ЛЕКЦИЯ № 7 Обмен гликогена. Глюконеогенез. Регуляция обмена

ЛЕКЦИЯ № 7 Обмен гликогена. Глюконеогенез. Регуляция обмена углеводов Екатеринбург, 2016 г. Дисциплина: Биохимия Лектор: Гаврилов И. В. Факультет: лечебно-профилактический, Курс: 2 ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России Кафедра биохимии

• Глюконеогенез (ГНГ). • Схема, субстраты, локализация ферментов в клетке, тканевая специфичность, значение. • Реципрокная регуляция глюконеогенеза и гликолиза: механизмы, роль гормонов (адреналина, глюкокортикоидов, глюкагона, инсулина и др. ). • Ключевые (необратимые) реакции глюконеогенеза, номенклатура ферментов, их классификация, регуляция, значение. План лекции

• Уровни и механизмы регуляции обмена углеводов (центральный, межорганный, метаболический — клеточный). Цикл Кори (глюкозо-лактатный цикл): механизм, значение. • Возрастные особенности ПФШ и ГНГ, значение.

• Разветвленный гомополисахарид сотоящий из остатков глюкозы, соединенных α 1 -4 гликозидной связью; • депонируется в основном в печени и скелетных мышцах, но также имеется в большинстве тканей и клеток, за исключением эритроцитов и нейронов; • хранится в цитозоле клеток; • Общая масса гликогена в организме человека может достигать 100 -150 грамм. Гликоген

1 23 4 1 — остатки глюкозы, соединенные α-1, 4 — гликозидной связью 2 — остатки глюкозы, соединенные α-1, 6 — гликозидной связью 3 — нередуцирующие концевые мономеры 4 — редуцирующий концевой мономер. Гликоген

Гликоген является основным резервом глюкозы в постабсортивный период и при интенсивных физических нагрузках. Биологическое значение

Синтез гликогена — гликогенез ф о. СН 2 О Н НО ОН Н ОН ОН Н Н Глюкокиназа (в печени) Гексокиназа (во всех тканях) Глюкоза-6 ф А фф АТФ АДФ

о Ф Н НО ОН Н ОН ОН НСH 2 O Фосфоглюкомутаза. Н

УДФ-глюкопирофосфатаза. Ф Ф о. СН 2 ОН Н НО ОН Н ОН О- ФН Но Ф ОН 2 С У н он н н УДФ — глюкоза УТФ Глюкозо-1 ф

Олигосахарид(8) праймергликогенин Гликоген (n+1) гликогенсинтаза г УДФ г г. УДФ

Амило-1, 4 -1, 6 -глюкозилтансферазаг г г г гликоген α(1 -4) α(1 -6) гликогенсинтаза г УДФ г УДФ

Распад гликогена – гликогенолиз гликоген Н 3 PO 4 ГЛЮКОЗО-1 -Ф Гликогенфосфорилаза Олигосахаридтрансферазаг г г г г. Ф

гликоген г г гг α(1 -6) α-1, 6 -глюкозидаза. H 2 O

Гликоген. АТФ АДФ УТФ ФФГлюкокиназа, Гексокиназа Фосфоглюкомутаза УДФ-глюкопиро фосфорилиза Гликоген синтазао. СН 2 ОН Н НО ОН Н ОН ОН Н Н о. СН 2 ОРО 3 Н НО ОН Н ОН ОН Н Н о. СН 2 ОН Н НО ОН Н ОН ОРО 3 Н Н о. СН 2 ОН Н НО ОН Н ОН О-УДФ Н НГлюкоза Глюкозо- 6 ф Глюкозо- 1 ф УДФ -глюкоза. Дефект в печени гликогенсинтазы 0 тип. Гликогеноз: Гипогликемия в постабсорбтивном периоде, судороги по утрам

Гликоген. Н 2 ОН 3 РО 4 Гликогенфосфорилазао. СН 2 ОН Н НО ОН Н ОН ОН Н Н о. СН 2 ОРО 3 Н НО ОН Н ОН ОН Н Н о. СН 2 ОН Н НО ОН Н ОН ОРО 3 Н НГлюкоза Глюкозо- 6 ф Глюкозо- 1 ф Н 3 РО 4 Фосфоглюкомутаза. Глюкозо-6 ф фосфатаза Дефект в печени глюкозо-6 ф фосфатазы 1 тип. Болезнь Гирке: Гипогликемия, Гиперацилглицеролемия, ацидоз Дефект в мышцах фосфорилазы 5 тип. Болезнь Мак-Ардла: Боли в мышцах, судороги при физ. нагрузке, Накопление в мышцах гликогена норм. структуры

Гормональная регуляция Глюкозо-6 ф Гликоген. Инсулин Гликогенсинтаза Гликогенфосфорилаза. Фосфопротеин фосфотаза –+ Углеводы пищи Абсорбтивный период

Глюкозо-6 ф Гликоген Глюкагон Адреналин. Гликогенсинтаза Гликогенфосфорилаза Киназа фосфорилазы ц. АМФ+–Постабсорбтивный период

Нарушения обмена гликогена Гликогеновые болезни Гликогенозы Агликогенозы дефект ферментов распада гликогена дефект гликогенсинтазы Печеночные Мышечные Нарушение использования гликогена для поддержания уровня глюкозы в крови Нарушение энергоснабжения скелетных мышц

Тип гликогеноза Фермент с нарушенной активностью Основные органы, ткани и клетки, в которых найден дефект фермента 0 (агликогеноз) Гликогенсинтетаза Печень I (болезнь Гирке) Глюкозо-6 -фосфатаза Печень, почки II (болезнь Помпе) Кислая a-1, 4 -глюкозидаза Печень, почки, селезенка, мышцы, нервная ткань, лейкоциты III (болезнь Кори) Амило-1, 6 -глюкозидаза (деветвящий фермент) Печень, мышцы, лейкоциты IV (болезнь Андерсена) Амило-1, 4® 1, 6 -трансглюкози даза (ветвящий фермент) Печень, мышцы, почки, лейкоциты V (болезнь Мак-Ардла) Фосфорилаза (миофосфорилаза) Мышцы VI (болезнь Герса) Фосфорилаза Печень VII (болезнь Таруи) Фосфофруктокиназа Мышцы VIII (болезнь Томсона) Фосфорилаза мышцы IX (болезнь Хага) Киназа фосфорилазы Печень X ц-АМФ-зависимая киназа фосфорилазы Печень, мышцы

Каждый вид имеет свои особенные признаки, но есть и общие симптомы: • «кукольное лицо» ; • гепатоспленомегалия (одновременное увелчение селезенки и печени); • цирроз; • желтуха; • кахексия (крайнее истощение организма); • судороги; • кома; • пониженный уровень глюкозы в крови, гиперлипидемия; • повышение в крови уровня жирных кислот, холестерина, мочевой кислоты Симптомы

Жировая ткань. Глюкоза (Абсорбтивный период) Гликоген. Печень. Гликогеноз Постабсорбтивный период: глюкоза кахексия судороги кома. Гепатоспленомегалия желтуха. Цирроз ТГ СЖК ХСКортизол

Глюкоза (Абсорбтивный период) Гликоген. Печень. Агликогеноз Постабсорбтивный период: глюкоза судороги кома Жировая ткань кахексия. ТГ СЖК ХСКортизол

ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ — процесс синтеза глюкозы из органических веществ неуглеводной природы — Локализация в организме – печень (80%), корковое вещество почек (20%) — Локализация в клетке – цитоплазма, матрикс митохондрий — Функция – поддержание уровня глюкозы в крови в период голодания и физических нагрузок — Производительность — до 80 -100 г / сут

Субстраты: • Лактат – продукт анаэробного гликолиза, образуется в эритроцитах и работающих мышцах • Глицерол – высвобождается при гидролизе триглицеридов в жировой ткани (голодание, стресс, физическая нагрузка) • Аминокислоты – образуются в результате распада белков мышц; включаются в ГНГ при голодании, мышечной работе

Ключевые ферменты ГНГ 1. Пируваткарбоксилаза (в митохондриях, содержит биотин, превращает ПВК в ЩУК. Индуктор: глюкагон, адреналин, кортизол. Репрессор: инсулин. Ингибитор: АМФ, активатор Ацетил. Ко. А. ) 2. Фосфоенолпируваткарбоксикиназа (в цитоплазме, превращает ЩУК в ФЕП. Индуктор: глюкагон, адреналин, кортизол. Репрессор: инсулин ) 3. Фруктозо-1, 6 -фосфатаза (дефосфорилирует фруктозо-1, 6 дф. Индуктор: глюкагон, адреналин, кортизол. Репрессор: инсулин. Ингибирует АМФ, фруктозо-2, 6 дф. Активатор: цитрат, жирные кислоты) 4. Гл-6 -фосфатаза (дефосфорилирует глюкозо-6 ф. Индуктор: глюкагон, адреналин, кортизол. Репрессор: инсулин ) Участвующие ферменты: — 1 фермент ЦТК (малат ДГ), — 8 ферментов обратимых реакций гликолиза

г л ю к о з а г л ю к о з о — 6 ф ф р у к т о з о — 1 , 6 д ф Д А Ф 3 — Ф Г А 1 , 3 — Ф Г К 2 — Ф Г К 3 — Ф Г К Ф Е П П В Кô ð ó ê ò î ç î — 2 , 6 ä ôБ И Ф А Т Ф А Д ФН 2 ОФ н г л ю к о к и н а з аг л ю к о з о — 6 — ф о с ф о т а з а А Д Ф ф о с ф о г е к с о з о и з о м е р а з а ф о с ф о ф р у к т о к и н а з аф р у к т о з о — 1 , 6 — д и ф о с ф о т а з а А л ь д о л а з а А т р и о з о ф о с ф а т и з о м е р а з а Н А Д Н 2 Н А Д +Ф н г л и ц е р а л ь д е г и д ф о с ф а т Д Г А Т ФА Д Ф ф о с ф о г л и ц е р а т к и н а з а ф о с ф о г л и ц е р а т м у т а з а А Т ФА Д Ф п и р у в а т к и н а з а. Н 2 Ое н о л а з а Щ У К Г Т Ф Г Д Ф С О 2 Ф Е П к а р б о к с и к и н а з а П В Км а л а т Щ У К А Т ФФ н + А Д Ф С О 2 Н А Д + Н А Д Н 2 Н А Д +м а л а т Д Г П В К к а р б о к с и л а з алактат Н А Д + Н А Д Н 2 Л Д Галанин. Г Л Уа — К Г А Л Т М И Т О Х О Н Д Р И ЯЦ И Т О П Л А З М А г л ю к о з а К Р О В Ь À Ì Ô , Ô í À Ò Ô , Í À Ä Í 2 , ö è ò ð à ò , æ è ð í û å ê è ñ ë î ò û À Ò Ô , Í À Ä Í 2 , à ë à , æ è ð í û å ê è ñ ë î ò û , À ö å ò è ë Ê î À À Ì Ô асп. А С Т глицеролг л и ц е р о л — 1 ф. А Т Ф А Д Ф г л и ц е р о л к и н а з а Н А Д + Н А Д Н 2 г л и ц е р о л — ф Д Г ô ð ó ê ò î ç î — 1 , 6 — ä ô , ã ë þ ê î ç àÀ Ì Ô , ГЕПАТОЦИТ À ö å ò è ë — Ê î Àö è ò ð à ò , æ è ð í û å ê è ñ ë î ò û

глюкоза глюкозо-6 ф фруктозо-1, 6 дф ДАФ 3 -ФГА 1, 3 -ФГК 2 -ФГК 3 -ФГК ФЕП ПВК ôðóêòîçî-2, 6äô БИФ АТФ АДФ Н 2 О Фн глюкокиназаглюкозо-6 -фосфотаза АДФ фосфогексозоизомераза фосфофруктокиназафруктозо-1, 6 -дифосфотаза Альдолаза А триозофосфат изомераза НАДН 2 НАД+Фн глицеральдегидфосфат ДГ АТФ АДФ фосфоглицераткиназа фосфоглицератмутаза АТФ АДФ пируваткиназа Н 2 О енолаза ЩУК ГТФГДФСО 2 ФЕПкарбоксикиназа ПВК малат. ЩУК АТФФн + АДФ СО 2 НАД+НАДН 2 НАД+малат ДГПВКкарбоксилаза лактат НАД+НАДН 2 ЛДГ аланин ГЛУа-КГ АЛТ МИТОХОНДРИЯ ЦИТОПЛАЗМА глюкоза. КРОВЬ ÀÌÔ, ÔíÀÒÔ, ÍÀÄÍ2, öèòðàò, æèðíûå êèñëîòû ÀÒÔ, ÍÀÄÍ2, àëà, æèðíûå êèñëîòû, ÀöåòèëÊîÀ ÀÌÔ асп АСТ глицерол-1 ф АТФ АДФ глицеролкиназа. НАД+НАДН 2 глицерол-ф ДГ ôðóêòîçî-1, 6 -äô, ãëþêîçà ÀÌÔ, ГЕПАТОЦИТ Àöåòèë-ÊîÀ öèòðàò, æèðíûå êèñëîòû

Гормональная регуляция глюконеогенеза Осуществляется реципрокно с реакциями гликолиза: Инсулин: индуцирует синтез ключ. ферментов гликолиза репрессирует синтез ключ. ферментов ГНГ Глюкагон, кортизол индуцирует синтез ключ. ферментов ГНГ репрессирует синтез ключ. ферментов гликолиза Адреналин активирует гликолиз в мышцах

гликолиз глюконеогенез. АМФ, фруктозо-2, 6 дф АТФ, НАДН 2, цитрат, жир. кислоты, аланин, Aцетил-Ко. А ацетил-Ко. А АМФ, фруктозо-2, 6 дф аллостерический механизм регуляции на клеточном уровне + —

Регуляция обмена углеводов Уровни • Центральный (нейроэндокринный) [адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды, инсулин] • Межорганный (цикл Кори, глюкозо-аланиновый цикл) • Клеточный = метаболический ( аллостерическая регуляция, ковалентная модификация, индукция-репрессия)

Центральный уровень адреналин глюкокортикоиды тиреоидные гормоны СТГ АКТГ глюкагон N глюкозы в крови 3, 3 – 6, 1 м. Моль/л инсулин стресс

Глюкоза в норме Гипергликемия Гипогликемия 6, 1 ммоль/л. 3, 3 ммоль/л. 6, 1 ммоль/л. инсулин Глюкагон Стресс. Переутомление Голодание Адреналин Кортизол Глюкагон

Инсулинзависые ткани Жировая ткань Мышцы. Инсулиннезависые ткани Нервная ткань Эритроциты и др Глюкоза Печень ЖКТ Глюкоза Гликоген. Глицерин, АК, МК Инсулин Глюкагон Кортизол Аденалин. Глюкоза Гликоген. ТГ ТГ

Межорганный уровеньãëþêîçà ÏÊ àëàíèí Ïå÷åíüÌûøöà 2ÀÒÔ 2ÍÀÄÍ2 Êðîâü àëàíèí ÏÊ 6ÀÒÔ ÀÊ ÊÊ Ìî÷åâèíà 2ÍÀÄÍ2 ÑÎ2 Í2Î áåëêè Глюкозо-аланиновый цикл Работает при голодании

ãëþêîçà ÏÊ ëàêòàò Ïå÷åíüÌûøöà 2ÀÒÔ Êðîâü ëàêòàò ÏÊ 6ÀÒÔГлюкозо-лактатный цикл Работает при гипоксии

Клеточный (метаболический) гликолиз глюконеогенез. АМФ, фр-2, 6 дф, фр-1, 6 дф АТФ, НАДН 2, цитрат, ЖК, аланин, ац-Ко. А АМФ, фр-2, 6 дф Пример аллостерического механизма регуляции на клеточном уровне + —

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !