Лекция 7 Учение об антибиотиках.
Антибиотики § Термин "антибиотик" (от греч. anti, bios — против жизни) предложен С. Ваксманом в 1942 г. для обозначения природных веществ, продуцируемых микроорганизмами и в низких концентрациях антагонистичных росту других бактерий. § Антибиотики – природные вещества микробного, растительного или животного происхождения и продукты их химической модификации, способные в низких концентрациях (10– 3– 10– 2 мкг/мл) подавлять развитие бактерий, низших грибов, простейших, вирусов или клеток злокачественных опухолей. § Полностью синтетические препараты, не имеющие природных аналогов и оказывающие сходное с антибиотиками подавляющее влияние на рост бактерий, традиционно принято называть не антибиотиками, а антибактериальными химиопрепаратами. 2
Антибиотики. История открытия пеницилина. § В 1928— 1929 гг. А. Флеминг открыл штамм плесневого гриба пеницилла {Penicillium notatum), выделяющего химическое вещество, которое задерживало рост стафилококка. § В 1940 году двум учёным из Оксфордского университета, Говарду Флори и Эрнсту Чейну удалось выделить пенициллин в чистом виде. В 1941 состоялись первые клинические испытания в «Рэдклифф лазарете» . § В 1945 г. А. Флеминг , X. Флори и Э. Чейн были удостоены Нобелевской премии. § В СССР первые образцы пенициллина получили в 1942 году микробиологи З. В. Ермольева и Т. И. Балезина. Зинаида Виссарионовна Ермольева активно участвовала в организации промышленного производства пенициллина. Созданный ею препарат пенициллин-крустозин ВИЭМ был получен из штамма гриба вида Penicillium crustosum. § 82 миллиона жизней 3
Применение пеницилина и падение смертности от воспаление лёгких. 4
Открытие АБ 5
Основные классы антибиотиков. Классификация по характеру воздействия на бактериальную клетку § бактериостатические (бактерии остаются живы, но не в состоянии размножаться) § бактерицидные (бактерии погибают, а затем выводятся из организма) 6
Антибиотики Классификация антибиотиков по химической структуре § Антибиотики имеют различное химическое строение, и по этому признаку их подразделяют на классы. Многочисленные препараты антибиотиков, принадлежащих к одному классу, имеют сходный механизм и тип действия, им свойственны похожие побочные эффекты. § По спектру действия, при сохранении характерных для класса закономерностей, различные препараты, особенно разных поколений, нередко имеют различия. 7
Основные классы антибиотиков. Классификация по химической структуре: 8 § • Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) § • гликопептиды § • липопептиды § • аминогликозиды § • тетрациклины (и глицилциклины) § • макролиды (и азалиды) § • линкозамиды § • хлорамфеникол/левомицетин § • рифамицины § • полипептиды § • полиены § • разные антибиотики (фузидиевая кислота, фузафунжин, стрептограмины и др. )
Источники получения природных и полусинтетических антибиотиков § основными источниками получения стали: § • плесневые грибы — синтезируют природные беталактамы (грибы рода Cephalosporium и Penicillium) и фузидиеву кислоту; § • актиномицеты (особенно стрептомицеты) — ветвящиеся бактерии, синтезируют большинство природных антибиотиков (80%); § • типичные бактерии, например бациллы, псевдомонады, продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальными свойствами. 9
Способы получения антибиотиков § • биологический синтез (используют для получения природных антибиотиков) § • биосинтез с последующими химическими модификациями (применяют для создания полусинтетических антибиотиков) § • химический синтез (применяют для получения синтетических аналогов природных антибиотиков). Это вещества, которые имеют такую же структуру, как и природный антибиотик, но их молекулы синтезированы химически. 1 0
1 1 β-Лактамы § характерной чертой является наличие β-лактамного кольца, при разрушении которого препараты теряют свою активность; пенициллины имеют в своем составе 5 членные, а цефалоспорины 6 членные соединения. Тип действия — бактерицидный. Антибиотики этого класса подразделяют на: § пенициллины, § цефалоспорины, § карбапенемы, § монобактамы. The β-lactam core structures. (A) A penam. (B) A carbapenam. (C) An oxapenam. (D) A penem. (E) A carbapenem. (F) A monobactam. (G) A cephem. (H) A carbacephem. (I) An oxacephem.
Пенициллины § Выделяют природные (полученые из грибов) и полусинтетические пенициллины. § Природные препараты — бензил-пенициллин (пенициллин G) и его соли (калиевая и натриевая) — активны против грамположительных бактерий, однако имеют недостатки : быстро выводятся, разрушаются в кислой среде желудка, инактивируются пенициллиназами — бактериальными ферментами, разрушающими βлактамное кольцо. § Полусинтетические пенициллины, полученные путем присоединения к основе природного пенициллина — 6 аминопенициллановой кислоте — различных радикалов, имеют преимущества перед природным препаратом, в том числе широким спектром действия. 1 2
Пенициллины. Препараты § • Депо-препарат (бициллин), § действует около 4 недель (создает депо в мышцах), применяется для лечения сифилиса, профилактики рецидивов ревматизма и другхи стрептококковых инфекций , пневмококковых пневмоний. § Используется для лечения менингококковых инфекций, гонореи. 1 3
Пенициллины. Препараты § • Кислотоустойчивые (феноксиметилпенициллин), для перорального приема. 1 4
Пенициллины. Препараты § • Пенициллиназоустойчивые (метициллин , оксадиллин) § в отличии от природного пенициллина антибиотики этой группы устойчивы к действию пенициллиназы. § Эффективны в отношении пенициллинрезистентных стафилококков , а также в отношении возбудителя скарлатины Streptococcus pyogenes. § Используются для лечения стафилококковых инфекций, включая абсцессы, пневмонии, эндокардит и септицемии. 1 5
Пенициллины. Препараты § • Широкого спектра (ампициллин, амоксициллин). § Активность подобна бензилпенициллину, но активны в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: кишечных палочек, сальмонелл, шигелл, гемофильных палочек. 1 6
Пенициллины. Препараты • Антисинегнойные (препараты делятся на 2 группы: карбоксипенициллин и уреидопенициллины): — карбоксипенициллин (карбенициллин, тикарциллин, пипероциллин). Активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: нейссерий , большинства штаммов протея и других энтеробактерий. Особое значение имеет активность в отношении Pseudomonas aeruginosa; — уреидопенициллин (пиперациллин, азлоциллин). Применяются для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, активность против которой в 4— 8 раз выше, чем у карбенициллина; и других грамотрицательных бактерий, включая неспорообразующие анаэробы. 1 7
Пенициллины. Препараты § • Комбинированные (амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам). В состав этих препаратов включены ингибиторы ферментов — βлактамаз (клавуланова кислота, сульбакта и др. ), содержащие в своей молекуле р-лактамное кольцо. § β-лактамное кольцо , связываясь с β-лактамазами, ингибирует их и таким образом защищает молекулу антибиотика от разрушения. § Ингибиторы ферментов действуют на все микроорганизмы, чувствительные к ампициллину, а также на неспорообразующи анаэробы. 1 8
Цефалоспорины. § Один из наиболее обширных классов антибиотиков. Основным структурным компонентом этой группы антибиотиков является цефалоспорин С, структурно подобный пенициллину. § Общие свойства цефалоспоринов: § выраженное бактерицидное действие, § низкая токсичность, § широкий терапевтический диапазон, § не действуют на энтерококки, листерии, метициллинрезистентные стафилококки, § вызывают перекрестную аллергию с пенициллинами у 10% больных. § Спектр действия широкий, но более активны в отношении грамотрицательных бактерий. 1 9
Цефалоспорины. Препараты § По последовательности внедрения различают 4 поколения (генерации) препаратов, которые отличаются по спектрам активности, устойчивости к β-лактамазам и некоторым фармакологическим свойствам, поэтому препараты одного поколения не заменяют препараты другого поколения, а дополняют. 2 0
Цефалоспорины. Препараты § • 1 поколение (цефамезин, цефазолин, цефалотин и др. ) — активны в отношении грамположительных бактерий и энтеробактерий. Неактивны в отношении Pseudomonas aeruginosa. § Устойчивы к стафилококковым β-лактамазам, но разрушаются р-лактамазами грамотрицательных бактерий. § • 2 поколение (цефамандол, цефуроксим, цефаклор и др. ) — по действию на грамположительные бактерии равноценны цефалоспоринам 1 -го поколения, но более активны в отношении грамотрицательных, более устойчивы к β-лактамазам 2 1
Цефалоспорины. Препараты § • 3 поколение (цефотаксим, цефтазидим и др. ) — обладают особенно высокой активностью против грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae, некоторые активы в отношении синегнойной палочки. Менее активны в отношении грамположительных бактерий. Высоко резистентны к действию β-лактамаз • 4 поколение (цефепим , цефпиром и др. ) — действуют на некоторые грамположительные бактерии (активность в отношении стафилококков сопоставима с цефалоспоринами 2 -го поколения), высока активность в отношении некоторых грамотрицательных бактерий и синегнойной палочки , резистентны к действию β-лактамаз. 2 2
Монобактамы § Монобактамы (азтреонам, тазобактам и др. ) — моноциклические β-лактамы, узкого спектра действия. Очень активны только против грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки и грамотрицательных колиформных бактерий. § Резистентны к β-лактамазам продуцируемыми аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушаются β-лактамазами стафилококков, бактероидов и БЛРС (β-лактамазы расширенного спектра действия). § Препарат резерва при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями. 2 3
Карбапенемы § Карбапенемы (имипенем и меропенем) — из всех β-лактамов имеют самый широкий спектр действия за исключением метициллинрезистентных штаммов S. aureus и молочнокислой грамположительной бактерии Enterococcus faecium. Резистентны к β-лактамазам. Карбапенемы — антибиотики резерва, назначаются при тяжелых инфекциях, вызванных множественно устойчивыми штаммами микроорганизмов, а также при смешанных инфекциях. 2 4
ванкомицин Гликопептиды § Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин). § Активны только в отношении грамположительных бактерий, включая метициллинресзистентные стафилококки. Не действуют на грамотрицательные бактерии и вследстви того, что гликопептиды представляют собой очень крупные молекулы, которые не могут проникнуть через поры грамотрицательных бактерий. Токсичны (ототоксичен, нефротоксичен, вызывает флебиты). § Используют при лечении тяжелых инфекций, вызванных стафилококками, устойчивыми к другим антибиотикам, особено метициллинрезистентными стафилококками, при аллергии к β-лактамам, при псевдомембранозном колите, вызванном Clostridium difficile. 2 5
Липопептиды § Липопептиды (даптомицин) — новая группа антибиотиков, полученных из стрептомицетов, проявляют бактерицидную активность, в связи с высокой частотой побочных эффектов, одобрен только для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Имею высокую активность в отношении грамположительных бактерий, включая полирезистентные стафилококки и энтерококки (устойчивые к β-лактамам и гликопептидам). 2 6
Аминогликозиды § Аминогликозиды — соединения, в состав молекул которых входят аминосахара. Первый препарат — стрептомицин — был получен в 1943 г. Ваксманом как средство для лечения туберкулеза. § Сейчас различают несколько поколений (генераций) препаратов: § (1) стрептомицин, канамицин и др. ; § (2) гентамицин; § (3) сизомицин, тобрамицин и др. § Аминогликозиды обладают бактерицидной активностью, прежде всего в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa, а также стафилококков, действуют на некоторых простейших. Не действуют на стрептококки и облигатно-анаэробные микроорганизмы. Используются для лечения тяжелых инфекций, вызванных энтеробактериями и другими грамотрицательными аэробными микроорганизмами. Нефро- и ототоксичны. 2 7
2 8 Тетрациклины § Тетрациклины — это семейство крупномолекулярных препаратов, имеющими в своем составе четыре цикличных соединения. Тип действия — статический. Обладают широким спектром активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, внутриклеточных паразитов. § Назначаются прежде всего для лечения инфекций, вызванных внутриклеточно расположенными микробами: риккетсиями, хламидиями, микоплазмами, бруцеллами, легионеллами. Тигециклин
Тетрациклины 2 9 § В настоящее время применяют полусинтетические препараты, например доксициклин. § Новой генерацией тетрациклинов являются полусинтетические аналоги тетрациклина — глицилциклины, к которым относится препарат тигециклин (обладают более прочной связью с рибосомами). Тигециклин активен против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая мультирезистентные, неферментирующие грамотридательные бактерии, такие, как Aclnetobacter spp. , метициллинрезистентные штаммы стафилококков, резистентные к ванкомицину, энтерококки и резистентные к пенициллину пневмококки. Препарат способен реагировать с рибосомами бактерий, устойчивыми к действию природных тетрациклинов. Неактивен в отношении P. aeruginosa. Тетрациклины не используются в педиатрической практике, так как накапливаются в растущей зубной ткани ( «синдром черных зубов» ).
Макролиды § Макролиды (и азалиды ) — это семейство больших макроциклических молекул. § Эритромицин — наиболее известный и широко используемый антибиотик. § Более новые препараты: азитромицин, кларитромицин (их можно применять всего 1— 2 раз в сутки). Тип действия — статический (хотя в зависимости от вида микроба может быть и цидным). Спектр действия — широкий, активны и в отношении внутриклеточных паразитов (хламидий, риккетсий, легионелл и микоплазм). Активность этой группы препаратов направлен прежде всего против грамположительных микроорганизмов, а также гемофильных палочек, бордетелл, нейссерий. 3 0
Макролиды. Эритромицин § Эритромицин впервые получеными американской фармацевтической компании "Эли Лилли" в 1952 году из почвенного актиномицета Streptomyces erythreus. § Обратимо связывается с 50 S-субъединицей рибосом, что нарушает образование пептидных связей между молекулами аминокислот и блокирует синтез белков микроорганизмов (не влияет на синтез нуклеиновых кислот). При применении в высоких дозах в зависимости от вида возбудителя может проявлять бактерицидное действие. § К чувствительным относятся микроорганизмы, рост которых задерживается при концентрации антибиотика менее 0, 5 мг/л, умеренно чувствительным — 1— 6 мг/л, устойчивым — 6— 8 мг/л. 3 1
3 2 Линкозамиды § Линкозамиды (линкомицин и его хлорированный дериват — клиндамицин). § Спектр активности и механизм действия схож с макролидами, клиндамицин высокоактивен в отношении облигатноанаэробных микроорганизмов. Бактериостатический эффект. клиндамицин
Стрептограмины § Стрептограмины представляют собой комбинацию из двух природных химически неродственных групп молекул, называемых молекулами группы А и В. Пристинамицин — комбинация, которую в течение многих лет используют в Европе как оральный антистафилококковый препарат, в США он недоступен. Комбинация хинупристин плюс далфопристин является стрептограмином, состоящим из хинупристина и далфопристина в соотношении 30 : 70, который вводят в/в. Эта комбинация введена в клиническую практику в конце 1990 -х гг. Она активна против стафилококков (включая стафилококки, резистентные к метициллину), стрептококков (в том числе резистентных к пенициллину пневмококков) и Enterococcus faecium (но не в отношении большинства штаммов Enterococcus faecalis). Основным клиническим показанием для применения хинупристина плюс далфопристина служит инфекция, вызванная резистентным к ванкомицину Enterococcus faecium. Также комбинацию используют в качестве альтернативного по отношению к ванкомицину средства для терапии инфекций, обусловленных резистентными к метициллину стафилококками. 3 3
Стрептограмины. Пристинамицин 3 4 § Синергизм – комбинация 2 -х соединений в 100 раз более активна, чем каждый компонент сам по себе Макролид депсипептид
3 Хлорамфеникол/левомицетин 5 § Хлорамфеникол — устаревший антибиотик широкого спектра действия. Применяется в медицине, ветеринарии, животноводстве. Торговые наименования: левомицетин, хлоромицетин. § Хлорамфеникол впервые выделен в 1947 из культуральной жидкости актиномицета Streptomyces venezuelae. Позже получен синтетическим путём. § Применяют для лечения брюшного тифа, дизентерии и других заболеваний. Обладает высокой активностью. Активен против многих грамположительных и грамотрицательных микробов, риккетсий, спирохет, хламидий. § Механизм действия связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов за счёт блокирования пептидилтрансферазной активности путём связывания с 23 S р. РНК 50 S субъединицы рибосомы бактерий. Оказывает бактериостатическое действие. § Хлорамфеникол активен в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно. § Крайне токсичен и часто оставляет тяжёлые побочные эффекты применении внутрь. В связи с этим практически не применяется и рекомендуется только при отсутствии альтернатив для лечения серьёзных инфекций.
Рифамицин. Рифампицин § Рифампицин — антибиотик, противотуберкулёзное средство. Активен в отношении микобактерий туберкулёза и лепры, действует на грамположительные (особенно стафилококки) и грамотрицательные (менингококки, гонококки) кокки, менее активен в отношении грамотрицательных бактерий. § Механизм действия связан с подавлением ДНК-зависимой РНК-полимеразы микроорганизмов. § Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, из группы рифамицина. Оказывает бактериостатическое, а в высоких концентрациях — бактерицидное действие. Высоко активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, является противотуберкулёзным препаратом первого ряда. § Активен в отношении грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus spp. , в том числе и множественно устойчивых; Streptococcus spp. , Bacillus anthracis), а также в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов. Действует на возбудителей Brucella spp. , Legionella pneumophila, Salmonella typhi, Mycobacterium leprae, Chlamydia trachomatis. Устойчивость к рифамицину развивается быстро. Перекрестной устойчивости с другими противотуберкулёзными препаратами (за исключением остальных рифампицинов) не отмечено. 3 6
Рифамицин. Рифампицин Рифампин 3 7 Рифампин • АБ класса анзамицинов • Полусинтетическое пр-ное рифамицина • Выделен в 1957 из N. mediterranei Селективный инг Бак. РНКпол Связывается с β su >12Å от акт сайта Не связывает Эу. РНКпол Блокирует выход нового транскрипта Бактериостатик, G+/-, В основном Mycobacteria (туберкулез, проказа) и Meningococci • Устойчивость быстро возникает (мутации РНКпол) Рифамицин В
Группа полимиксинов § Полимиксины, являясь одним из первых классов природных АМП, были получены в начале 40 -х годов. Характеризуются узким спектром активности и высокой токсичностью. Полимиксин В, предназначенный для парентерального введения, в течение многих лет рассматривался как резервный препарат, применяемый при лечении синегнойной инфекции. Полимиксин М использовался внутрь при кишечных инфекциях. В настоящее время применяются ограниченно, чаще в виде «местных» лекарственных форм. § Полимиксины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением целостности цитоплазматической мембраны микробной клетки. § Полимиксины активны в отношении грамотрицательных бактерий, таких как E. coli, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактеры, синегнойная палочка. Умеренно чувствительны фузобактерии и бактероиды (кроме B. fragilis). § Природной устойчивостью обладают протей, серрация, грамотрицательные кокки и вся грамположительная флора. 3 8
Группа полимиксинов § Полимиксин В 3 9
Полиены § К полиенам, которые являются природными антимикотиками, относятся нистатин, леворин и натамицин, применяющиеся местно и внутрь, а также амфотерицин В, используемый преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Липосомальный амфотерицин В представляет собой одну из современных лекарственных форм этого полиена с улучшенной переносимостью. § Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки. § Полиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активности in vitro. 4 0
Механизмы биологического действия антибиотиков § Нарушение синтеза белка: ингибирование активации и переноса аминокислот, функций рибосом (стрептомицин, тетрациклин, пуромицин). § Подавление синтеза нуклеиновых кислот: связывание с ДНК и препятствование продвижению РНК-полимеразы (актидин), сшивание цепей ДНК, что вызывает невозможность её расплетания (рубомицин), ингибирование ферментов. § Нарушение синтеза клеточной стенки посредством ингибирования синтеза пептидогликана (пенициллин, цефалоспорин, монобактамы), образования димеров и их переноса к растущим цепям пептидогликана (ванкомицин, флавомицин) или синтеза хитина (никкомицин, туникамицин). Антибиотики, действующие по подобному механизму, обладают бактерицидным действием, не убивают покоящиеся клетки и клетки, лишённые клеточной стенки (L-формы бактерий). § Нарушение функционирования мембран: нарушение целостности мембраны, образование ионных каналов, связывание ионов в комплексы, растворимые в липидах, и их транспортировка. Подобным образом действуют нистатин, грамицидины, полимиксины. § Нарушение синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин, саркомицин). § Ингибирование работы дыхательных ферментов (антимицины, олигомицины, ауровертин). 4 1
Антибиотики – ингибиторы клеточных процессов Клеточное деление Синтез белка Синтез клеточной стенки бета-лактамы Гликопептиды Даптомицин Туникамицин Бацитрацин Аминогликозиды Макролиды Тетрациклины Оксазолидоны Стрептограмины Линкозамиды Сульфометоксазол Триметоприн Метаболизм Хинолоны Новобиоцин Синтез ДНК Рифампин Синтез РНК 4 2
Рибосома как мишень § Рибосома – сложно-организованная молекулярная машина § Существует множество способов нарушения функций трансляции § Наиболее распространенная природная мишень для антибиотиков § 60% извесных антибиотиков действуют на рибосому, взаимодействуя преимущественно с р. РНК § Антибиотики препятствуют структурным переходам, не конкурируют с связыванием лигандов- не нужна высокая аффинность § Основная мишень для открытия новых антибиотиков широкого спектра действия § Низкая частота возникновения резистентности 4 3
Рибосома как мишень § Антибиотики-ингибиторы трансляции 4 4
30 S субъединица как мишень действия аминогликозидов 4 5
Лекарственная устойчивость микроорганизмов § – это способность микроорганизмов сохранять жизнедеятельность, включая размножение, несмотря на контакт с химиопрепаратами. 4 6
Механизмы резистентности (устойчивости) микроорганизмов § Механизмы резистентности (устойчивости) микроорганизмов к различным химиотерапевтическим препаратам связаны со следующими процессами: § превращением активной формы антибиотика в неактивную форму путем ферментативной инактивации и модификации; § утратой проницаемости клеточной стенки для определенного химиотерапевтического препарата; § нарушениями в системе специфического транспорта данного препарата в бактериальную клетку; § возникновением у микроорганизмов альтернативного пути образования жизненно важного метаболита (продукта метаболизма), заменяющего основной путь, блокированный препаратом. 4 7
4 8
4 9
5 0
5 1
5 2
5 3
5 4
5 5
5 6
5 7
5 8
5 9
6 0
6 1
6 2
6 3
6 4
6 5
6 6
6 7
6 8
6 9
7 0
7 1
7 2
Скачать презентацию Лекция 7 Учение об антибиотиках Антибиотики
Лекция7.Учение об антибиотиках. Пути преодоления.pptx