Лекция 6 Тема: ИММУННАЯ

Лекция 6 Тема: ИММУННАЯ СИСТЕМА

Термин «иммунитет» имеет латинский корень, обозначающий освобождение, избавление от чего-либо. Первоначально под иммунитетом понимали резистентность организма к действию микроорганизмов. Однако сейчас к нему относят реакции организма, направленные на нейтрализацию всего чужеродного, попадающего внутреннюю среду.

ИММУНИТЕТ Иммунитет - способ защиты организма от биологических объектов и веществ, несущих на себе признаки чужеродной генетической информации Иммунная система - совокупность лимфоидных органов, тканей и клеток, а также макрофагов и образуемых ими биологически активных веществ, обеспечивающих механизмы иммунитета Иммунологическая реактивность - способность организма к распознаванию чужеродной генетической информации и формированию механизмов защиты от нее.

ИММУННАЯ СИСТЕМА состоит из: 1. Неспецифической иммунной системы (способна обезвреживать организм от чужеродных агентов с которыми организм сталкивается впервые) 2. Специфической иммунной системы (формируется лишь после первичного контакта с чужеродным фактором)

Спектр иммунных ответов можно разделить на 3 типа: 1. неспецифическая резистентность (определяется целостностью кожных покровов и слизистых, их функциональной активностью, а также состоянием фагоцитов), 2. врожденный иммунитет (определяется в значительной степени системой комплемента), 3. приобретенный иммунитет (носителями являются Т- и В- лимфоциты).

Неспецифическая иммунная система

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ГУМОРАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ К этим системам относят: 1. Барьеры между внешней и внутренней средой организма, 2. кининовая система 3. система комплемента, 4. пропердиновая система, 5. интерферон

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ГУМОРАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ способны: Ø уничтожать инородные частицы, Ø разрушать комплексы антиген-антитело, Ø активировать клетки организма, участвующие в воспалительных реакциях.

Барьеры Первый щит образуют кожа и слизистые оболочки. В эпидермисе сальные секреты и пот создают слегка кислотную р. Н среды, уничтожающую грибки, а непрерывное шелушение способствует удалению бактерий, которые смогли проникнуть в поверхностные слои кожи. Отверстия (глазные, носовое, ротовое, бронхиальное, анальное и генитальное) покрыты тонким и очень влажным эпителием - слизистой оболочкой, которая имеет Зоны заражения собственные химические защитные организма человека механизмы.

Особенности иммунитета слизистых оболочек Сверху слой эпителиоцитов покрыт толстым слоем слизи, в состав которой входят: 1. муцины, 2. антибактериальные неспецифические защитные факторы (лизоцим, лактоферрин, дефенсины, миелопероксидаза, низкомолекулярные катионные пептиды, компоненты комплемента и др. ), 3. иммуноглобулины классов Ig. A, Ig. M и Ig. G, относящиеся к факторам иммунитета. Слизь и ее компоненты образуются за счет секрета мелких желез, расположенных в подслизистой оболочке, а также работы одноклеточных желез эпителия - бокаловидных клеток.

Важным фактором неспецифической резистентности слизистой оболочки является работа ресничек эпителиоцитов. Неспецифические реакции связаны не только с гуморальными, но и с клеточными факторами. Нейтрофилы и макрофаги, мигрирующие из кровеносного русла, способны проходить между эпителиоцитами, выходить на поверхность слизистой оболочки и уничтожать микроорганизмы путем фагоцитоза, за счет секреторной дегрануляции, продукции активных форм кислорода и оксида азота (NO). Общая схема защитных реакций слизистых оболочек.

Кининовая система работает в очаге воспаления. Например: на занозе адсорбируется фактор Хагемана (XII) – один изначальных компонентов системы свертывания крови. В жидкой фазе крови он спонтанно диссоциирует на два фрагмента –ХIIа и XIIб – с сильным преобладанием недиссоциированной формы. ХIIа адсорбируется на поверхности занозы, где стабилизируется и запускает синтез кининов.

Генерация брадикинина: Система XIIa фрагмент XIIа свертывания калликреин прекалликреин брадикинин ВМК XII – фактор Хагемана; XIIа –активный фактор Хагемана; ВМК – высокомолекулярный кининоген; стрелки – ферментативная реакция.

Брадикинин - является одним из главных медиаторов воспаления. Брадикинин действует на эндотелий сосудов, вызывая “размыкание” краев клеток сосудистого эндотелия и открывая тем самым путь плазме крови в очаг воспаления. Таким образом кининовая система: 1. обнаруживает чужеродное тело по его отрицательно заряженной поверхности. 2. быстро активируема за счет каскадных усилений начальной реакции. Активированный XII индуцирует и систему свертывания крови, что способствует изоляции очага воспаления.

Система комплемента Термин «комплемент» впервые был применен для описания неких необходимых «дополнительных» субстратов в сыворотке, для лизиса бактерий под действием специфических антител. В настоящее время к системе комплемента относят более 25 белков и их активных фрагментах, из которых девять — комплементные белки (С 1 -С 9), а остальные — факторы комплемента (B, D, P, H и др. ). Главной функцией системы комплемента является отличие «своего» от «чужого» , что осуществляется за счет регуляторных молекул находящихся на клетках организма и подавляющих активацию комплемента.

Функции системы комплемента: 1. лизис клеток; 2. растворение иммунных комплексов; 3. участие в фагоцитозе; 4. участие в воспалительной реакции; 5. образование хемотаксинов; 6. модуляция иммунного ответа; 7. нейтрализация веществ.

активация факторов комплемента за счет расщепления на: крупные фрагменты мелкие фрагменты (обозначают буквой «b» ): (обозначают буквой «a» ): 1. связываются с клеточными 1. обладают хемотаксическим мембранами, действием, 2. активируют следующий 2. увеличивают проницаемость фактор в системе комплемента мембран, 3. активируют гранулоциты и макрофаги вызывают воспалительную реакцию

Путь активации системы комплемента При попадании в кровь и ткани активаторов (иммунные комплексы, грамм- положительные или грамм-отрицательные бактерии, вирусы, другие микроорганизмы) происходит каскадное взаимодействие белков системы комплемента с образованием промежуточных продуктов, повреждающих мембраны клеток-мишеней.

Пропердиновая система является своего рода «скорой помощью» , которая включается в работу сразу же после попадания чужеродных агентов в организм, требует немедленной защиты до того, как образуются специфические иммуноглобулины и специфические иммунные комплексы. Она активирует систему комплемента по альтернативному пути.

Пропердиновая система представлена в организме группой белков, имеющих буквенное обозначение, – факторами D и В. При их участии происходит образование неустойчивого фермента СЗb. Вb. Белок пропердин (Р), соединяясь с ним, стабилизирует этот комплекс и обеспечивает его длительное функционирование. РС 3 b. Вb активирует белок С 3 системы комплемента. Фактор В расщепляется на два фрагмента: Ва и Вb: 1. Фрагмент Ва является хемотаксическим фактором для нейтрофилов. 2. Фрагмент Вb активирует макрофаги и способствует их прикреплению и распластыванию на поверхности клеток.

Пропердиновая система запускает систему комплемента

Система интерферона - важнейший фактор неспецифической резистентности организма человека. Функции интерферона: 1. антивирусная, 2. противоопухолевая, 3. иммуномодулирующая, 4. радиопротективная.

Различают три типа интерферонов (ИФН): -интерферон синтезируют лейкоциты периферической крови (ранее был известен как лейкоцитарный ИФН); -интерферон синтезируют фибробласты (ранее известен как фибробластный ИФН); γ -интерферон - продукт стимулированных Т- лимфоцитов, NK-клеток и (возможно) макрофагов (ранее был известен как иммунный ИФН).

ИФН видоспецифичны Каждый биологический вид, способный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрёстный антивирусный эффект (то есть действовать в условиях организма другого вида).

Механизм антивирусного действия ИФН Интерферон индуцируют антивирусное состояние клетки благодаря угнетению трансляции вирусной м. РНК. При этом противовирусный эффект интерферона не направлен против конкретных вирусов; то есть ИФН не обладают вирусоспецифичностъю. Это объясняет их универсально широкий спектр антивирусной активности. ИФН взаимодействует с неинфицированными клетками, препятствуя реализации репродуктивного цикла вирусов за счёт активации клеточных ферментов (протеинкиназ).

Неспецифические клеточные системы Эти системы включают лейкоциты и макрофаги, способные осуществлять фагоцитоз и благодаря этому уничтожающие болезнетворные агенты и комплексы антиген–антитело. Тканевые макрофаги играют также важную роль в распознавании инородных частиц специфической иммунной системой.

Специфическая иммунная система

Специфическая иммунная система отвечает на внедрение чужеродных клеток, частиц или молекул (антигенов) образованием: 1. специфических защитных веществ, локализованных внутри клеток или на их поверхности (специфический клеточный иммунитет) 2. специфических защитных веществ, растворенных в плазме (антитела; специфический гуморальный иммунитет). Эти вещества воздействуют на чужеродные частицы и соединяются с ними (реакции антиген–антитело).

Специфичность иммунной реакции определяется лимфоцитами и продуцируемыми ими специфическими иммуноглобулинами Содержание лимфоцитов в крови человека в среднем составляет 1 -4 · 109 клеток в 1 л крови. Имеются два основных типа лимфоцитов, обладающих разными функциыми: Т—лимфоциты, обеспечивающие клеточный иммунитет, В—лимфоциты, ответственные за антителообразование. В отличие от других иммунокомпетентных клеток малые лимфоциты, циркулирующие в кровотоке, способны к интенсивной пролиферации и дифференцировке в ответ на антигенный стимул. В ответ на антигенное раздражение лимфоциты могут, оседая в лимфоидной ткани, активно размножаться и дифференцироваться в конечные эффекторные клетки (в плазматические клетки из В— лимфоцитов и цитотоксические — из Т—лимфоцитов).

Специфический клеточный иммунитет базируется на активности Т—лимфоцитов , часть из которых оказывает непосредственное воздействие на антиген (например, клетки—киллеры), другие влияют опосредованно через медиаторы иммунного ответа (лимфокины). Специфичность клеточного иммунного ответа обеспечивается Т —клеточными рецепторами. В индукции клеточного иммунного ответа важную роль играют макрофаги, которые участвуют в презентации антигена и продуцируют факторы, стимулирующие пролиферацию и дифференцировку T—клеток. Если Т—лимфоцит присоединил соответствующий антиген, то в присутствии медиаторов иммунного ответа начинается пролиферация в результате которой возникает клон специфических T—клеток. В процессе развития иммунного ответа имеют место сложные кооперативные взаимодействия отдельных субпопуляций Т —лимфоцитов.

Специфический гуморальный иммунитет предполагает участие многочисленных факторов. Антитела, появляющиеся в начале иммунного ответа усиливают продукцию иммуноглобулинов. Антитела, синтезирующиеся на более поздних сроках иммунного ответа и обладающие большим сродством к антигену, оказывают ингибирующее действие на синтез иммуноглобулинов. Регуляция иммунного ответа гуморального типа осуществляется следующим образом: клетки— хелперы усиливают синтез антител, затем активируются механизмы, ограничивающие этот процесс.

Клетки, участвующие в реакциях специфического иммунитета: 1. антигенпредставляющие (презентирующие) клетки (АПК), захватывающие антигены, перерабатывающие их и представляющие соответствующие антигенные детерминанты другим иммунокомпетентным клеткам, (к АПК относятся дендритные АПК, моноциты и макрофаги, а также В-лимфоциты); 2. эффекторные клетки, непосредственно осуществляющие реакции специфического иммунитета (к ним относятся цитотоксические T- лимфоциты (ЦТЛ) и плазматические клетки);

3. регуляторные клетки, обеспечивающие активацию или угнетение отдельных звеньев иммунных реакций: 1) активаторы - индукторы T-хелперов, индукторы T- супрессоров, T-хелперы 1, T-хелперы 2, макрофаги; 2) ингибиторы – T-супрессоры; Т-контрсупрессоры делают T-хелперы нечувствительными к Т- супрессорам; 4. клетки памяти, хранящие информацию о взаимодействии с конкретным антигеном и тем самым способствующие более активному развитию иммунного ответа при повторном его воздействии.

Схема образования Т- и В-лимфоцитов и их участия в клеточном и гуморальном иммунитете

ЛИМФОЦИТЫ Лимфоциты составляют 20– 45% общего числа лейкоцитов крови.

Классификации лимфоцитов По размеру Популяция лимфоцитов по этому признаку неоднородна, их размер в крови варьирует от 4, 5 до 10 мкм: 1. малые (4, 5– 6 мкм), 2. средние (7– 10 мкм), 3. большие лимфоциты (10– 18 мкм). Функциональная классификация К лимфоцитам относят сходные морфологически, но различающиеся функционально клетки: 1. В‑лимфоциты (10% всех лимфоцитов), 2. Т‑лимфоциты (80% и более всех лимфоцитов), 3. NK‑клетки (около 5– 10% всех лимфоцитов). Важное практическое значение имеет также классификация лимфоцитов по дифференцировочным Аг — CD–маркёрам.

В-ЛИМФОЦИТЫ Часть В‑лимфоцитов в тканях дифференцируются в клоны плазматических клеток. Каждый клон синтезирует и секретирует антитела (АТ) только против одного антигена (Аг). Функции В-лимфоцитов можно определить следующим образом: 1) распознавание антигенов иммуноглобулиновыми рецепторами; 2) обеспечение реакций гуморального иммунитета; 3) образование плазмоцитов — клеток, вырабатывающих антитела. Т. о. плазматические клетки и синтезируемые ими АТ обеспечивают гуморальный иммунитет.

В-ЛИМФОЦИТЫ Стволовые клетки костного мозга проходят серию этапов дифференцировки, превращаясь в зрелые В-лимфоциты: 1. про-В‑клетка 2. пре-В‑клетка 3. В‑клетка, экспрессирующая мембранные Ig 4. активированная В‑клетка 5. В-лимфобласт 6. плазматическая клетка, секретирующая Ig.

В-ЛИМФОЦИТЫ В-лимфоциты, в отличие от T-клеток, обладают слабой способностью к рециркуляции. В связи с этим В-клетки практически отсутствуют в лимфе грудного протока, в крови же их количество составляет не более 30%. Среди В-лимфоцитов преобладают короткоживущие, хотя встречаются и долгоживущие формы. Характерной особенностью В-лимфоцита является наличие на его поверхности иммуноглобулинового рецептора, а также рецептора к СЗ-компоненту комплемента.

Из костного мозга «наивные» В-лимфоциты попадают в кровь, неся на своей поверхности молекулы иммуноглобулинов, которые представляют собой специфические антигенраспознающие рецепторы

Классы иммуноглобулинов Ig. M - антитела, которые первыми производятся в ответ воздействие антигена. Например, когда ребенок получает первую прививку от столбняка, через 10 -14 дней у него образуются антитела класса Ig. M (первичный ответ антител). Таких антител много в крови, и в норме они не встречаются в органах и тканях. Ig. G - самый многочисленный класс антител. Они производятся в ответ на повторное воздействие антигена. Например, после получения второй прививки от столбняка y ребенка в течение 5 -7 дней вырабатываются антитела Ig. G. Этот вторичный ответ антител развивается быстрее и активнее, чем первичный ответ. Ig. G - присутствуют и в крови, и в тканях. Это единственные антитела, которые могут переходить через плаценту от матери к плоду и защищают младенца, пока его иммунная система не начнет вырабатывать собственные антитела. Ig. A - антитела, которые играют важную роль в защите организма от вторжения микроорганизмов через слизистые оболочки, в том числе носа, глаз, легких и кишечника. Ig. A имеется в крови и в различных секретах желудочно-кишечного тракта, носа, глаз, легких, в грудном молоке. Ig. E - антитела, которые вызывают немедленные аллергические реакции. В этом отношении они единственные из антител, по-видимому, приносят больше вреда, чем пользы. Однако, Ig. E очень важны в борьбе против паразитарных заболеваний, например онхоцеркоза и шистосо-моза, которые распространены в развивающихся странах. Ig. D - антитела, присутствующие в очень небольшом количестве в циркулирующей крови. Их функция до конца не понятна.

T‑ЛИМФОЦИТЫ Дифференцировка T-лимфоцитов происходит в тимусе. Зрелые Т-лимфоциты покидают тимус и их обнаруживают в периферической крови и лимфоидных органах. T—лимфоциты выполняют следующие функции: 1. с помощью имеющихся на их поверхности Т-клеточных рецепторов (ТКР) обеспечивают специфическое распознавание антигенных детерминант (эпитопов); 2. специализированные сенсибилизированные T-лимфоциты- киллеры - ЦТЛ осуществляют элиминацию антигенов; 3. специальные субпопуляции Т-лимфоцитов обеспечивают регуляцию иммунного ответа, активируя или угнетая иммунные реакции; 4. осуществляют регуляцию гемопоэза путем выделения соответствующих гемопоэтических факторов; 5. участвуют в регуляции пролиферации нелимфоидных клеток путем секреции соответствующих цитокинов; 6. играют важную роль в поддержании структурного гомеостаза организма благодаря продуцируемым цитокинам, которые оказывают влияния на нервную и эндокринную системы.

Образование Т-лимфоцитов - процесс сложный и многоступенчатый. Он включает две фазы: 1. Антиген-независимая фаза образования T- клеток осуществляется последовательно в двух органах: в костном мозге и в вилочковой железе (тимусе). 2. Антиген-зависимая фаза дифференцировки этих клеток проходит во вторичных лимфоидных органах, где преимущественно размножаются клоны тех клеток которые имеют специфические рецепторы к внедрившемуся антигену.

Специфика участия Т—лимфоцитов в различных защитных реакциях обусловлена их принадлежностью к одной из функциональных групп. Функциональные группы Т—лимфоцитов объединяют: 1) клетки—помощники (индукторы T—хелперов — ИТх, индукторы T—супрессоров — ИТс, T—хелперы 1 — Tx 1, T— хелперы 2 — Tx 2), вызывающие активацию Т или В— клеток, 2) клетки—эффекторы — ЦТЛ, непосредственно осуществляющие защитные реакции, 3) клетки—регуляторы (T—супрессоры — Тc, Т— контрсупрессоры — Ткс), влияющие на межклеточные взаимодействия, 4) клетки памяти, сохраняющие иммунологическую «память» о первичном контакте с антигеном (Тп).

NK‑КЛЕТКИ NK‑клетки — лимфоциты, лишённые характерных для Т- и В‑клеток поверхностноклеточных детерминант. Эти клетки содержат цитолитические гранулы с перфорином, уничтожают трансформированные (опухолевые) и инфицированные вирусами, а также чужеродные клетки.

Гиперчувствительность (аллергия) Нарушения, сопровождающиеся гиперчувствительностью к антигенам, являются наиболее частой формой проявлений иммунотоксичности у человека. Гиперчувствительность можно определить как избыточную по интенсивности реакцию организма на антиген или существенное понижение порога чувствительности к данному антигену. В настоящее время в мире состоянием гиперчувствительности страдают несколько десятков миллионов людей, причем около 10% нуждаются в медицинской помощи. Часто причиной патологии являются лекарственные вещества. Так, около 5% общего числа госпитализаций связано с приёмом лекарств.

Для обозначения реакции гиперчувствительности предложено несколько терминов 1. Термин «аллергия» введен Pirquet в 1906 году. Этим термином обозначалась изменённая реакция организма на повторное действие фактора. В настоящее время термин «аллергия» иногда рассматривают как синоним термина «гиперчувствительность» . 2. Термин «анафилаксия» предложен Porter и Richet в 1902 году для обозначения побочной реакции, возникавшей на лошадиную сыворотку, вводившуюся с лечебной целью инфек-ционным больным. В настоящее время под анафилаксией подразумевают острую реакцию организма на чужеродный агент, включающую как иммунный, так и воспалительный компоненты. 3. Термин «атопия» предложен Coca в 1920 году для описания многочисленных необычных реакций, развивающихся у людей на целый ряд агентов. Эти «странные» реакции сейчас рассматриваются как аллергические. В контексте современной иммунологии атопия обозначает конституциональную или наследственную склонность к развитию состояний хронической гиперчувствительности, такие как сенная лихорадка, астма и т. д. , на факторы, у «нормальных» людей не вызывающих неблагоприятные явления.

Типы аллергических реакций (по материалам Gell, Coombs) Тип Механизм Проявления Взаимодействие антигена с антителами (Ig. E, Ig. G 4), 1. связанными с поверхностью мембран клеток- Анафилактически Анафилакт эффекторов (тучные клетки, базофилы) й шок, Астма, и-ческие высвобождение медиаторов иммунного ответа из клеток: Аллергический или гистамина, фактора активации тромбоцитов (ФАТ), ринит, атопически серотонина, лейкотриенов, цитокинов, простогландинов) Уртикарная сыпь е реакции физиологическая реакция. 2. Взаимодействие антител (Ig. M, Ig. G, Ig. A) с компонентами Иммуноцитопени Цитотокси- клеточных мембран активация комплемента и (агранулоцитоз, ческие активация гранулоцитов, высвобождение цитокинов, тромбоцитопения, гемолитические реакции лизосомальных энзимов гибель и разрушение клеток анемии) Образование иммунного комплекса антиген-антитело и 3. Реакции, его преципитация в тканях активация комплемента Реакция Артюся, опосредова Гломерулонефри нные аттракция полиморфноядерных лейкоцитов т, Пневмониты, иммунным высвобождение медиаторов иммунного ответа Сывороточная комплексом (катепсины Д и Е, цитокины, лизосомальные энзимы, О 2 - болезнь и т. д. радикалы) цитотоксические реакции 4. Реакции, Взаимодействие сенсибилизированных Т-лимфоцитов с Контактные опосредова нные антигеном аттракция макрофагов к месту дерматиты, клеточным взаимодействия высвобождение медиаторов Экзема, и Аутоиммунные