ЛЕКЦИЯ 5 НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА ЛС ВЛИЯЮЩИЕ НА

ЛЕКЦИЯ № 5 «НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА» ЛС, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ РГУ им. И. Канта Кафедра фундаментальной медицины Доцент, к. м. н. ХРЕБТОВА О. М. 2010 г

Основные эффекты вегетативной НС симпатической

Основные эффекты вегетативной НС парасимпатической

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПАРАСИМПАТИЧЕСКОЙ ИННЕРВАЦИИ МИОЗ (вследствие сокращения круговой мышцы радужной оболочки) СПАЗМ АККОМОДАЦИИ – глаз устанавливается на ближнюю точку видения ( вследствие сокращения ресничной мышцы) ↑СЕКРЕЦИИ ЭКЗОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ ↓ ЧСС (вследствие↓автоматизма синусового узла) ЗАМЕДЛЕНИЕ АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ПРОВОДИМОСТИ ↑ ТОНУСА И МОТОРИКИ ГЛАДКИХ МЫШЦ: сужение бронхов ↑тонуса и моторики гладких мышц ЖКТ (сфинктеры расслабляются) ↑тонуса гладких мышц мочевого пузыря

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ СИМПАТИЧЕСКОЙ ИННЕРВАЦИИ МИДРИАЗ (вследствие сокращения мышцы радужной оболочки) радиальной ↑АВТОМАТИЗМА всех отделов сердца: ↑ЧСС (вследствие увеличения автоматизма синусового узла) ↑АВТОМАТИЗМА АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОГО УЗЛА ↑АВТОМАТИЗМА ВОЛОКОН ПУРКИНЬЕ СУЖЕНИЕ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ (вследствие сокращения гладких мышц кровеносных сосудов) ↑АД (вследствие ↑сердечного выброса и сужения кровеносных сосудов)

СХЕМА ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ парасимпатическая иннервация Ц Н С двигательная иннервация дыхательный, сосудодвигательый центры Афферентный нейрон НN НN Хромафинная клетка надпочечника АДР Н M М НА Клетка скелетной мышцы НN N Н Синокаротидная зона НN НN M М НN АР Клетки эффекторного органа М – М-ХР (постганглионарные парасимпатич. нерв. окончания-гладкие мышцы, железы) НN – н-холинорецептор нейронального типа НМ – н-холинорецептор мышечного типа АР - адренорецептор

Локализация холинергических R ЦНС: Перегородка, гиппокамп, некоторые нейроны хвостатого ядра, скорлупы. Ядра ЧМН: Х, IX, III, бараб. струна VII, черепномозговые мотонейроны ядер IV, XI и XII нервов. Спинномозговые мотонейроны передних рогов СМ Спинномозговые вегет-е нейроны боковых рогов (симп-й нс от 7 C до 2 L сегментов; парасим-й нс – 1 L-4 S сегментовпреганглионарные вегетат. нейроны Спинномозговые нейроны иннер. хромафинные клетки мозгов. в-ва надпочечн. Периферическая НС: Нейроны парасимпатических ганглиев Постганглионарные волокна ПНС Преганглионарные волокна СНС

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ДЕЙ-Я ЛС, ВЛИЯЮЩИХ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ ХАТ Холин + Ац. Ко. А АЦХ (ацетилхолин) холин АЦХ Са 2+ Ботулотоксин уксусная кислота Антагонисты ХР (холиноблокаторы) Агонисты ХР (холиномиметики) АЦХ + холинорецептор АХЭ – ацетилхолинэстераза ХАТ – холинацетилтрансфераза XР-холинорецепторы АХЭ Антихолинэстеразные Средства(-)

Вещества, влияющие на холинергическую иннервацию Холиномиметики - обладают действием сходным с АЦХ Свойства АЦХ- синтез в пресинаптических окончаниях холинергических нейронов из Ац. Ко. А+холина Действие на R кратковременно АЦХ разрушается ферментом АХЭ Фармакологическая регуляция ХЭ передачи: Нейрональный захват прекурсоров (гемихолиний ↓) Депонирование медиаторов в везикулах (везамикол ↓) Высвобождение АЦХ из синапсов (пимадин, аминогликозиды↓) Инактивация выделенного АЦХ (прозерин ↓) Взаимодействие с R (пре- и постсинаптическими: агонисты облегчают - АЦХ, карбохолин; антагонисты блокируют (атропин, гексоний) Угнетение АХЭ (физостигмин)

Холинорецепторы (ХР) Рецепторы, проявляющие высокую чувствительность не только к эндогенному лиганду АЦХ, но также к мускарину (алкалоид мухомора), получили название М- холинорецепторов (М-ХР). (МУСКАРИНОВЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ) М-ХР локализуются на постсинаптической мембране клеток эффекторных органов (гладкая мускулатура, проводящая система сердца, железы внешней секреции, желудок, матка, ЦНС (кора и RF-ретик форм) 13

М-холинорецепторы по чувствительности к ЛС выделяют М-ХР: М 1 – ХР - локализуются на постсинаптической мембране в ЦНС, в вегетативных ганглиях (вне синапсов), в железах желудка М 2 – ХР (тормозные) – присутствуют в миокарде М 3 – ХР находятся в гладких мышцах ЖКТ, бронхов, мочеполовой системы, в мышцах глаза и в экзокринных железах 14

Холинорецепторы (ХР) Н-ХР наряду с АЦХ проявляют ↑чувствительность к алкалоиду листьев табака никотину, это т. н. никотиночувствительные R. Н-ХР локализуются на постсинаптической мембране клеток: скелетных мышц нейронов ганглиев клеток мозгового вещества надпочечников сино-каротидной зоны и ЦНС 15

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА По направленности действия холинергические ЛС делятся на 2 большие группы: Холиномиметические средства, которые облегчают передачу импульсов в холинергических синапсах. Они действуют аналогично АЦХ, т. е. являются агонистами медиатора Холиномиметики (от греч. mimesis - подражание) могут быть прямого действия и непрямого действия (ингибиторы ацетилхолинэстеразы) Холиноблокирующие средства - угнетают передачу возбуждения в холинергических синапсах 16

Химическое строение холинергических средств В-ва, сод-е трехвалентный азот, называют третичными соединениями Третичные соед-я не диссоциируют, хорошо растворяются в липидах, →ч/з ГЭБ в ГМ и СМ, периферическое, и центральное д-е В-ва, сод-е пятивалентный азот, относятся к четвертичным соед-м Четвертичные соед-я трудно→ч/з гистогематические барьеры в ткани, обладают преимущ-но периферическим действием 17

КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКИХ ЛС Холиномиметики прямого действия: а) М, Н – холиномиметики (М, Н-ХМ) б) М – холиномиметики (М-ХМ) в) Н – холиномиметики (Н-ХМ) Холиномиметики непрямого действия: а) Стимуляторы пресинаптического высвобождения АЦХ б) Ингибиторы АХЭ (антихолинэстеразные ЛС, АХЭС) АХЭС о б р а т и м о г о действия: АХЭС н е о б р а т и м о г о действия: 18

Холиномиметики прямого действия а) М, Н - холиномиметики Ацетилхолин Карбахол (карбахолин) б) М – холиномиметики Пилокарпин Ацеклидин в) Н - холиномиметики Цититон «Лобесил» Лобелин «Табекс» Анабазин 19

М, Н – ХОЛИНОМИМЕТИКИ К веществам этой группы относятся эндогенный лиганд АЦХ и его синтетический аналог карбахол (карбахолин). АЦХ и карбахол оказывают прямое стимулирующее действие на М - и Н – ХР Однако при введении в организм преобладает их М-ХМ действие, что объясняется большей чувствительностью М-ХР к этим препаратам 20

М, Н-ХМ эффекты АЦХ и карбахола: сокращение гладкой мускулатуры круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы глаза, → сужение зрачка, спазм аккомодации, ↑оттока внутриглазной жидкости и ↓ВГД; сокращение гладкой мускулатуры желудка, кишечника, бронхов, мочевого пузыря торможение проведения возбуждения в АВузле, ↓возбудимости и автоматизма Р-клеток сердца, ↓ЧСС (брадикардия); ↑секреции слюнных, бронхиальных, слезных, потовых, желудочных желез 21

ФАРМАКОДИНАМИКА М-ХМ оказывают прямое избират-е стимулир-е д-е на М-ХР (мускариноподобное д-е или парасимпатическое) М-ХМ обладают широким спектром действия 1. Действие на гладкую мускулатуру: ↑ М 3–ХР миоцитов и вызывают сокращение гладкомышечных органов: бронхов, желудка, кишечника, желчных путей, мочевого пузыря, матки 2. Влияние на сердечную деятельность: ↑тормозные М 2 – ХР миокарда, ↓проведение возбуждения в АВ-узле, ↓ возбудимость и автоматизм Р-клеток сердца, вызывают ↓ЧСС 3. Действие на секрецию желез: ↑ М 3 -ХР мембран железистых клеток, ↑секрецию бронхиальных, слюнных, желудочных, потовых, слезных желез 22

Сравнительная хар-ка М-ХМ ПИЛОКАРПИН (Пилокарпина гидрохлорид) алкалоид растения Pilocarpus из-за (-) влияния на сердце (стимуляция М 2 – ХР, ↓ЧСС) пилокарпин для системного действия не применяют в связи с ↑токсичностью используют в офтальмологии в виде глазных капель, мази, пленок при глаукоме 23

ФАРМАКОДИНАМИКА М-ХМ Мех-м действия на f глаза: сужение зрачка (миоз) за счет стимуляции М 3– ХР круговой мышцы радужки и ее сокращения ↓ВГД: сокращение круговой мышцы натягивает радужку, она становится тоньше, в результате ↑радужнороговичный угол, ↑фонтановы пространства и шлеммов канал, ↑отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза спазм аккомодации за счет активации М 3–ХР ресничной мышцы цилиарная мышца сокращается, циннова связка расслабляется, хрусталик принимает более выпуклую форму, глаз фокусируется на ближнюю точку видения. Кроме того ↑ дальнейшее открытие шлеммова канала, что улучшает отток жидкости в венозную сеть, способствует ↓ВГД 24

М-ХМ А Ц Е К Л И Д И Н синтетический препарат, является третичным основанием; →ч/з ГЭБ, действует как на перифе и центр-е М-ХР < токсичен чем Пилокарпин Применение – в офтальмологии в виде глазных капель для сужения зрачка и ↓ВГД при глаукоме Иногда с целью ↑перистальтики при атонии и парезах кишечника, для ↑тонуса мочевого пузыря в акушерстве назначают при слабости родовой деятельности, для↑ тонуса матки, остановки кровотечения в послеродовом периоде 25

Побочные эффекты М-ХМ Ацеклидин при парентеральном применении может вызывать: потливость, слюнотечение, ↑ тонуса бронхов, ↓ЧСС побочное действие устраняется введением атропина Противопоказаны М-ХМ: БА заболеваниях сердца, стенокардии желудочных и кишечных кровотечениях эпилепсии беременности 26

Отравление мухоморами Характерна картина ↑М-ХР: ↑сильное потоотделение гиперсаливация ↑секреция бронхиальных желез в мелких бронхиолах и альвеолах спазм бронхов, затрудненное, клокочущее дыхание сужение зрачков и спазм аккомодации ↑перистальтика кишечника возможны непроизвольная дефекация, мочеиспускание, рвота выраженная ↓ЧСС, ↑интервала PQ возможна блокада АВ-узла, ↓АД Иногда подергивания мышц (тремор), судороги 27

Отравление мухоморами, меры помощи Меры помощи: промывание желудка, назначение солевых слабительных, дезинтоксикационных и симптоматических средств п/к введение фармакологического антагониста АТРОПИНА 28

Н–ХОЛИНОМИМЕТИКИ К избирательным Н–ХМ (оказыв-м прямое ↑ действие на Н-ХР) относятся алкалоиды: лобелин, цитизин, анабазин, никотин Основные эффекты этой группы веществ связаны со стимуляцией Н–ХР каротидных зон, вегетативных ганглиев, хромафинных клеток мозгового вещества надпочечников, ЦНС Действие Н–ХМ отличается 2 -фазностью Вслед за 1 стадией возбуждения следует 2 стадия угнетения 29

Н–ХОЛИНОМИМЕТИКИ Стимуляция Н–ХР каротидных клубочков → рефлекторное ↑нейронов продолговатого мозга, прежде всего дыхательного центра. Однако Н–ХМ могут вызвать вслед за возбуждением торможение нейронов и даже остановку дыхания Стимуляция Н–ХР вегетативных ганглиев приводит к ↑симпатических влияний на сосуды и парасимпатических – на гладкую мускулатуру и железы 30

Дыхательный центр Мотонейрон спинного мозга Н-холиномиметики (цититон, лобелин) Дыхательная мышца НN Синокаротидная зона

Н–ХОЛИНОМИМЕТИКИ возбуждение Н–ХР мозговой ткани надпочечников вызывает ↑секреции адреналина ↑ концентрации катехоламинов →: сужение сосудов ↑АД и венозного давления ↑ ОПСС ↑ постнагрузки на сердце и потребности миокарда в О 2 32

Применение Н–ХМ в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания (дыхательные аналептики) при отравлении СО, утоплении, при травме мозга, электротравме дыхательные аналептики рефлекторного действия эффективны лишь при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра Н-ХМ применяются в качестве средств отвыкания от курения, так как на никотиновые R они действуют подобно алкалоиду табака никотину 33

Характеристика Н–ХМ Лобелин входит в состав таблеток «Лобесил» Цититон препарат алкалоида цитизина, сод-ся в растении мышатнике (термопсис), входит в состав таблеток «Табекс» , Анабазин алкалоид, содержащийся в растении ежовнике безлистном. Анабазина гидрохлорид входит в состав таблеток. Лобесил, табекс, анабазин применяют для лечения никотиновой зависимости 34

Побочные действия Н-ХМ являясь третичными аминами, они хорошо проникают в ЦНС активируют ядра Х нерва и могут вызвать: ↓ЧСС, ↓АД рвоту (возбуждение рвотного центра), судороги (возбуждение двигательных зон ЦНС) 35

Холиномиметики непрямого действия Стимуляторы пресинаптического в ы с в о б о ж д е н и я АЦХ Цизаприд (перистил) Церулетид (такус) б) И н г и б и т о р ы АХЭ (антихолинэстеразные средства, АХЭС) а) АХЭС обратимого действия: Физостигмина салицилат (эзерин) Галантомина гидробромид Прозерин Дистигмина бромид (убретид) Пиридостигмина бромид (местинон) Амбенония бромид (оксазил) АХЭС необратимого действия: Армин 36

СТИМУЛЯТОРЫ ПРЕСИНАПТИЧЕСКОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АЦХ цизаприд, церулетид модулируют высвобождение АЦХ из нервных окончаний в результате ↑концентрация нейромедиаторов в синапсе ↑интенсивность специф-го взаимод-я нейромедиатора с ХР Эффекты этих препаратов опосредуются через эндогенный АЦХ 37

СТИМУЛЯТОРЫ ПРЕСИНАПТИЧЕСКОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АЦХ выраженно ↑тонус и моторику ЖКТ за счет возб -я АЦХ М 3–ХР гладко-мыш-х клеток ЖКТ вызывают ↑перистальтики тонкого и толстого кишечника ↑желудочное и дуоденальное опорожнение и продвижение пищи по кишечнику предупреждают дуодено-гастральный рефлюкс: ↑тонус сфинктера нижнего отдела пищевода, препятствуют забросу сод-го желудка в пищевод ↑сокращение гладкой мускулатуры желчного пузыря и желчных протоков расслабляют сфинктер Одди ↑экзогенную функцию поджелудочной железы 38

Применение стимуляторов высвоб-я АЦХ лечение послеоперационной атонии кишечника паралитической кишечной непроходимости пареза желудка после частичной гастроэктомии при желудочно-пищеводном рефлюксе диспептических явлениях, хроническом запоре при регургитации у новорожденных Церулетид используют при Rg-контрастных исслед-ях ЖКТ с целью ↑перистальтики Цизаприд приним. внутрь, церулетид вводят в/м, в/в Побочные эффекты тошнота боли в эпигастральной области головокружение ↓АД 39

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ • МИОЗ (СУЖЕНИЕ ЗРАЧКА) – вследствие сокращения круговой мышцы радужной оболочки (м 3) • СНИЖЕНИЕ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ – вследствие сокращения круговой мышцы радужной оболочки увеличивается угол передней камеры глаза, что приводит к повышению оттока внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства в Шлеммов канал ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ПРИ ГЛАУКОМЕ Ø • СПАЗМ АККОМОДАЦИИ – вследствие сокращения ресничной мышцы (м 3), что приводит к расслаблению Цинновой связки; при этом кривизна хрусталика увеличивается, и глаз устанавливается на ближнюю точку видения • Ш ПОВЫШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ЭКЗОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ - слюнных, бронхиальных, желудочных и др. (м 3) ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ПРИ КСЕРОСТОМИИ • ЗАМЕДЛЕНИЕ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ – вследствие снижения автоматизма синусового узла (м 2) • СНИЖЕНИЕ АВТОМАТИЗМА АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОГО УЗЛА И ЗАМЕДЛЕНИЕ • АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ПРОВОДИМОСТИ (м 2) • РАССЛАБЛЕНИЕ ГЛАДКИХ МЫШЦ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ – вследствие стимуляции м 3 -хр эндотелия кровеносных сосудов, что приводит к высвобождению no (эндотелиальный релаксирующий фактор • ПОВЫШЕНИЕ ТОНУСА ГЛАДКИХ МЫШЦ БРОНХОВ (м 3), что приводит к сужению бронхов • Ø ПОВЫШЕНИЕ ТОНУСА И МОТОРИКИ ГЛАДКИХ МЫШЦ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА (м 3) ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ПРИ АТОНИИ КИШЕЧНИКА • Ø ПОВЫШЕНИЕ ТОНУСА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (м 3) ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ПРИ АТОНИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА (АХЭС) Блокируют фермент АХЭ ↑ концентрацию АХ в синапсе Облегчают передачу в области Н- и М-ХР Подразделяются на: обратимого действия (действуют ограниченное время, препараты разрушаются, активность Ф восстанавливается) необратимого действия (блокируют АХЭ необратимо и разрушаются вместе с ним, организм вынужден синтезировать новый Ф) 41

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА (АХЭС) облегчают передачу нервных импульсов во всех холинергических синапсах―> оказывают эффекты: 1. М-холиномиметические: ↑тонуса и сократимости гладких мышц, ↓ЧСС, ↓АД; сужение зрачка, спазм аккомодации, ↓ВГД; ↑секреции желез 2. Н-холиномиметические: улучшение нервномышечной проводимости, передачи в области вегетативных ганглиев Некоторые препараты способны проникать в ЦНС, в малых дозах стимулируют, а в больших-угнетают 42

Характеристика АХЭС Ф и з о с т и г м и н (эзерин) алкалоид семян физостигмы (калабарские бобы) преобладают М-ХМ эффекты (миоз, спазм аккомодации, ↑моторики гладкой мускулатуры, секреции желез) в ↑дозах оказывает прямое действие на ХР Д и с т и г м и н а б р о м и д (убретид) ингибитор АХЭ длит-го действия ↑тонус и моторику гладкой мускулатуры ЖКТ, МП ↑нервно-мышечную проводимость 43

Галантамин алкалоид клубней подснежника Воронова ↑проведение возбуждения в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры →ч/з ГЭБ, активирует синаптическую передачу в ЦНС по сравнению с физостигмином < токсичен А м б е н о н и я х л о р и д (оксазил) бисчетвертичное аммониевое основание оказывает сильное антихолинэстеразное периферическое действие. 44

Неостигмина метилсульфат (прозерин) синтетический препарат, имеет четвертичную структуру, плохо → в ЦНС, оказывает преимущественно периф-е действие Армин необратимый ингибитор АЦХЭ, используется только местно в виде глазных капель при глаукоме 45

Применение АХЭС для лечения глаукомы п/операционной атонии кишечника, паралитической ОКН, атонии МП, слабости родовой деят-ти (прозерин) для лечения миастении, остаточных явлений паралича, пареза; у детей при ДЦП, последствиях полиомиелита при передозировке недеполяризующих миорелаксантов при тахиаритмиях 46

Побочные эффекты АХЭС связанны с перевозбуждением холинергической системы: ↑саливация бронхоспазм и затруднение дыхания ↓ ЧСС нарушение ритма сердца спазм мышц кишечника и МП тошнота, диарея ↑мочеиспускание миоз, подергивание мышц языка и скелетной мускулатуры Противопоказания: эпилепсия, БА, ИБС брадикардия, атеросклероз, беременность 47

Острое отравление ФОСФОРНО-ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ (ФОС) обладают сильной антихолинэстеразной активностью и являются необратимыми ингибиторами АЦХЭ К группе ФОС относятся : ЛС армин инсектициды (хлорофос, дихлофос, карбофос) БОВ типа зарина и др. ФОС обладают ↑липофильностью, хорошо → в кровь при любых путях введения, в т. ч. с кожных покровов 48

Острое отравление ФОС доминируют симптомы возбуждения М-ХР брадикардия с А-В блоком до асистолии ↓АД ↑саливация, потливость бронхорея, миоз бронхоспазм с отеком легких, ателектазами, пневмонией Больной погибает от избытка собственного АЦХ (коллапс, остановка сердца, асфиксия) 49

Помощь при отравлении ФОС: удаление яда с кожных покровов, слизистых промывания желудка 3 -5% раствором натрия гидрокарбоната внутрь назначают адсорбирующие средства, солевые слабительные если ФОС уже всосалось в кровь, вводят фармакологические антагонисты, которыми служат РЕАКТИВАТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ М-ХБ (АТРОПИН) 50

Помощь при отравлении ФОС: РЕАКТИВАТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ - ЛС, которые восстан-ют активность AХЭ (разрушают связь между АХЭ и отравляющим веществом) Дипироксим (тримедоксина бромид) Изонитрозин Аллоксим Симптоматическая терапия: из дыхательных путей удаляют секрет дыхание поддерживают ИВЛ при психомоторном возбуждении вводят Хлорпромазин, Диазепам 51