ЛЕКЦИЯ 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

ЛЕКЦИЯ 5 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ Кафедра фармакологии Кем. ГМА к. м. н. , доцент Катков Е. В.

ОРГАНИЗАЦИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ НЕРВНАЯ СИСТЕМА ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА ЭФФЕРЕНТНЫЙ ОТДЕЛ ВЕГЕТАТИВНАЯ ИННЕРВАЦИЯ ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА АФФЕРЕНТНЫЙ ОТДЕЛ ДВИГАТЕЛЬНАЯ ИННЕРВАЦИЯ ПАРАСИМПАТИЧЕСКАЯ

РИС. 1 СХЕМА ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ Из: Харкевич Д. А. , Фармакология, М. , 2003

РИС. 2 СХЕМА ЛОКАЛИЗАЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ Обозначения: А, Б, В, Г, Д – холинергические синапсы; Е – адренергический синапс, 1 - ганглий парасимпатической системы, 2 – ганглий симпатической системы

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ • • • В вегетативных ганглиях парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы В исполнительных органах, получающих постганглионарную парасимпатическую иннервацию В области окончаний двигательных нервов (нервномышечный синапс) В мозговом слое надпочечников. Эфферентные нервы мозгового слоя надпочечников не прерываются в ганглиях и представляют собой преганглионарные холинергические волокна. Хромафинную ткань надпочечников рассматривают как аналог симпатических ганглиев, у которых редуцировались аксоны, а медиатор стал гормоном (70 -90% составляет адреналин, 10 -30% - норадреналин). ЦНС Исключение – потовые железы, получающие постганглионарную симпатическую иннервацию

РИС. 3 СТРОЕНИЕ ТИПИЧНОГО НЕЙРОНА Из: Блум Ф. и соавт. Мозг, разум и поведение, М. «Мир» , 1988

РИС. 4 СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА И МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА 1. Синтез медиатора - ацетилхолина (АХ) происходит в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. 2. Исходными химическими веществами являются холин и ацетилкоэнзим А (митохондриального происхождения). 3. Фермент холинацетилтрансфераза (ХАТ) участвует в синтезе ацетилхолина. 4. Образовавшийся ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина.

РИС. 4 СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА И МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА (продолжение) 5. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина (АХ) из везикул в синаптическую щель (импульс, достигший пресинаптической мембраны, вызывает её деполяризацию, в результате чего открываются потенциалзависимые каналы, через которые ионы Ca 2+ проникают в нервное окончание. Концентрация ионов Ca 2+ нервного окончания повышается, что способствует слиянию мембраны везикул с пресинаптической мембраной и экзоцитозу везикул в синаптическую щель).

РИС. 5 СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА И МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА (продолжение) 6. Ацетилхолин, выделившийся в синаптическую щель, стимулирует холинорецепторы, находящиеся как на поверхности постсинаптической мембраны, так и на пресинаптической мембране холинергических синапсов. 7. Выделяют М(мускариночувствительные) и Н(никотиночувствительные) холинорецепторы (определяется разной чувствительностью рецепторов к яду мухомора мускарину или алкалоиду никотину (содержится в листьях табака).

РИС. 5 СТРОЕНИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО СИНАПСА И МЕХАНИЗМ ПЕРЕДАЧИ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА (окончание) 8. Результатом возбуждения рецепторов на постсинаптической мембране клеток эффекторных органов является усиление их функции. 9. В синаптической щели ацетилхолин очень быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (АХЭ) с образованием холина и уксусной кислоты. 10. Холин подвергается обратному нейрональному захвату (с помощью транспортного механизма) и вновь включается в синтез ацетилхолина, а уксусная кислота поступает в лимфу, а затем в кровеносное русло.

РИС. 6 ПРИНЦИП РАБОТЫ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ II – опосредованное влияние (через G-белки) на активность ферментов, регулирующих образование вторичных передатчиков, и на проницаемость ионных каналов

СХЕМА ТРАНСДУКЦИИ (ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА) ОТ GБЕЛОК СВЯЗАННОГО РЕЦЕПТОРА К ВТОРИЧНОМУ ПОСРЕДНИКУ Изменение активности мишени прекращается, когда гидролиз ГТФ до ГДФ происходит через ГТФазную активность α субъединицы. В результате α – ГДФ отделяется от эффектора, и воссоединяется с βγ комплексом, завершая цикл. Из: Rang and Dale’s Pharmacology 6 edition (2007)

ТАБЛ. 1 ПОДТИПЫ G-БЕЛКА И ИХ ФУНКЦИИ (применительно к холинорецепторам) Подтип Рецепторы, связанные с ним Главные эффекты Gα cубъединицы Gαi Как для Gαs , а также М 2 -холинорецепторы, опиоидные и каннабиноидные рецепторы Ингибирует аденилатциклазу → снижение концентрации ц. АМФ клетки → активация К+-каналов Gαq М 1 и М 3 – холинорецепторы и др. Активирует фосфолипазу С → увеличивается продукция вторичных мессенджеров инозитолтрифосфата (ИТФ) и диацилглицерола (ДАГ)

ПОДТИПЫ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ М 1 М 2 М 3 М 4 М 5 - холинорецептор - холинорецептор

ТАБЛ. 2 М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ЭФФЕКТЫ ИХ ВОЗБУЖДЕНИЯ Подтипы МХР М 1 - ХР Локализация рецепторов Эффекты при возбуждении Нейроны ЦНС: рвотного центра Возбуждение рвотного центра полосатого тела (хвостатое ядро/скорлупа) Усиление тормозного влияния базальных ядер через таламус на корковые мотонейроны. Уменьшение объема и скорости движений. других отделов Разнообразные (контроль психических функций, участие в обучении, реакциях пробуждения, регуляции проведения болевых импульсов). Энтерохромафинноподобные клетки Увеличение выделения гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка

ТАБЛ. 2 (продолжение) М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ЭФФЕКТЫ ИХ ВОЗБУЖДЕНИЯ Подтипы М-ХР Локализация рецепторов М 2 - ХР Эффекты при возбуждении Сердце: проводящие кардиомиоциты: синоатриального узла Подавление автоматизма, уменьшение ЧСС атриовентрикулярного узла Угнетение проводимости рабочие кардиомиоциты Снижение сократимости миокарда предсердий М 3 - ХР (синаптические) Гладкие мышцы: глаза: круговая мышца радужной оболочки Сокращение мышцы. Сужение зрачка. Понижение внутриглазного давления. цилиарная (ресничная) мышца глаза Сокращение мышцы. Спазм аккомодации. Макропсия.

ТАБЛ. 2 (окончание) М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ЭФФЕКТЫ ИХ ВОЗБУЖДЕНИЯ Подтипы М-ХР Локализация рецепторов М 3 - ХР (синаптические) Эффекты при возбуждении бронхов Сокращение желудочно-кишечного тракта Усиление моторики желчного пузыря и желчных протоков Сокращение мочевого пузыря и мочеточников матки беременной Экзокринные железы (слезные, слюнные, носоглоточные, бронхиальные, желудочные, кишечные, потовые) М 3 - ХР (внесинаптические) Сокращение Повышение тонуса Эндотелиальные клетки Кровеносных сосудов Повышение секреции Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов

КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ 1. М - холиномиметики 2. Н – холиномиметики 3. Антихолинэстеразные средства (Н, М – холиномиметики непрямого действия) 4. М - холиноблокаторы 5. Н – холиноблокаторы (ганглиоблокаторы, миорелаксанты)

М – ХОЛИНОМИМЕТИКИ М – ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

ТАБЛ. 3 ФАРМАКОДИНАМИКА М –ХОЛИНОМИМЕТИКОВ Лекарственное средство Пилокарпин (Пилокарпина гидрохлорид) Заболевание/патологическое состояние Глаукома, закрытоугольная форма) Глаукоматозный криз

РИС. 7 ДЕЙСТВИЕ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ НА ГЛАЗ Норма При действии М-холиномиметиков

РИС. 8 ИЗМЕНЕНИЕ ОТТОКА ВНУТРИГЛАЗНОЙ ЖИДКОСТИ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ ПИЛОКАРПИНА

ИНТОКСИКАЦИЯ М-ХОЛИНОМИМЕТИКАМИ Возникает при передозировке ЛС или при отравлении ядовитыми грибами (мухомор), содержащими мускарин Ø Ø Ø Ø Сужение зрачков Гиперсаливация Затруднение дыхания вследствие бронхоспазма и бронхореи Брадикардия или атриовентрикулярная блокада Артериальная гипотония Рвота, усиленная перистальтика кишечника, понос Усиление потоотделения Ø Смерть от паралича дыхательного центра Ø Функциональный антагонист – М-холиноблокатор атропин (атропина сульфат)

КЛАССИФИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ 1. М-холиноблокаторы неизбирательного действия: 1 а. Растительного происхождения 1 б. Синтетические 2. М-холиноблокаторы избирательного действия: 2 а. Для бронхов 2 б. Для желудка 2 в. Для мочевого пузыря

КЛАССИФИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ НЕИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ 1. М-холиноблокаторы растительного происхождения: - Атропин - Платифиллин 2. М-холиноблокаторы синтетические: - Тропикамид

КЛАССИФИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ 1. М-холиноблокаторы для бронхов: - Ипратропия бромид - Тиотропия бромид 2. М-холиноблокаторы для желудка (энтерохромофинные клетки): - Гастрозепин 3. М-холиноблокаторы для мочевого пузыря - Оксибутинин - Толтеродин

РИС. 5 ДЕЙСТВИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ НЕИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ НА ГЛАЗ Норма При действии М-холиноблокаторов

ТАБЛ. 4 ФАРМАКОДИНАМИКА М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ Лекарственное средство М – холиноблокаторы неизбирательного действия: 1. Атропин (Атропина сульфат) 2. Платифиллин (Платифиллина гидротартрат) Заболевание/патологическое состояние Местно: - осмотр глазного дна и для подбора очков - ирит, иридоциклит Резорбтивное действие: - кишечная, печеночная, почечная колики - брадиаритмии - анафилактический шок - как антидот при отравлении Мхолиномиметиками и антихолинэстеразными средствами - для премедикации перед операцией - язвенная болезнь желудка и ДПК Местно: - осмотр глазного дна Резорбтивное действие: - кишечная, печеночная, почечная колики - язвенная болезнь желудка и ДПК

ТАБЛ. 4 (продолжение) ФАРМАКОДИНАМИКА М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ Лекарственное средство М – холиноблокаторы неизбирательного действия: 3. Тропикамид (Мидриацил) Заболевание/патологическое состояние Местно: - осмотр глазного дна М – холиноблокаторы избирательного действия: 1. Бронхоселективные: Ипратропия бромид (Атровент) (короткого действия) Тиотропия бромид (Спирива) (длительного действия) 2. Гастроселективный: Гастрозепин (Пирензипин) - Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - Бронхиальная астма (БА) - Гастрит с повышенной секреторной функцией; - Язвенная болезнь желудка и ДПК

ТАБЛ. 4 (окончание) ФАРМАКОДИНАМИКА М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ Лекарственное средство Заболевание/патологическое состояние М – холиноблокаторы избирательного действия: 3. Для мочевого пузыря: Оксибутинин (Дриптан) Толтеродин (Детрузитол) Гиперактивность мочевого пузыря

ИНТОКСИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРАМИ Смертельная доза атропина для взрослых – 100 мг, для детей – 10 мг (2 -3 ягоды красавки). Часто интоксикация возникает при случайном употреблении растений семейства пасленовые или передозировке ЛС.

ИНТОКСИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРАМИ Выраженность психических нарушений при интоксикации Мхолиноблокаторами определяет градацию их на интоксикации: предклиническую (субпсихотическую), легкую, среднюю, тяжелую и сверхтяжелую (коматозную) В клинике отравления различают 2 стадии. 1. Стадия возбуждения: - со стороны ЦНС: галлюцинации, бред ( «белены объелся» ), психомоторное возбуждение, судороги - прекращение секреторной деятельности желез: сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани, сопровождающаяся афонией (отсутствие голоса), воспаление полости рта, нарушение жевания и глотания - максимальное расширение зрачков, светобоязнь, паралич аккомодации - атония ЖКТ, задержка дефекации - атония мочевого пузыря, задержка мочеиспускания - сильная тахикардия и аритмия ( «скачущий пульс» ) - повышение температуры тела, гиперемия кожи

ИНТОКСИКАЦИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРАМИ 2. Стадия угнетения: - со стороны ЦНС: амнезия, кома, отсутствие рефлексов, паралич дыхательного центра на фоне симптомов блокады периферических Мхолинорецепторов. У детей отравление нередко начинается со стадии угнетения ЦНС!!! Функциональный антагонист - антихолинэстеразные средства обратимого действия: неостигмина метилсульфат (прозерин).