Лекция 6 Функции крови Функции крови ØТранспортная

Лекция 6 Функции крови

Функции крови ØТранспортная: переносит питательные вещества и продукты жизнедеятельности клеток, дыхательные газы (O 2 и CO 2), витамины, гормоны, ферменты и др. ØТерморегуляторная: перераспределение тепла в организме ØЗащитные: - гемостаз (предотвращение кровопотери); - иммунитет.

Состав крови МУЖЧИНЫ – 75 мл / кг веса ЖЕНЩИНЫ – 65 мл / кг веса ФОРМЕННЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ 45 % КРОВЬ 7 -8 % массы тела (около 5 л) ПЛАЗМА 55 % Гематокрит – доля объема крови, занимаемая форменными элементами (в основном эритроцитами)

ны ио Ан ы ио н Ан Концентрация, мэкв/л Ка т ио н ы ы ио н Ан Ка т ио ны Электролитный состав плазмы, тканевой и внутриклеточной жидкостей Плазма Тканевая жидкость Внутриклеточная жидкость

Буферные системы крови р. Н плазмы = 7. 3 - 7. 4 1. Бикарбонатный буфер 2. Белковый буфер (включая буферное действие гемоглобина эритроцитов) 3. Фосфатный буфер эритроцит клетка ткани, окружающей сосуд Р и РР: белки (proteins) Закисление крови – ацидоз, защелачивание – алкалоз

В плазме крови человека содержится более 100 белков (суммарная концентрация белка – около 70 г/л) Электрофореграмма плазмы крови глюкоза альбумин – 60% -глобулины – 11% альбумин гемоглобин -глобулины – 12% альбумин -глобулины – 17% бета-глобулин фибриноген гамма-глобулины 1 2

Функции белков плазмы крови: Ø Создание онкотического давления Ø Буферная Ø Транспорт веществ: специфические и неспецифические переносчики Ø Свертывание крови и фибринолиз Ø Иммунитет Основной белок плазмы крови – альбумин (40 -45 г/л) ( Функции: Ø создание 80% онкотического давления, Ø транспорт веществ (кальция, жирных кислот, билирубина, токсинов, неспецифическое связывание гормонов); Ø белковый резерв организма (синтез в печени: 15 г/сутки; время полужизни: 10 -15 суток)

Форменные элементы крови В 1 мм 3 крови ФОРМЕННЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ 45 % ЭРИТРОЦИТЫ около 5 млн. ТРОМБОЦИТЫ около 250 -300 тыс. ЛЕЙКОЦИТЫ 5 -10 тыс. НЕЙТРОФИЛЫ около 60 -65 % ЭОЗИНОФИЛЫ около 2 % БАЗОФИЛЫ 0 -0, 75 % ЛИМФОЦИТЫ около 30 % МОНОЦИТЫ 3 -7 %

Эритроциты Внутреннее содержимое: раствор гемоглобина (содержание гемоглобина в крови у мужчин 135 — 160 г/л, у женщин 120— 140 г/л) Дискоцит D 1 - около 2 мкм; D 2 - около 1 мкм D 3 - 7 -8 мкм В состав гемоглобина входят: 1. ГЛОБИН - 2 пары полипептидных цепей (α, β, γ, δ) 2. ГЕМ - комплекс железа c протопорфирином

Изменение встречаемости цепей гемоглобина в ходе развития человека Содержание цепей, % Взрослый человек Плод Рождение Время, месяцы Гемоглобин плода обладает большим сродством к О 2, чем гемоглобин матери

Микрореологические свойства эритроцитов, которые влияют на текучесть крови СПОСОБНОСТЬ К ДЕФОРМАЦИИ 10 мкм СПОСОБНОСТЬ К АГРЕГАЦИИ 10 мкм Уменьшение деформируемости эритроцитов служит одной из причин нарушения микроциркуляции при артериальной гипертензии, сахарном диабете и др. заболеваниях 10 мкм В основном в мелких посткапиллярных венах

Регуляцию жидкого состояния крови обеспечивают ТРИ системы Система гемостаза – образование сгустка крови: - первичный гемостаз (образование тромбоцитарного тромба) - вторичный гемостаз (свертывание крови) Противосвертывающая система – предотвращение распространения тромба по кровеносному руслу Система фибринолиза – растворение тромба после репарации тканей

Гемостаз инициируется повреждением эндотелия сосудов: Øмеханическим: травма, баллонная ангиопластика, острая гипертензия; Øхимическим: гиперлипидемия, окисленные липопротеиды, продукты курения, свободные радикалы, токсические окислы; Øиммунологическим: специфические антитела против антигенов на поверхности клеток, эндотоксины, вирусы, цитокины - медиаторы воспаления.

Этапы образования тромба На этом этапе может возникать сокращение сосуда в результате: Ø механического воздействия на гладкую мышцу; Ø влияния выделяющихся из тромбоцитов тромбоксана, серотонина и др. веществ; Ø действия циркулирующих в крови веществ на «гладкомышечные» рецепторы 1. Повреждение сосуда 3. Образование «белого тромба» 5. Ретракция сгустка 2. Образование тромбоцитарной пробки (первичный гемостаз) 3– 5 мин 4. Образование сгустка крови (вторичный гемостаз) 10 -30 мин

Тромбоциты обеспечивают первичный гемостаз Нормальные тромбоциты Активированные тромбоциты (изменение формы, секреция факторов адгезии и агрегации)

Этапы первичного гемостаза В норме эндотелий выделяет вещества, препятствующие активации тромбоцитов (NO, простациклин) 1. 3. Повреждение 2. 4. Секреция из тромбоцитов факторов агрегации: - АДФ, серотонина (вызывают обратимую агрегацию), - тромбоксана А 2 , фактора активации тромбоцитов (вызывают необратимую агрегацию) ПРИВЛЕЧЕНИЕ «НОВЫХ» ТРОМБОЦИТОВ Активация тромбоцитов, адгезия на обнаженном коллагене (через мостики из фибриногена, а также секретируемого эндотелием и тромбоцитами фактора фон Виллебранда) Склеивание тромбоцитов друг с другом и с коллагеном. В этом процессе участвуют два белка: - тромбоспондин (секретируется тромбоцитами); - фибронектин (белок внеклеточного матрикса) Ретракция (сжатие) сгустка (за счет сокращения тромбоцитов в результате взаимодействия в них актина и миозина) «Белый тромб» Белые тромбы чаще образуются в артериальных сосудах (там больше фактора фон Виллебранда в клетках эндотелия)

Вторичный гемостаз – свертывание крови Ферментативная теория А. Шмидта Вещества, выделяющиеся из кровяных телец и окружающих кровь тканей (ТРОМБОКИНАЗА) Протромбин Тромбин Фибриноген Фибрин «волокнин»

Вторичный гемостаз – свертывание крови Строение молекулы фибриногена Ферментативная теория А. Шмидта Вещества, выделяющиеся из кровяных телец и окружающих кровь тканей (ТРОМБОКИНАЗА) Протромбин (II) Тромбин Фибриноген (I) Образование фибрина Фибрин «волокнин» Стабилизированный фибрин

? Внешний путь: активация на поверхности поврежденного эндотелия Внутренний путь – активация факторов на поверхности тромбоцитов Происходит «в пробирке» , а в живом организме – при воспалении. В норме роль этого пути невелика а (II) (I)

Внешний путь: активация на поверхности поврежденного эндотелия Ø Процесс «идет» на поверхности эндотелия и активированных клеток крови Ø Факторы свертывания активируются путем ограниченного протеолиза (III) Апопротеин фосфолипидного комплекса (тромбопластин)) (большинство факторов – сериновые протеиназы – имеют в активном центре остаток серина) Тенназа а Протромбиназа (II) (I) Стабилизированный ковалентными связями

Парасимпатический отдел ВНС Внешний путь свертывания крови Кольцевая мышца радужки Слезные железы Слюнные железы Сердце Дыхательный тракт а Желудок Тонкий кишечник Проксимальный отдел толстого кишечника Почки Путь к тромбину легко запомнить: Дистальный отдел толстого кишечника Половые органы III – VII – IX – X Крестцовый Мочевой пузырь III

Внешний путь: активация на поверхности поврежденного эндотелия Ø Процесс «идет» на поверхности эндотелия и активированных клеток крови ? Ø Факторы свертывания активируются По-видимому, происходит только «в пробирке» , роль путем ограниченного протеолиза в живом организме невелика (III) VIII - Кофактор IX Тенназа а Факторы V и VIII не обладают ферментативной активностью, они образуют «белковые платформы» для взаимодействия остальных компонентов тенназного и протромбиназного комплексов V - Кофактор X Протромбиназа (II) (I)

Внешний путь: активация на поверхности поврежденного эндотелия Ø Факторы свертывания активируются путем ограниченного протеолиза Ø Процесс «идет» на поверхности эндотелия и активированных клеток крови После образования небольших количеств тромбина ( «пусковой тромбин» ) включаются положительные обратные связи и процесс становится лавинообразным (III) + VIII - Кофактор IX Тенназа а V - Кофактор X + Протромбиназа + (II) (I)

«Флип-флоп» липидов в клеточной мембране Фосфатидилхолины и др. нейтральные липиды Тканевой фактор Атромбогенная мембрана На поверхности появляются отрицательно заряженные липиды Фосфатидилэтаноламины Фосфатидилсерины Несут отрицательный заряд Тканевой фактор отсутствует на поверхности неактивированных эндотелиальных клеток, но присутствует на поверхности фибробластов, перицитов и гладкомышечных клеток, которые отделены от крови эндотелием Вход в клетку Са 2+ Тромбогенная мембрана

Взаимодействие факторов свертывания крови на тромбогенной поверхности клеточной мембраны Ионы Са 2+ выполняют роль мостиков между факторами свертывания крови и клеточными мембранами Отрицательно заряженные остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты Активация фактора X факторами IXa и VIIIа Фактор VIII (красный) Активация протромбина факторами Xa и Vа Активный фактор II (тромбин) Протеолиз фибриногена Активация фактора X фактором VIIа

Нарушения свертывания крови (некоторые из…) Гемофилия А (85% случаев) – недостаточность по фактору VIII (вероятность 1: 10000) Гемофилия В – недостаточность фактора IX Авитаминоз К – нарушение синтеза факторов свертывания крови (образуются белки, лишенные остатков γ-карбоксиглутаминовой кислоты) Памятник королеве Виктории в Сиднее

Противосвертывающая система – предотвращение распространения тромба • Антитромбин III (связывание и инактивация фактора X, тромбина и др. ) • Тромбомодулин (рецептор тромбина на эндотелии, связывает и инактивирует тромбин) • Протеин С (активируется комплексом тромбина с тромбомодулином, инактивирует факторы V и VIII) • Ингибитор пути тканевого фактора (одновременное ингибирование двух ключевых факторов свертывания крови – VII и X) Экзогенный ингибитор тромбина - ГИРУДИН (полипептид из секрета слюнных желез медицинской пиявки, Hirudo medicinalis)

Антитромбин III из рода серпинов (SERine Proteinase INhibitors) Противосвертывающая система – предотвращение распространения тромба ковалентно связывается с серином в активном центре факторов свертывания Источник гепарина – тучные клетки Гепарин активирует АТIII (в отсутствие гепарина эту роль могут выполнять компоненты гликокаликса клеток эндотелия) Экспонируется активный центр Располагаются около сосудов Забиты секреторными гранулами

Антитромбин III из рода серпинов (SERine Proteinase INhibitors) Противосвертывающая система – предотвращение распространения тромба ковалентно связывается с серином в активном центре факторов свертывания Гепарин активирует АТIII (в отсутствие гепарина эту роль могут выполнять компоненты гликокаликса клеток эндотелия) Экспонируется активный центр Активный АТIII инактивирует факторы свертывания Разрушение инактивированных факторов (ATIII – «одноразовый» ингибитор)

Тромбомодулин: связывание и инактивация тромбина Тромбин Тромбомодулин Поверхность эндотелия Интернализация комплекса в клетку и разрушение Противосвертывающая система – предотвращение распространения тромба

Тромбомодулин: связывание и инактивация тромбина Тромбин Тромбомодулин Поверхность эндотелия Интернализация комплекса в клетку и разрушение Противосвертывающая система – предотвращение распространения тромба Тромбомодулин не только инактивирует тромбин, но и модулирует его активность (тромбин становится способным активировать антитромбогеную систему протеина С)

После связывания с тромбомодулином тромбин становится способным активировать антитромбогеную систему протеина С Протеин С Тромбин Тромбомодулин Активный протеин С Поверхность эндотелия Эндотелиальный рецептор протеина С Противосвертывающая система – предотвращение распространения тромба

Система протеина С (инактивация факторов V и VIII) Активный фактор V Противосвертывающая система – предотвращение распространения тромба Инактивированный фактор V Активный протеин С Протеин S Активный фактор VIII Инактивированный фактор VIII

Основные компоненты противосвертывающей системы Активный протеин С Протеин S Антитромбин III Тромбин Протеин С Антитромбин III Тромбомодулин Ингибитор пути тканевого фактора (присутствует в низких концентрациях в плазме крови, в эндотелии сосудов и в тромбоцитах) Эндотелий Xa Эндотелиальный рецептор протеина С Субэндотелий Тканевой фактор (III)

Система фибринолиза (лизис фибринового сгустка) • Плазмин (ключевой фермент системы фибринолиза) • Активаторы плазминогена • Ингибиторы плазминогена ( 2 -антиплазмин)

Система фибринолиза Стрептокиназа (белок, секретируемый гемолитическим стафилококком) ФИБРИН Продукты деградации фибрина

Система фибринолиза ПЛАЗМИНОГЕН Стрептокиназа (белок, секретируемый гемолитическим стафилококком) ПЛАЗМИН ФИБРИН Продукты деградации фибрина «белок из плазмы»

Система фибринолиза ПЛАЗМИНОГЕН Активаторы плазминогена: тканевого типа (t-PA) Урокиназа ПЛАЗМИН (впервые была выделена из мочи, продуцируется многими клетками организма; основная роль – разрушение внеклеточного матрикса при миграции клеток) Активатор плазминогена тканевого типа постоянно секретируется из клеток эндотелия. ФИБРИН Продукты деградации фибрина При образовании тромба он сорбируется на поверхности фибриногена. Закрепленный на фибрине t-PA «ловит» плавающий в крови плазминоген и превращается его в плазмин. Образующийся при этом плазмин лизирует сгусток фибрина

Система фибринолиза ПЛАЗМИНОГЕН Активаторы плазминогена: тканевого типа (t-PA) Урокиназа ПЛАЗМИН (впервые была выделена из мочи, продуцируется многими клетками организма; основная роль – разрушение внеклеточного матрикса при миграции клеток) α 2 -антиплазмин Активатор плазминогена тканевого типа постоянно секретируется из клеток эндотелия. Один из ингибиторов плазмина: регуляция начальных этапов лизиса фибрина. При образовании тромба он сорбируется на поверхности фибриногена. В небольшом количестве ковалентно сшивается (фактором XIII) с фибрином в составе тромба, что обеспечивает задержку лизиса фибрина, пока не произошла репарация тканей ФИБРИН Продукты деградации фибрина Закрепленный на фибрине t-PA «ловит» плавающий в крови плазминоген и превращается его в плазмин. Образующийся при этом плазмин лизирует сгусток фибрина

Свертывание крови происходит: Быстро - благодаря особенностям работы свертывающей системы (каскадные реакции, дублирование путей, положительные обратные связи…) Локально - благодаря работе противосвертывающей системы Временно - благодаря работе системы фибринолиза

Связь систем регуляции состояния крови и регуляции сосудов Одни и те же факторы (NO, простациклин и др. ) обеспечивают атромбогенность эндотелия и его антиконстрикторное действие Тромбин: расширение сосудов (через рецепторы на эндотелии) или сужение (через рецепторы на гладкой мышце). Многие факторы гемостаза и противосвертывающей системы регулируют ангиогенез Активатор плазминогена тканевого типа: - запасается в симпатических нервах и секретируется из них при возбуждении; - увеличивает секрецию норадреналина из симпатических нервов. Тканевой активатор плазминогена в симпатических нервных волокнах В АРТЕРИИ БРЫЖЕЙКИ При стрессе могут активироваться как свертывающая, так и противосвертывающая системы: - активация первичного гемостаза (адреналин стимулирует агрегацию тромбоцитов); - выброс гепарина из тучных клеток (через бета-адренорецепторы); - активация СНС – выброс тканевого активатора плазминогена (слишком высокая протеолитическая активность плазминогена может быть причиной повреждения матрикса сосудистой стенки).

PAR-рецепторы: рецепторы, активируемые протеиназами Передача сигнала в клетку через G-белок

Роль агонистов PAR-рецепторов в регуляции нервных клеток