Лекция 5 часть III Тема Гуморальная регуляция

Лекция № 5 (часть III) Тема: Гуморальная регуляция: частные вопросы Медицинский факультет Специальности: лечебное дело, педиатрия 2012 / 2013 учебный год 4 марта 2013 г.

Вопрос 5 Эндокринная функция поджелудочной железы Физиология человека Под редакцией В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько Медицина, 2003 (2007) г. Страница -.

Эндокринная активность поджелудочной железы осуществляется островками Лангерганса. n Островки составляют приблизительно 1… 2 % массы поджелудочной железы.

Па уль Лангерга нс n n Лангерханс; нем. Paul Langerhans; 1849 — 1888 немецкий анатом и гистолог. студентом-медиком работал у Рудольфа Вирхова, в 1869 году описал скопления клеток в поджелудочной железе, отличавшиеся от окружающей ткани, названные впоследствии его именем. n

Эндокринные клетки островков Лангерганса n n n Альфа-клетки, вырабатывают глюкагон; Бета-клетки, вырабатывают инсулин; Дельта-клетки, вырабатывают соматостатин G-клетки, вырабатывают гастрин; ПП-клетки, вырабатывают панкреатический полипептид Эпсилон-клетки секретируют грелин

Эндокринные клетки островков Лангерганса

α-Кле тки n n один из видов клеток, образующих эндокринные отделы поджелудочной железы. продуцируют гормон глюкагон, одним из эффектов которого является повышение уровня глюкозы в крови.

β-Кле тки n n одна из разновидностей выделенных из культуры клеток островков поджелудочной железы. продуцируют гормон инсулин, понижающий уровень глюкозы крови.

n n n 1889 год немецкий физиолог Оскар Минковски (Oscar Minkowski), удалил у здоровой собаки пожделудочную железу через несколько дней помощник обратил внимание на большое количество мух, которые слетались на мочу подопытной собаки. Обнаружили, что в моче много сахара. Это было первое наблюдение, позволившее связать поджелудочную железу и сахарный диабет.

Кто открыл инсулин ?

СОБОЛЕВ Леонид Васильевич • • • 1876 -1919 В 1900 -1901 гг. сформулировал принципы получения инсулина. В 1921 г. канадские исследователи Ф. Г. Бантинг (1891 -1941) и Ч. Х. Бест (18991978) выделили инсулин. .

β-кле тки n n n выделяют в кровь в эквимолярном инсулину количестве С-пептид, полипептид отщепляемый от молекулы проинсулина с образованием инсулина. Определение уровня C-пептида позволяет косвенно судить о инсулиносекретирующей способности бета-клеток (его концентрация не зависит от инсулина, вводимого извне). Также бета-клетки синтезируют так называемый островковый амилоидный полипептид (амилин), функции которого до конца не выяснены.

β-кле тки находятся под влиянием АНС: n n Парасимпатическая часть (холинергические окончания блуждающего нерва) стимулирует выделение инсулина. Симпатическая часть (активация α 2 адренорецепторов) подавляет выделение инсулина.

ε-клетки n n n Эпсилон-клетки эндокринные клетки, расположенные в панкреатических островках и обнаруженные в составе клеток гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы (стенка желудка), секретирующие в кровоток гормон грелин. Основной эффект грелина — «гормон голода» — возбуждает аппетит.

Механизм действия инсулина на клеткумишень n n n Рецептор инсулина - тирозиновая протеинкиназа, фосфорилирующая белки по ОН-группам тирозина. Рецептор состоит из двух α- и двух β-субъединиц, связанных дисульфидными связями и нековалентными взаимодействиями, α- и β-Субъединицы - гликопротеины с углеводной частью на наружной стороне мембраны. Вне мембраны на её поверхности находятся αсубъединицы. Центр связывания инсулина образован N-концевыми доменами α-субъединиц. β-Субъединицы пронизывают мембранный бислой и не участвуют в связывании инсулина.

Механизм действия инсулина на клетку-мишень n n Каталитический центр тирозиновой протеинкиназы находится на внутриклеточных доменах β-субъединиц. В отсутствие гормона инсулиновые рецепторы не проявляют тирозинкиназной активности. Присоединение инсулина к центру связывания на α-субъединицах активирует фермент, причём субстратом служит сама тирозиновая протеинкиназа (β-субъединицы), т. е. происходит фосфорилирование βсубъединицы по нескольким тирозиновым остаткам. Фосфорилирование β-субъединиц происходит по механизму межмолекулярного трансфосфорилирования, т. е. одна βцепь фосфорилирует другую β-цепь той же молекулы рецептора. Это, в свою очередь, приводит к изменению субстратной специфичности тирозиновой протеинкиназы; теперь она способна фосфорилировать другие внутриклеточные белки.

Механизм действия инсулина на клетку-мишень n n Ключевой белок, фосфорилируемый тирозиновой протеинкиназой, - субстрат инсулинового рецептора-1 (от англ, insulin receptor substrate, IRS-I). Фосфорилированный IRS-I активирует ферменты, например тирозиновую фосфопротеинфосфатазу, и белки, участвующие в регуляции клеточных процессов.

Механизм действия инсулина на клетку-мишень n n Дефосфорилирование рецептора под действием тирозиновой фосфопротеинфосфатазы возвращает его в неактивное состояние. Сродство рецептора к инсулину снижается при его фосфорилировании протеинкиназой А по аминокислотным остаткам серина и треонина.

Механизм действия инсулина на клетку-мишень n n Весь комплекс биохимических последствий взаимодействия инсулина и рецептора ещё не вполне ясен однако известно, что на промежуточном этапе происходит образование вторичных посредников: диацилглицеролов и инозитолтрифосфата, одним из эффектов которых является активация фермента — протеинкиназы С,

Транслокация ГЛЮТ-4 n. Усиление поступления глюкозы в клетку связано с активирующим действием посредников инсулина на включение в клеточную мембрану цитоплазматических везикул, содержащих белок-переносчик глюкозы GLUT-4.

Рецептор выполняет 3 основные функции: 1. С высокой специфичностью распознает в молекуле места связывания инсулина и осуществляет комплексирование с ним 2. Опосредует передачу сигнала, направленного на активизацию внутриклеточных обменных процессов 3. Осуществляет эндоцитоз (погружение внутрь клетки) гормонорецепторного комплекса, что приводит к лизосомальному протеолизу инсулина с одновременным возвращением субъединицы к мембране клетки.

Идентифицировано 2 класса транспортеров глюкозы n n Na+-глюкозный симпортер 5 изоформ собственных транспортеров глюкозы

ГЛЮТ-1 n n n эритроцитарный тип первый клонированный белок-транспортер. экспрессируется во многих тканях и клетках: эритроцитах, плаценте, почках, толстой кишке.

ГЛЮТ-2 n n n печеночный тип синтезируется только в печени, почках, тонкой кишке (базолатеральная мембрана) и панкреатических b-клетках. Изменение количества или структурной формы ГЛЮТ-2 вызывает снижение чувствительности b-клеток к глюкозе. Это происходит при сахарном диабете II типа.

ГЛЮТ-3 n n мозговой тип экспрессируется во многих тканях: мозге, плаценте, почках, скелетных мышцах плода (уровень этого белка в скелетных мышцах взрослого человека низкий).

ГЛЮТ-4 n n мышечно-жировой тип содержится в тканях, где транспорт глюкозы быстро и значительно увеличивается после воздействия инсулина: скелетной белой и красной мышцах, белой и коричневой жировой клетчатке, мышце сердца.

ГЛЮТ-5 n n кишечный тип находится в тонкой кишке, почках, скелетных мышцах и жировой ткани.

Панель "Диабетический риск" 1. Глюкоза (сахар в крови) 2. Фруктозамин 3. Hb. A 1 c 4. Инсулин 5. С-пептид n Цена: 890. 00 руб.

Глюкоза: референтные значения, ммоль/л n n n Новорожденные – 2, 2 – 3, 3 Дети – 3, 3 – 5, 6 Взрослые – 4, 1 – 5, 9 Взрослые от 60 до 90 лет – 4, 6 – 6, 4 Взрослые старше 90 лет – 4, 2 – 6, 7 Следует учитывать, что содержание глюкозы в капиллярной крови в среднем на 10% ниже чем в венозной.

Фруктозамины n продукты неферментативной конденсации глюкозы с аминами - в том числе со свободными аминогруппами аминокислот, входящих в состав белков.

Фруктозамин n n показатель, отражающий содержание глюкозы в крови в течение 2 -3 -х недель. Основные показания к применению: контроль течения сахарного диабета и контроль эффективности лечения сахарного диабета в течение 2 -3 -х недель.

Фруктозамин n n n стойкое соединение белков сыворотки крови (главным образом, альбуминов) срок жизни в крови - в среднем 28 дней. его концентрация отражает среднюю концентрацию глюкозы в сыворотке крови за последние 2 -3 недели перед его определением. Определение проводят когда определение гликозилированного гемоглобина приводит к ложным результатам: гемолиз, железодефицитная анемия. Определение не желательно при протеинурии и выраженной гипопротеинемии, сопровождающихся потерей альбумина.

Фруктозамин n n Референтные значения Взрослые - до 285 мкмоль/л. Дети - на 5% ниже содержания взрослых (до 270, 75 мкмоль/л). Оценка полученных результатов у лиц с сахарным диабетом : 280 - 320 мкмоль/л - удовлетворительные показатели регуляции обмена углеводов; до 370 мкмоль/л - умеренная регуляция; выше 370 мкмоль/л - выраженные отклонения в регуляции метаболизма углеводов.

Гликозилированный или гликированный гемоглобин (Hb. A 1 c) n n n показатель, отражающий содержание глюкозы в крови за последние 1 -2 -3 месяца. Приблизительно 5 -8% гемоглобина в эритроцитах устойчиво связываются с глюкозой. Обнаружено несколько видов гликозилированных гемоглобинов. Наибольшей клинической значимостью обладает гемоглобин - Hb. A 1 c. Учитывая, что срок жизни эритроцита составляет в среднем 120 дней, то определение содержания Hb. A 1 с будет отражать среднее содержание глюкозы в сыворотке крови в течение 12 -3 месяцев до проведения исследования.

Гликозилированный или гликированный гемоглобин (Hb. A 1 c) n n Определение гликозилированного гемоглобина признано Всемирной организацией здравоохранения необходимым для контроля течения сахарного диабета 1 раз в 3 месяца. В норме содержание гликозилированного гемоглобина составляет 4, 0 - 5, 2% от общего гемоглобина.

Концентрация инсулина при радиоиммунологическом анализе (инсулин иммунореактивный), пмоль/л n n Ребенок от 2 до 12 лет - до 69 Взрослые - до 243

С-пептид n n n показатель синтеза инсулина и обмена углеводов. С-пептид представляет собой белковую часть молекулы проинсулина, образующегося в процессе синтеза инсулина. В ответ на увеличение содержания глюкозы проинсулин расщепляется на инсулин и С-пептид, секретируясь в кровь в эквимолярных количествах. С- пептид не обладает биологической активностью, но он отражает скорость образования инсулина. Однако периоды полужизни инсулина и С-пептида в крови различны, тем не менее, наблюдается выраженная корреляция между их наличием в крови при не совпадении концентраций в сыворотке. Соотношение С-пептид к Инсулину обычно составляет 5 : 1. Определение содержания С-пептида позволяет определять содержание собственного инсулина при инсулинотерапии, поскольку препараты инсулина, применяющиеся при лечении не содержат С-пептид.

С-пептид n n n В норме содержание С-пептида в крови натощак колеблется от 0, 26 до 0, 63 ммоль/л Для дифференцирования инсулиномы от фактициальной гипогликемии определяют отношение содержание инсулина к содержанию С-пептида. Отношение, равное 1 и меньше, указывает на повышенную секрецию эндогенного инсулина. Если отношение превышает 1, это свидетельствует о введении инсулина извне.

Глюкагон n n n Механизм действия обусловлен его связыванием со специфическими глюкагоновыми рецепторами клеток печени. Это приводит к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы Результатом является усиление катаболизма депонированного в печени гликогена (гликогенолиза).

Са харный диабе т пе рвого ти па n n n инсули нозави симый диабет, сахарный диабет 1 го типа, ювенильный диабет заболевание, основным диагностическим признаком которого является хроническая гипергликемия — повышенный уровень сахара в крови, полиурия, как следствие этого — жажда; потеря веса; чрезмерный аппетит, либо отсутствие такового; плохое самочувствие. Сахарный диабет возникает при различных заболеваниях, ведущих к снижению синтеза и секреции инсулина. Роль наследственного фактора исследуется.

Сахарный диабет 2 -го типа n n инсулиннезависимый диабет метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, развивающейся в результате нарушения секреции инсулина или механизмов его взаимодействия с клетками тканей (ВОЗ, 1999 г. ).

Из чего получают инсулин n n Первые инсулины имели животное происхождение — говяжий, китовый и свиной. В начале девяностых проявился первый человеческий многокомпонентный инсулин, полученный с помощью генноинженерных технологий. Этот препарат по всем характеристикам гораздо эффективнее подходит для человеческого организма. — китовый — отличается от человеческого более чем на три аминокислоты — крупного рогатого скота — отличается тремя аминокислотами — свиной — отличается одной аминокислотой — человеческий монокомпонентный, полусинтетический (генноинженерный) — не имеет отличий.

n n Один из создателей инсулина, Фредерик Бантинг родился 14 ноября 1891 года. В его честь этот день провозглашен Международным днем борьбы с сахарным диабетом.

Глюкометры

Вопрос 6 Надпочечники Физиология человека Под редакцией В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько Медицина, 2003 (2007) г. Страница -.

Механизм активации рецепторов глюкокортикоидов

Механизм действия стероидных гормонов n Ra и Rb — две субъединицы рецепторов; Н — гормон n Покровский, I т. , С. 272 -275