Лекція №5 Тема: Ендогенні та екзогенні чинники. Біофармацевтині

Лекція №5 Тема: Ендогенні та екзогенні чинники. Біофармацевтині аспекти фармакокінетики лікарських засобів. Біологічна доступність лікарських препаратів.

План 1. Класифікація ендогенних чинників: біологічні, фізіологічні. 2. Фармакокінетика лікарських препаратів. 3. Роль екзогенних факторів (пори року, час доби, погодні умови). 4. Вплив патологічних процесів на всмоктування, розподіл та елімінацію лікарських препаратів. 5. Питання біодоступності і її види. Відносна і абсолютна біодоступність.

Вплив перемінених факторів на терапевтичну активність лікарських препаратів настільки істотна, що їхня фармакологічна дія може відрізнятися в кілька разів. До перемінних факторів відносяться екзогенні й ендогенні. Найбільш велику групу складають перемінні фармацевтичні фактори, такі як фізичний стан лікарських речовин, проста хімічна модифікація, природа допоміжних речовин, вид лікарської форми і шлях введення, а також технологічні процеси, що приводить до біологічної нееквівалентності лікарських препаратів - аналогів.

Фармакокінетика (грец. pharmakon -лікарський засіб отриманий із зілля і kinetikos - те, що стосується руху) - вивчає надходження (шляхи введення); транспорт (абсорбція, всмоктування); розподіл, перетворення (біотранс-формація) лікарських речовин в організмі; виведення (екскреція, елімінація) їх з організму, а також ефективність і переносність препаратів залежно від цих процесів. Розрізняють клінічну й експериментальну фармакокінетику.

Клінічна фармакокінетика досліджує процеси надходження, розподілу, біотрансформації та екскреції лікарських речовин, а також виявлення зв'язків між концентрацією лікарської речовини і (чи) її метаболітів у біологічних рідинах і тканинах та фармакологічним ефектом. Клінічна фармакокінетика визначає таке дозування лікарських речовин, яке забезпечує їх необхідну концентрацію в середовищах організму для досягнення оптимального лікувального ефекту.

Головне завдання експериментальної фармакокінетики - вивчення трансформації лікарських засобів в організмі тварин у нормі і при моделюванні різних захворювань. Фармакокінетика розвинулась значною мірою за останні чотири десятиріччя, широко використовуючи фізико-хімічні, біохімічні, математичні, статистичні, радіоімунні, ферментохімічні, спектрофотометричні, хроматографічні, полярографічні методи дослідження для встановлення загальних закономірностей взаємодії лікарської речовини і тканинних мішеней.

Для визначення фармакокінетичних показників організм людини чи експериментальної тварини розглядається як особливе біологічне середовище, де відбувається розподіл лікарських засобів в органах, тканинах, клітинах, субклітинних структурах, біотрансформація, а також взаємодія лікарських речовин з тканинними рецепторами. Одним з основних показників, що визначають ефективність лікарських засобів, є концентрація лікарської речовини в ділянці рецептора або тканини, де відбувається їх взаємодія. Визначити концентрацію лікарських речовин в організмі людини, в окремому органі чи тканині практично неможливо. Для визначення фармакокінетичних параметрів реєструють кількість лікарської речовини в крові, оскільки здебільшого існує залежність між концентрацією речовини в крові і в ділянці рецептора. Ґрунтуючись на отриманих даних, будують графік - фармакокінетичну криву. На осі ординат зазначають концентрацію речовини у плазмі крові, а на осі абсцис – термін (час) дослідження.

Шляхи поступлення лікарських речовин в організм (по В.Г.Воробйову та В.В. Ряженову): 1 – через дихальні шляхи; 2 – через рот; 3 – в артерію; 4 – в пряму кишку; 5 – у вену.

Ентеральний шлях введення лікарських речовин через різні ділянки травного каналу. Інгаляційний є природнім фізіологічним шляхом введення лікарських речовин у вигляді аерозолів. Парентеральний (минаючи травний канал) переслідує одну мету – швидше і без втрат доставити лікарську речовину до внутрішнього середовища організму або безпосередньо в патологічне вогнище. Введення лікарських речовин у порожнини тіла (у черевну порожнину, в порожнини суглобів, плеври) використовується рідше. Часто використовують шлях введення – внутрішньовенний, під шкіру, в артерію. Внутрішньовенне введення лікарських засобів, дає можливість швидко створювати максимальну концентрація їх отримувати чіткий лікувальний ефект. Внутрішньовенно вводять рідкі стерильні лікарські форми швидко струминно та повільно капельно. Внутрішньоартеріально введення лікарських форм дає змогу створювати високу концентрацію речовини в ділянці кровопостачання цієї судини.

Нашкірний використовується в дерматології для безпосереднього впливу лікарської речовини на патологічний процес. Парентеральний шлях введення лікарських речовин має ряд переваг перед ентеральним: а) швидкий розвиток ефекту ; б) можливість введення лікарських засобів які руйнуються при ентеральному шляху введення (гепарин, пітуітрин, інсулін, паратиреоідин та інші); в) точність дозування; г) можливість введення лікарських речовин в організм хворим у непритомному стані

Лікарські речовини попадають в організм завдяки процесу всмоктування, тобто їх проходження крізь біологічні бар’єри. Розрізняють такі механізми транспорту лікарських речовин крізь біологічні мембрани. 1. Пасивна(проста) дифузія лікарських речовин через біологічні мембрани клітин відбувається без затрати енергії за градієнтом концентрації речовини, тобто із середовища з більшою концентрацією у середовище з меншою концентрацією. Чим більш ліпофільна (головним чином – неполярна) речовина, тим легше проникає через клітинну мембрану (кислота ацетилсаліцилова, спирт етиловий). В основі пасивної дифузії лежить процес самовільного взаємного вирівнювання концентрацій до встановлення рівноваги. Основну роль у всмоктуванні лікарських речовин у шлунково-кишковому тракті відіграє пасивна дифузія.

2. Полегшена дифузія – пасивний транспорт лікарських речовин через біологічні мембрани, перенос за градієнтом концентрації молекул і іонів за допомогою специфічних білків-переносчиків (всмоктування заліза, кальцію, магнію, глюкози, амінокислот, вітамінів ) у кишечнику. Полегшена дифузія залежить від осмотичного та гідростатичного тиску. Пори мембран епітелію кишечнику малі, тому через них проникають малі гідрофільні молекули без затрати енергії.

3. Фільтрація через пори у мембранах відбувається за градієнтом концентрації за рахунок різниці осмотичного тиску по обидві сторони мембрани. Фільтрація через основну речовину міжклітинних проміжків йде за градієнтом концентрації. 4. Активний транспорт лікарських речовин через біологічні мембрани з затратою енергії клітин (проти градієнта концентрації) за принципом “біологічного” насосу та за допомогою спеціальних ферментів-транспортерів, потребує затрат енергії (використовується енергія АТФ за участю специфічних АТФаз). Активний транспорт лікарських речовин забезпечує всмоктування гідрофільних полярних молекул (абсорбція речовин у шлунково-кишковому тракті – деяких неорганічних іонів, амінокислот та інших).

5. Піноцитоз (ендоцитоз, “корпускулярна” абсорбція) обумовлений активністю плазматичної мембрани по поглинанню клітиною твердих, м’яких речовин з великою молекулярною масою. Всмоктування лікарських речовин у кишечнику залежить від функціонального стану останнього (моторики, рН, розчинності, активності ферментів). Основну роль у всмоктуванні лікарських речовин у кишечнику відіграє пасивна дифузія.

Лікарські речовини, що надійшли в кров будь-якими шляхами, розносяться по всьому організмі і рівномірно розподіляються у всьому обсязі крові до встановлення стану рухливої рівноваги в органах організму. Фармакокінетичні процеси мають свої особливості і відповідні їхні показники залежать від багатьох факторів. На думку багатьох авторів існують фундаментальні характеристики, що є загальними для всіх етапів фармакокінетики: - структура і фізико-хімічні властивості лікарського препарату; - середовище, її розчинююча здатність, дисоціація; - тип біологічної мембрани; - клітинна проникність (дифузія, активний транспорт, піноцитоз).

Для аналізу фармакокінетичних параметрів найбільш проблематичним є визначення концентрації препарату в місці перебування в організмі. Помилка, що виникає на цьому етапі, зводить нанівець подальші дослідження. Висока точність фармакокінетичних досліджень досягається за допомогою впровадження нових технологій підготовки зразків і експериментального устаткування (сучасні хроматографіні прилади й ін.).

Процес всмоктування залежить від фізико-хімічних властивостей лікарської речовини. З огляду на те, що біологічні мембрани мають тришарову структуру (білок-ліпід-білок), для проникнення лікарських речовин необхідно, щоб вони мали подвійну розчинність, тобто цей процес відбувався як у водній так і ліпідній фазах. У фармації ця властивість з'єднань зветься ліпофільністю. Підвищити усмоктуваність іоногенних гідрофільних лікарських засобів можна шляхом використання ліпофільних противоіонів. Підвищити трансдермальну доставку лікарських речовин можна за допомогою так званих промоторів. Як лікарські препарати, використовуваних для введення до складу трансдермальних композицій, описані диклофенак, атропіну сульфат, скополаміну гідробромід і ін.

Поняття про біологічну доступність лікарських препаратів В останні роки в Україні значно зросло число як закордонних, так і вітчизняних лікарських препаратів, пропонованих для реєстрації. Більшість з них (до 80%) складають препарати генерики - лікарські засоби, вироблені різними фармацевтичними фірмами після припинення терміну дії патенту на оригінальний препарат. Генеричні препарати містять ту ж активну речовину у тій же дозі й у тій же лікарській формі, що і відповідний оригінальний засіб. У той же час, клінічна практика показала, що препарати, що мають ті ж самі активні речовини в однаковій дозі, але випускаються різними виробниками, істотно розрізняються як по терапевтичній ефективності, так і по частоті і виразності викликуваних ними побічних ефектів.

Біологічна дія лікарських речовин у значній мірі визначається особливостями їхнього потрапляння в системний кровотік, а також у ті органи і тканини, у яких відбувається їхня специфічна дія. Це властивість препаратів характеризує поняття біодоступності. Саме з розходженнями в біодоступності в більшості випадків зв'язані розходження в терапевтичній ефективності препаратів, що містять ті самі активні речовини.

Біодоступність (БД) - частина введеної лікарської речовини, що попадає в системний кровотік при пероральному, внутрішньом'язевому, інгаляційному й інших шляхах уведення. Очевидно, що при внутрішньосудинному введенні БД речовини буде дорівнює 100%, а при інших шляхах уведення (пероральному, ректальному, внутрішньом'язевому і т.д.) - значно нижче і майже ніколи не досягає 100%.

Відповідно до рекомендацій ВОЗ ООН мірою біологічної приступності є відношення (у відсотках) кількості лікарської речовини, що всмокталося, призначеного в досліджуваній лікарській формі (А), до кількості речовини, що всмокталася того ж лікарського, призначеного в тій же дозі, але у виді стандартної лікарської форми (Б). Найчастіше біодоступність ліків визначають шляхом порівняльного вивчення змін концентрації лікарської речовини в плазмі крові і/або сечі при призначенні досліджуваних і стандартної лікарських форм. Якщо в якості стандартної лікарської форми використовується розчин для внутрішньовенного введення (внутрішньовенні ін'єкції, інфузії), що забезпечує 100% біодоступність, можна визначити абсолютну біодоступність (АБД).) Вона визначається шляхом виміру площі під кривою (зміни концентрації речовини в плазмі або сироватці крові в часі.

Важливим показником є також відносна біодоступність, що визначає відносний ступінь усмоктування лікарської речовини з випробуваного лікарського препарату і препарату порівняння, визначається для різних серій лікарських препаратів при зміні технології виробництва і для препаратів, зроблених різними фірмами.

Основні показники біологічної доступності лікарських препаратів При вивченні біодоступності лікарських препаратів найбільш важливими є наступні параметри: - максимум (пік) концентрації лікарської речовини в крові; - час досягнення максимальної концентрації; - площа під кривої зміни концентрації лікарської речовини в плазмі або сироватці крові в часі.

Дякую за увагу!