d лизергиновой кислоты. Водорастворимый алкалоид эргометрин стимулирует мускулатуру матки и применяется в акушерстве для остановки маточных кровотечений. Нерастворимые алкалоиды (эрготамин) вызывают спазм коронарных и периферических сосудов, брадикардию, снижают сократимость миокарда, угнетают сосудодвигательный центр, обладают слабой адреноблокирующей активностью. Гидрирование алкалоидов придает им свойства сильных адреноблокаторов сопровождается утратой нежелательных кардиоваскулярных эффектов. Впервые были использованы Генри Дейлом (1906 год). Он обнаружил, что препараты спорыньи изменяют реакции организма на раздражение симпатических нервов или введение адреномиметиков.

Фармакодинамика альфа адреноблокаторов МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Взаимодействуют с ‑ 1 и 2 АР, но не возбуждают их. Блокада МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Взаимодействуют с ‑ 1 и 2 АР, но не возбуждают их. рецепторов препятствует действию на них норадреналина, АМ и уменьшает симпатические Блокада рецепторов препятствует действию на них НА, АМ и уменьшает влияния симпатические влияния

Фармакологические ЭФФЕКТЫ: СОСУДОРАСШИРЯЮЩЕЕ И АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЕ действия ↓постсинаптических 1 АРСОСУДОВ→↓тонус артериол→↓ОПСС→ ↓АД. ↓ тонус прекапиллярных сфинктеров и вен ↓ гипоксия тканей, • ↑ аэробные процессы и синтез АТФ ↑ периферическое, внутриорганное кровообращение обусловлено также ↓D 2 (дофамина) и 5 -HT (серотонина) → ↓ выброса НА→↓ тонуса СДЦ и центрального симпатического тонуса. Используют при феохромоцитоме и спазмах периферических сосудов (болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит). Нежелательное действие: в ↑d ортостатический коллапс и гипотензия (↓АД в вертикальном положении в 2 раза больше, чем в горизонтальном). Для профилактики коллапса после введения ‑АБ –лежать 1 2 часа. NB!!! На фоне ‑АБ искажается прессорное действие адреналина (АД снижается). На фоне ↓ АР, адреналин ↑ только 2‑АР сосудов в результате происходит их расширение.

На фоне блокады α 1 и α 2 -АР адреналин, выделяемый опухолью, еще больше снижает АД, стимулируя β 2 -АР сосудов. Феохромоцитому обычно удаляют хирургическим путем. Фентоламин используют перед операцией, во время операции и в случаях, когда операция невозможна.

Влияние фентоламина на адренергическую иннервацию кровеносных сосудов Фентоламин блокирует пресинаптические а 2 АР и увеличивает высвобождение НА. Фентоламин блокирует постсинаптические а 1 АР и препятствует действию НА. Влияние фентоламина на выделение НА в сердце. Фентоламин блокирует пресинаптические а 2 АР и увеличивает высвобождение НА, который стимулирует β-АР клеток синоатриального узла и повышает ЧСС. Для уменьшения тахикардии после введения Ф. применяют β-АБ. Нельзя назначать β-АБ до введения фентоламина, т. к. при феохромоцитоме β-АБ способствуют повышению АД (устраняют сосудорасширяющий компонент действия адреналина).

СЕРДЦЕ – ↑ЧСС, ↑ потребности миокарда в кислороде. Нежелательное действие: • боли в сердце, тахиаритмия - ↓ пресинаптических 2‑АР, нарушает механизм обратной отрицательной связи→↑ выделение и действие НА на свободные 1‑АР в сердце. • NB!!! ↑выделения ренина и НА ослабляет и укорачивает гипотензивное действие 1, 2‑АБ. ГЛАЗ сужение зрачка без изменения аккомодации. ЖКТ – гиперсаливация, тошнота, рвота, понос (устраняется атропином)→↓пресинаптических 2 АР в холинергических синапсах→↑выделение АХ ПОЧКИ – ↑канальцевой реабсорбции и ↓экскреции натрия и воды. ↑ гемопоэза (гранулоцитопоэза), защита кроветворной ткани от избыточного действия катехоламинов. Прямое стимулирующее влияние на КОСТНЫЙ мозг

Сравнительная характеристика 1, 2 АБ Фентоламин • ↓ рецепторы для серотонина, • ↓ калиевые каналы мембран клеток, • ↓ выделение гистамина из тучных клеток, • ↓ секрецию инсулина. • действует через 10 15 минут в течение 1, 5 часов (в/в введении), • при введении внутрь – действуют через 25 30 минут в течение 5 6 часов. Пирроксан • ↓ центральные АР, • нарушает вовлечение гипоталамических и симпатических центров в реакцию на стресс, • ↓ выброс гормонов гипофиза и глюкокортикоидов, • ↓ психическое напряжение и тревогу (анксиолитическое действие). Ницерголин • миотропное спазмолитическое действие (в молекуле остаток никотиновой кислоты). • Избирательно расширяет сосуды головного мозга, • ↑ мозговой кровоток, пластические процессы в нейронах, • ↓ агрегацию тромбоцитов. • ↑ память и внимание, проявляя ноотропное действие. • При нормальном АД не вызывает гипотензию.

Фармакодинамика селективных альфа 1 АБ. ПРАЗОЗИН. АЛЬФУЗОЗИН, ДОКСАЗОЗИН, ТАМСУЛОЗИН, ТЕРАЗОЗИН. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Избирательно ↓постсинаптические 1 АР, не влияют на пресинаптические 2 АР, ↓ высвобождение НА из окончаний симпатических нервов.

Фармакодинамика селективных альфа 1 АБ. ПРАЗОЗИН. АЛЬФУЗОЗИН, ДОКСАЗОЗИН, ТАМСУЛОЗИН, ТЕРАЗОЗИН. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЕ действие ↓АД ( ↓↓ОПСС, ОЦК и МОС) – возможны гипотензия, обмороки в ортостазе, головокружение. ↓ 1 АР→↓сосудосуживающие влияния СНС→расширение артериол→↓ ОПСС расширение венозных сосудов → ↑депонирование крови (↓ОЦК) → ↓ венозный возврат крови к сердцу. • ↓ пред и постнагрузки на сердце (↓венозного возврата и ОПСС)→ ↓ потребления миокардом кислорода. NB!!! Тахикардии не вызывает! Не влияет на пресинаптические 2 АР, регулирующие высвобождение НА, поэтому увеличения концентрации медиатора не происходит и отсутствует стимулирующее действие на 1 АР миокарда. АНТИАТЕРОГЕННОЕ действие ↓ уровень холестерина, атерогенных фракций липопротеидов. Улучшение уродинамики. ↓ 1 а АР→↓ тонуса гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и задней части уретры, простаты→↑ скорости оттока мочи (тамсулозин действует избирательно).

Причины обструкции при ДГП увеличение простаты и сужение просвета мочеиспускательного канала (механический компонент), повышение тонуса гладкомышечных волокон простаты и задней уретры (динамический компонент), вторичные изменения детрузора, усугубляющиеся стрессорными (воздействие катехоламинов) и ишемическими (спазм сосудов) повреждениями гладкомышечных элементов мочевого пузыря, ведушие к нарущению биоэнергетики и функции детрузора. Эфферентное звено стресс реакции симпатические нервы и адренорецепторы. Альфа адреноблокаторы • устраняют гипертонус гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, занимающей до 60% объема гиперплазированной простаты. • Улучшают кровоснабжение мочевого пузыря, что приводит к улучшению биоэнергетики детузора и восстановлению его сократительной способности.

Сравнительная характеристика 1 АБ ПРАЗОЗИН (минипресс, польпрессин), • ↓ постсинаптические 1 АР в 1000 раз сильнее, чем АР, • обладает миотропным спазмолитическим действием, как ↓ ФДЭ, →↑ ц. АМФ; • вызывает сильную ортостатическую гипотонию при первом приеме – феномен «первой дозы» (в первый раз назначают в ½ дозы на ночь, предварительно отменив мочегонные средства); • вызывет регресс гипертрофии левого желудочка, ↑ сократительную функцию миокарда, внутрисердечную гемодинамику; • ↓ агрегацию тромбоцитов; • оказывает антиатерогенное действие, не влияет на метаболизм глюкозы и мочевой кислоты; • вызывает раннее (3 4 дня) и позднее привыкание (1 2 недели) связывают с ухудшением кровотока в почках и увеличением ОЦК; • Биодоступность 50 70%, образует активные метаболиты, хорошо всасывается в ЖКТ. Начало эффекта через 2 3 часа, продолжается 10 часов. При курсовом применении стабильное снижение АД через 2 3 дня, сохраняется несколько дней. АЛЬФУЗОЗИН, ДОКСАЗОЗИН(тонокардин), ТАМСУЛОЗИН (омник), ТЕРАЗОЗИН (корнам) применяют для консервативной терапии доброкачественной аденомы простаты. АЛЬФУЗОЗИН, ТАМСУЛОЗИН – на ССС влияют мало. ДОКСАЗОЗИН, ТЕРАЗОЗИН снижают АД без рефлекторной тахикардии и эффекта первой дозы. Эффект сохраняется 24 часа, вызывают регресс гипертрофии ЛЖ, оказывают гиполипидемическое, антиагрегантное действие.

ПОКАЗАНИЯ к применению альфа АБ • Нарушения кровообращения при болезни Рейно; облитерирующем эндартериите; кардиогенном, геморрагическом шоке, сосудистых заболеваниях глаза и слуха; Нарушения мозгового кровообращения (ницерголин); Мигрень (дигидроэрготоксин); Гипертонический криз с гиперкатехоламин емией (отмена клофелина, «сырный» синдром при лечении АД ингибиторами МАО); • Феохромоцитома гормонпродуцирующая опухоль надпочечников (диагностика и лечение) ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Гипотензия атеросклероз Комбинация с адреналином Тахиаритмия ИБС Органические поражения сердца ЯБЖ и ДПК беременность, лактация дети до 12 лет диэнцефальный криз симпатоадреналового типа, морская, воздушная болезни, морфиновый и алкогольный абстинентный синдромы (пирроксан) Альфа 1 АБ Артериальная гипертензия Сердечная недостаточность аденома предстательной железы (АЛЬФУЗОЗИН, ДОКСАЗОЗИН, ТАМСУЛОЗИН, ТЕРАЗОЗИН) • Гипотензия ЯБЖ и ДПК

Спорынья или маточные рожки – покоящаяся форма грибка, паразита ржи –содержит «эрголиновые» (от франц. «петушиная шпора» ) алкалоиды, производные d лизергиновой кислоты. Водорастворимый алкалоид эргометрин стимулирует мускулатуру матки и применяется в акушерстве для остановки маточных кровотечений. Нерастворимые алкалоиды (эрготамин) вызывают спазм коронарных и периферических сосудов, брадикардию, снижают сократимость миокарда, угнетают сосудодвигательный центр, обладают слабой адреноблокирующей активностью. Гидрирование алкалоидов придает им свойства сильных адреноблокаторов сопровождается утратой нежелательных кардиоваскулярных эффектов. Впервые были использованы Генри Дейлом (1906 год). Он обнаружил, что препараты спорыньи изменяют реакции организма на раздражение симпатических нервов или введение адреномиметиков.

α 2 Адреноблокатор йохимбин алкалоид коры растения, произ растающего в Западной Африке ( orinanthe yohimbe). C Блокирует пресинаптические а 2 адренорецепторы в ЦНС оказывает центральное стимулирующее действие, в частности, способствует повышению полового влечения. периферические а 2 адренорецепторы кровеносных сосудов и расширяет их, увеличивает кровенаполнение кавернозных тел и улучшает эрекцию. Применяют при импотенции внутрь 1 3 раза в день. Побочные эффекты йохимбина: повышенная возбудимость, тремор, некоторое снижение артериального давления, Тахикардия, головокружение, головная боль, диарея.

‑АДРЕНОБЛОКАТОРЫ. Первый препарат анаприлин создан в 1964 году английским фармакологом Джеймсом Уайтом Блэком. За открытие 1, 2‑АБ и блокаторов Н 2 рецепторов гистамина в 1988 г Блэк был награжден Нобелевской премией.

КЛАССИФИКАЦИЯ ‑АДРЕНОБЛОКАТОРОВ 1, 2‑АБ: Пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал) Окспренолол (тразикор) Пиндолол (вискен) Надолол (коргард) Тимолол (глаумол, окупрес Е, тимоптик) Клиническое значение имеет блокада 1‑АР 1‑АБ (препараты кардиоселективного действия) Ацебутолол (сектраль, ацекор) Атенолол (атенолан, бетадур, тенормин) Бетаксолол (локрен) Бисопролол (бисогамма, конкор) Метопролол (беталок, вазокардин, карвитон, эгилок) Практолол Талинолол (корданум) Целипролол – частичный агонист 2‑АР, оказывает миотропное спазмолитическое действие Флестолол и Эсмолол сверхкороткого действия, для неотложной кардиологии Небиволол (небилет) расширяет сосуды, освобождая NO из эндотелия, снижает уровень триглицеридов как вазодилататор, нормализует чувствительность тканей к инсулину у больных с СД 2 типа.

КЛАССИФИКАЦИЯ ‑АДРЕНОБЛОКАТОРОВ по продолжительности действия. ПРЕПАРАТЫ длительного действия (период полуэлиминации – 6 -24 часа) Атенолол Бисопролол Надолол ПРЕПАРАТЫ средней длительности действия (период полуэлиминации – 3 -6 часа) Пропранолол Пиндолол Метопролол Целипролол ПРЕПАРАТЫ короткого действия (период полуэлиминации – 1 -4 часа) Окспренолол Ацебутолол ПРЕПАРАТЫ сверхкороткого действия (период полуэлиминации – 9 мин) Флестолол эсмолол

ФАРМАКОДИНАМИКА ‑АБ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Обладают структурным сходством с эндогенными катехоламинами, связываются с ‑АР и по типу конкурентного антагонизма блокируют действие на них НА.

ФАРМАКОДИНАМИКА ‑АБ ЭФФЕКТЫ. ↓ 1‑АР ↓ стимулирующие симпатические влияния на сердце в результате • ↓ ЧСС, ССС • ↓ проводимость, уменьшается возбудимость и автоматизм. АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ действие обеспечивается • ↓ возбудимости и автоматизма синусного и АВ узлов, гетеротропных и эктопических очагов (в большей степени в желудочках); • мембраностабилизирующим эффектом. АНТИАНГИНАЛЬНЫЙ эффект восстановление соответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой обусловлено • ↓ работы сердца→ ↓потребления миокардом кислорода; • гемодинамической разгрузкой миокарда (↓ пред‑ и постнагрузки); • удлиннения диастолы и ↓ диастолического напряжения миокарда; • кардиопротективного действия АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЙ ЭФФЕКТ (стойкий) ↓ АД →↓МОС на 15 20% +↓ОПСС (при длительном применении) +↓ ОЦК. При регулярном приеме ↓ тонус сосудов →↓ОПСС за счет • ↓ центральных адренергических влияний (СДЦ, гипоталамус, лимбическая система); • ↓ выделения ренина из ЮГА на 60%; ↓ пресинаптических 2‑АР в сосудах → снижение выделения НА. NB!!! Не вызывают ортостатической гипотонии, повышают устойчивость к стрессу, при длительном применении регресс гипертрофии миокарда. NB!!! Не вызывают привыкания.

• ↓ ухудшатся кровоток конечностей→↓постсинаптических 2 АР сосудов→↓ сосудорасширяющие влияния на сосуды • в первые дни терапии может произойти увеличение диастолического давления. • Коронарный кровоток в зоне ишемии даже улучшается за счет перераспределения крови из здоровой зоны. • сужение БРОНХОВ ↓ 2‑АР гладкой мускулатуры бронхов ПОЧКИ – увеличение экскреции натрия и воды, ↓ ОЦК →↓ выброса ренина, образования ангиотензина, канальцевой реабсорбции ЦНС – противотревожное действие, иногда головная боль, нарушения сна, астения, импотенция. У бетаксолола – нейропротекторное действие. ЖКТ – часто диспепсические нарушения (тошнота, рвота, понос). МАТКА – ↑ тонуса. ГЛАЗ –↓ секреции и ↑ оттока ВГЖ→ ↓ ВГД при всех формах глаукомы, ВГЖ образуется за счет секреции клетками эпителия ресничного (цилиарного) тела и фильтрации плазмы крови через эндотелий кровеносных сосудов. ББА блокирует β 2 -АР эпителия ресничного тела и уменьшает секрецию ВГЖ и β 2 -АР кровеносных сосудов вызывает их сужение и уменьшает фильтрацию ↑ трофики тканей глаза. Подавление продукции свободных радикалов, у бетаксолола – ↑ активности супероксиддисмутазы.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ побочные эффекты неселективных БАБ (частота в низких дозах – 0 15%, средних 8 23%, в высоких – 20 30%) • Брадикардия • АВ блокада • Сердечная недостаточность • Артериальная гипотензия • Отеки • Бронхоспазм • Спазм коронарных и периферических сосудов (ишемическая гангрена конечностей) • Сокращение беременной матки и перистальтики кишечника • Тормозит гликогенолиз, нарушает секрецию инсулина У больных СД 1 типа – гипогликемия, У больных СД 2 типа - повышение уровня глюкозы в крови ( развитие инсулинорезистентности тканей на фоне сужения артерий) • Изменяют метаболизм липидов – в первые 2 месяца приема увеличение содержания триглицеридов, ЛПНП, снижение ЛПВП • СИНДРОМ ОТМЕНЫ 1 21 дни после 3 х месячного приема: Повышение АД (вплоть до гипертонического криза), возникновение аритмий, инфаркт миокарда, внезапная смерть. Механизм: на фоне лечения БАБ увеличивается новообразование бета-АР, уменьшается превращение тироксина в трийодтиронин, снижается секреция ренина, агрегация тромбоцитов, сродство Hb к кислороду. После отмены БАБ катехоламины НА и А • возбуждает дополнительные АР, • растет концентрация трииодтиронина, ренина, Тромбоксана А 2, • нарушается отдача кислорода от оксигемоглобина. Для профилактики – БАБ отменяют постепенно (в течение 2 -х недель).

ПОКАЗАНИЯ к ПРИМЕНЕНИЮ • Тахиаритмия • Желудочковая и наджелудочковая экстрасистолия • тиреотоксикоз • ИБС • Мигрень • Артериальная гипертензия • Тревожные состояния • Глаукома • ХСН используют БАБ в малых дозах ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ к ПРИМЕНЕНИЮ • Брадиаритмия менее 45 50 уд. в мин • Бронхиальная астма • АВ блокада • Облитерирующий эндартериит • Болезнь Рейно • Гипотензия менее 90 100 мм рт ст. • Сахарный диабет (опасность гипогликемической комы), кетоацидоз • Спастический колит (уменьшают активацию ССС, аритмогенное • Беременность действие избытка НА, оказывают • Тяжелая хроническая и острая кардиопротективное действие, уменьшает сердечная недостаточность секрецию ренина). • Купирование фибрилляции • Недопустима резкая отмена предсердий, гипертонический ‑АБ криз, управляемая гипотония (Флестолол, эсмолол)

‑АБ с внутренней симпатомиметической активностью. Окспренолол, пиндолол, ацебутолол, талинолол Одновременно с блокадой стимулируют до физиологического уровня активный центр рецептора. Нивелирует отрицательное хроно и инотропное действие в покое ЧСС и ССС практически не меняются, меньше нарушается АВ проводимость. Рекомендуются для больных с АГ, со склонностью к брадикардии в покое. ‑АБ действие проявляется при физических и эмоциональных нагрузках, при повышении симпатического тонуса и уровня КА. Кардиоселективные 1‑АБ. Применение селективных 1‑АБ более безопасно при сахарном диабете и синдроме бронхиальной обструкции, не ведет к нарушению кровотока в периферических сосудах, т. к. эти средства меньше влияют на 2‑АР. Меньше и риск атерогенной дислипопротеидемии.

ФАРМАКОКИНЕТИКА ‑АДРЕНОБЛОКАТОРОВ Зависит от липофильных или гидрофильных свойств ЛС Липофильные соединения высоко биодоступны при введении внутрь, подвергаются пресистемному метаболизму в печени, на 80 95% депонируются в связи с белками, имеют более короткий период полуэмилинации, сильнее влияют на мозговой кровоток, накапливаются в ЦНС в 15 20 раз больше, чем в крови, имеют преимущественно метаболический клиренс, могут быть назначены больным с нарушением клубочковой функции почек, имеют выраженный антифибрилляторный и антиишемический эффекты. Анаприлин Бисопролол Окспренолол Бетаксолол Пенбутолол Небиволол Умеренно липофильные Метопролол Пиндолол Ацебутолол Гидрофильные соединения плохо всасываются в ЖКТ, не инактивируются в печени при первом пассаже, находятся в крови в виде свободной фракции, плохо проникают в ЦНС поэтому назначают пожилым больным, страдающим депрессией, не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью. Надолол Целипролол атенолол

Особенности фармакодинамики -, ‑ АБ. СОСУДЫ –↓ ‑АР и↓ выделения ренина →расширение сосудов→ ↓ ОПСС без первоначального повышения. СЕРДЦЕ–снижает ЧСС и УО, АВ проводимость→↓МОС ↓ ОПСС + ↓МОС=↓АД. БРОНХИ – повышает тонус гладкой мускулатуры. Лабеталол ↓ ‑АР (в 2‑ 7 раз менее активно, чем фентоламин) и ‑АР (в 5‑ 18 раз менее активно, чем анаприлин), вызывает ортостатическую гипотонию, гиперкалиемию. Применяют для лечения АГ, гипертонических кризов, феохромоцитомы. Карведилол ↓ ‑АР, ‑АР и потенциалзависимые Са каналы. Оказывает антиангинальный, антигипертензивный, антиоксидантный, кардиопротективный и противоатеросклеротический эффекты. Применяют при АГ, ИБС, ХСН. Проксодолол ↓ ‑АР и ‑АР, оказывает прямое миотропное, мембраностабилизирующее действие, антиангинальный и антигипертензивный эффекты, ↓ продукцию ВГЖ и ВГД. Применяют для лечения АГ, гипертонического криза, ИБС, ОУГ.

Передозировка , ‑ и ‑АБ Симптомы: • Брадикардия • АВ блокада • Гипотензия • слабость сердечных сокращений • угнетение ЦНС • Бронхоспазм АНТАГОНИСТЫ: • Дофамин • Добутамин • Глюкагон • Изадрин

СИМПАТОЛИТИКИ Резерпин, гуанетидин (октадин), Орнид, метилдофа Р. алкадоид раувольфии змевидной, названа в честь ботаника Леонарда Раувольфа (1582 г. ), упоминается в Аюрведе, первая публикация о психотропном и гипотензивном действии в индийском журнале 1931 г, в европейском 1955 г

Механизм действия сипатолитиков Действуют пресинаптически, истощая запасы НА в везикулах на окончаниях адренергических волокон. Нервный импульс не проходит через адренергический синапс и органы лишаются симпатических влияний. Реципрокно повышается тонус ПСНС. Механизм истощения запасов медиатора у симпатолитиков неодинаков.

Резерпин взаимодействует с ферментными механизмами захвата КА в мембранах везикул и зависящими от магния и АТФ; нарушает захват и депонирование НА в везикулах пресинаптических окончаний симпатических нервов; количество НА в окончаниях симпатических нервов снижается снижает также количество дофамина и серотонина в нейронах. NB!!! Для истощения запасов медиатора и наступления “фармакологической десимпатизации” требуется время. При введении внутрь АД начинает снижаться через 2‑ 4 дня, полный эффект наступает лишь через 3‑ 4 недели. После отмены действие сохраняется в течение 2‑ 4 недель.

Октадин транспортируется из внеклеточной жидкости в пресинаптические окончания симпатических нервов, избирательно накапливается в везикулах, вытесняя оттуда медиатор; ↓ освобождение НА в ответ на нервный импульс; нарушает обратный транспорт НА из за мембраностабилизирующего действия, тормозит деполяризацию мембраны, активность транспортных ферментных механизмов. NB!!! При в/в введении 2 фазы: 1 я – длится 20 мин. после введения сопровождается повышением ОПСС, МОС и АД, в результате вытеснения НА из везикул пресинаптических окончаний. При медленном введении фаза ограничена. 2 я через 20‑ 60 мин. , продолжается 2‑ 3 суток. Проявляется снижением АД

Орнид • нарушает выброс затравочной порции АХ; • блокирует пресинаптическую мембрану; • нарушает освобождение и обратный нейрональный захват НА; • ингибирует МАО.

Метилдофа нарушает биосинтез катехоламинов: ↓ превращение ДОФА в дофамин предшественник НА (конкурентно ингибирует ДОФА‑декарбоксилазу) Вследствие химического сродства с ДОФА метилдофа подвергается тем же метаболическим превращениям, в результате образуется ‑метилнорадреналин (“ложный медиатор”), он вытесняет НА из нервных окончаний, взаимодействует с ‑АР, оказывая более слабое адреномиметическое действие.

Фармакологические ЭФФЕКТЫ • ↓ количества НА в нервных окончаниях и ↓ тонуса прессорного отдела СДЦ (резерпин) →↓ тонуса СОСУДОВ и ↓ ОПСС. ↓ сердечного выброса и ЧСС, автоматизма, возбудимости, замедление АВ проводимости →↓ МОС Нежелательные побочные эффекты: • СЕРДЦЕ брадикардия, АВ-блокада, СН, отеки, увеличение комбинировать с мочегонными средствами). ОЦК (для уменьшения ↓ ОПСС и ↓ МОС→ ↓АД (гипотензивный эффект) Нежелательные побочные эффекты: ортостатическая гипотония (только октадин). При быстром введении октадина гипотензии предшествует гипертензия с тахикардией из за кратковременного увеличения количества НА в синаптической щели. • АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ действие (преимущественно орнид). Удлиняет рефрактерный период за счет увеличения продолжительности потенциала действия в фазе реполяризации. • ЖКТ – усиление перистальтики и секреции пищеварительных желез. Возможны боли в желудке, тошнота, рвота, гиперсаливация, боли в околоушной железе, набухание слизистой оболочки носа. • БРОНХИ – повышение тонуса циркулярной мускулатуры, увеличение секреции желез. Нежелательный побочный эффект: бронхоспазм.

• ГЛАЗ: • Миоз (сужение зрачка) из за преобладания тонуса циркулярной мышцы радужной оболочки (имеет парасимпатическую иннервацию) при этом происходит открытие угла передней камеры глаза →↑ оттока ВГЖ +↓ секреции ВГЖ = ↓ ВГД. NB!!! На аккомодацию не влияет ПОЧКИ – ↑ секреции ренина → ↑ канальцевой реабсорбции, ↓ почечного кровотока, ↓ экскреции натрия и воды. Нежелательные побочные эффекты: задержка жидкости, отеки. ЦНС Только резерпин проникает через ГЭБ. Истощает запасы норадреналина, дофамина, серотонина. ↓ активность ДЦ и СДЦ Оказывает: • Седативное • Снотворное • слабое антипсихотическое действие • гипотермию Нежелательные побочные эффекты: сонливость, заторможенность, длительном применении возможны депрессия, импотенция, паркинсонизм. при

ПОКАЗАНИЯ к применению • АГ • Мерцательная аритмия, желудочковая экстрасистолия (орнид) • Глаукома (октадин) • Психозы (резерпин) используют редко, т. к. по эффективности уступает современным нейролептикам) ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ • Атеросклероз • Гипотензия • Нарушения МК • Тяжелые органические поражения сердца с брадиаритмией • ЯБЖ и ДПК, Гастрит с повышенной секреторной функцией • бронхиальная обструкция • Почечная недостаточность • Резерпин при депрессии, паркинсонизме • Лицам, профессия которых требует повышенного внимания • симпатолитики не применяют (!) для снижения АД при феохромоцитоме “Фармакологическая десимпатизация” повышает чувствительность рецепторов к катехоламинам и усиливает их действие.

Симптомы отравления резерпином легкой степени • сонливость, Меры помощи • обеспечение адекватного дыхания • Гипотензия • инфузионная терапия (дофамин, • Потливость, набухание слизистых норадреналин, атропин, носоглотки, затруднение дыхания преднизолон) • миоз, птоз • тонус скелетных мышц снижен, сухожильные рефлексы + • промывание желудка, солевые слабительные, энтеросорбенты • тошнота, рвота, боль в животе, диарея, задержка мочеиспускания • форсированный диурез, гемосорбция тяжелое отравление • кома, коллапс, нитевидный пульс, АВ блокада • угнетение дыхания, отек гортани и легких

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!