Лекция № 4 Общая фармакология • Гистогематические барьеры • Депонирование • Метаболизм • Фармакогенетика Старший преподаватель, к. м. н. Фатихов И. М.
ЛВ быстро попадают в те органы и ткани, которые интенсивно снабжаются кровью (сердце, печень, почки). Переход лекарственных веществ в мышцы, слизистые оболочки, кожу, жировую ткань происходит медленнее, так как скорость кровотока в них ниже. Круги циркуляции
Биологические (гисто-гематические) барьеры - это стенки капилляров. Они играют существенную роль в распределении лекарственных веществ. «забарьерные» ткани: мозг, плацента, половые железы, глаза, щитовидная железа и др.
Гематоэнцефалический барьер - состоит из мембран эндотелия сосудов головного мозга и глиальных нервных клеток. Он отделяет ткань мозга и спинномозговую жидкость от крови (исключение - триггерная зона рвотного центра). Эндотелий прилегает ПЛОТНО - 1. Пассивная диффузия липофильных ЛВ 2. Нет фильтрации гидрофильных ЛВ
Через ГЭБ лекарственные вещества часто переходят по механизму простой диффузии со скоростью пропорциональной из растворимости в липидах. Хорошо проходят неионизированные соединения. Гидрофильные и полярные соединения переходят через этот барьер путем активного транспорта. При некоторых патологических состояниях (воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ повышается.
Плацентарный барьер - между матерью и плодом. Через плаценту путем простой диффузии переходят липидорастворимые и неионизированные соединения. Известно, что многие лекарственные средства (снотворные, анальгетики, сердечные гликозиды, кортикостсроиды, гипотензивные средства, антибиотики, сульфаниламиды и др. ) хорошо проникают через плацентарный барьер. Четвертичные аммониевые соединения - тубокурарин, ганглиоблокаторы, а также малорастворимые в жирах вещества (инсулин и декстран) не проникают через плацентарный барьер.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ В одних органах концентрация ЛВ может быть высокой, в других - ничтожно малой. Накопление ЛВ в органах и тканях зависит от состава этих тканей. Основную роль в депонировании ЛВ принадлежит липидам, белкам, мукополисахаридам. Липофильные ЛВ накапливаются НЕРАВНОМЕРНО - в мозге, жировой ткани и меньше в мышечной ткани. Так, при наркозе в головном мозге содержание наркозных средств значительно больше, чем в скелетных мышцах. Водорастворимые ЛВ накапливаются РАВНОМЕРНО - в межклеточной жидкости, в органах выделения (почках). Многие ЛВ имеют свойство избирательно накапливаться в местах специфического действия. Йод накапливается в щитовидной железе, сердечные гликозиды в сердечной мышце, женские половые гормоны в матке и влагалище.
ВЛИЯНИЕ ФИТОПРЕПАРАТОВ НА АКТИВНОСТЬ ИЗОФЕРМЕНТОВ ЦИТОХРОМА Р-450. Система цитохромов - большое семейство железосодержащих ферментов. В организме человека цитохромы являются необходимыми ферментами для синтеза таких веществ, как: холестерин, кортикостероиды, жирные кислоты. Главной особенностью ферментов цитохромов является их уникальная способность активировать молекулу кислорода и впоследствии, вводить один атом кислорода в различные соединения по месту инертных химических связей Индукторы изоферментов цитохрома Р-450 ускоряют биотрансформацию многих ЛВ и в результате снижают их концентрацию и ослабляют фармакологические эффекты. Ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450, наоборот, замедляют биотрансформацию лекарственных средств и таким образом способствуют увеличению их концентрации и повышению риска развития нежелательных лекарственных реакций.
ИНГИБИТОРЫ ЦИТОХРОМОВ • Сок грейпфрута ингибирует изофермент CYP 3 A 4 • Экстракт чеснока за счет диаллилсульфида ингибирует CYP 2 E 1 и снижает его активность более чем на 30 %. • Экстракта эхинацеи пурпурной ингибирует CYP 1 А 2 и CYP 2 C 9 печени, CYP 3 A 4 кишечника и при этом индуцирует CYP 3 А 4 в печени • Ингибитором CYP 3 A 4 является флавоноид красного вина ресвератрол.
ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ НА АКТИВНОСТЬ ТРАНСПОРТЕРА ГЛИКОПРОТЕИНА-Р • Р-гликопротеин лекарственный транспортер – гликопротеин, выполняющий функции трансмембранного переносчика веществ, который выводит ЛВ из клетки. Р-гликопротеин обнаруживается во многих тканях, особенно в органах, ответственных за всасывание или выведение лекарственных средств, такие как кишечник, печень и почки. Субстратами гликопротеина-Р являются сердечные гликозиды, б кальциевых каналов, макролиды, фторхинолоны, ингибиторы ВИЧ-протеазы, статины, многие противоопухолевые средства. В ки гликопротеин-Р препятствует всасыванию лекарств, а в почках и в способствует активной секреции в мочу и желчь, соответственно.
Фармакогенетика (др. -греч. φάρμακον — лекарство и генетика) — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.
Термин фармакогенетика: Vogel F. (1959) или Motulsky AG (1957). I этап- накопление фармакогенетических феноменов (1932 - начало 1960 -х); II этап- становление фармакогенетики как фундаментальной науки (начало 1960 -х − 1990 -е годы); III этап- становление фармакогенетики как прикладной клинической науки, переход от фармакогенетики к фармакогеномике (начало 2000 -х годов).
Арно Мотульски (Arno G. Motulsky) «… идиосинкразия по отношению к лекарственным средствам может быть вызвана генетическими особенностями и дефицитом ферментов, ничем другим себя не проявляющими…»
Фридрих Фогель (Friedrich Vogel) ввел термин «фармакогеномика» для деятельности по изучению клинически значимых наследственных особенностей
Ксенобиотики – чужеродные (не синтезированные организмом человека) химические соединения. Метаболизм (биотрансформация) ксенобиотиков находится под генетическим контролем Гены детоксикации ксенобиотиков получили название генов «внешней среды»
Роль ферментов нормального обмена веществ в деградации ксенобиотиков Система цитохрома Р-450: холестерин=>желчные кислоты, стероидные гормоны; активация витамина D; окисление липидов Глутатионтрансферазы: метаболизм лейкотриенов и простаноидов, обезвреживание продуктов окисления липидов и пероксидов ДНК. УДФ-глюкоронил-трансферазы: обезвреживание билирубина, метаболизм желчных кислот, токоферолов, стероидов. Сульфатрансферазы: метаболизм желчных кислот и гликолипидов Ацетилтрансферазы: метаболизм гексозаминов, синтез ацетилхолина. Метилтрансферазы: метилирование ДНК, обмен котехоламинов.
Промежуточные токсичные метаболиты КБ От входа до выхода ксенобиотика из организма клетки, как правило, должны сделать его доступным для соответствующих систем, что требует химической модификации исходного КБ, то есть его метаболизма Метаболиты, образуемые в организме из ксенобиотиков, более реакционно способны, чем исходный КБ, и потому часто 1) более биологически эффективны (образование активной действующей формы лекарств в организме) 2) более опасны (образование токсинов, мутагенов и канцерогенов из слаботоксичных предшествеников).
Индукция ферментов метаболизма КБ Митридат систематически принимал небольшие дозы ядов, чтобы избежать острого отравления. «Эффект Митридата» основан на индукции определенных защитных систем ФЕНОБАРБИТАЛ ИНДУЦИРУЕТ СИСТЕМУ ЦИТОХРОМА Р 450 устойчивость клеток к ФБ возрастает и снотворное действие ФБ снижается
Принципиальная схема матаболизма ОСНОВНЫЕ ФАЗЫ ИМПОРТ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНБИОТИКОВ АКТИВАЦИЯ ДЕТОКСИКАЦИЯ ЭВАКУАЦИЯ СЕНОБИОТИКОВ АКТИВНЫХ ВЫВЕДЕНИЕ К ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ МЕТАБОЛИТОВ НЕТОКСИЧНЫХ КОМПОНЕНТОВ ФАЗА I ИСХОДНЫЙ КСЕНОБИОТИК ФАЗА III АКТИВНЫЕ ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ПРОМЕЖДУТОЧНЫЕ НЕТОКСИЧНЫЕ ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫ МЕТАБОЛИТЫ ЦИТОХРОМЫ Р 450 ЭПОКСИДГИДРОЛАЗЫ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ ГЛЮТАТИОНТРАНСФЕРАЗЫ N- ЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ А UDP ГЛЮКУРОНСУЛЬФОТРАНСФЕРАЗЫ Токсическое действие на клетку, оксидативный стресс , мутации, рак
ФАЗА I ИСХОДНЫЙ КСЕНОБИОТИК ФАЗА II АКТИВНЫЕ ПРОМЕЖДУТОЧНЫЕ ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ ЦИТОХРОМЫ Р 450 ЭПОКСИДГИДРОЛАЗЫ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ ФАЗА III ВОДОРАСТВОРИМЫЕ НЕТОКСИЧНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ГЛЮТАТИОНТРАНСФЕРАЗЫ АЦЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ ГЛЮКУРОНСУЛЬФОТРАНСФЕРАЗЫ ГЕНОМИКА – гены ферментов, контролирующих процессы метаболизма
ФАЗЫ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ Общее число ферментов трансформации ксенобиотиков > 200
ФАЗА II активация детоксикация ВЫСОКАЯ НИЗКАЯ ВЫСОКАЯ Риск развития патологии
Активация и детоксикация в биотрансформации бензпирена Два сосуществующих пути метаболизма бензпирена: токсификация + детоксификция Глутатион. БЕНЗПИРЕН (ВР) ВР-ОН трансфераза Цитохро ВР-7, 8 м DIOL Сульфотрансферазы Конъюгаты с глутатионом Конъюгаты с сульфатом Эпоксид- гидролаза ВР-7, 8 -DIOL-9, 10 -EPOXID ДЕЙСТВИЕ НА ДНК РАК
Ферменты фазы I (активация): ЦИТОХРОМЫ P 450 В ПЕЧЕНИ ЧЕЛОВЕКА (фаза I)
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РАЗЛИЧНЫХ ЦИТОХРОМОВ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Цитохромы Р 450 – группа ферментов с широкой, перекрывающейся специфичностью Один фермент Метаболизирует много ксенобиотиков Одно и то же вещество может окисляться несколькими ферментами
Ферменты фазы II (детоксикация)
Гены фазы II (детоксикация): глутатион-S-трансферазы
Гены фазы II (детоксикация): глутатион-S-трансферазы (2/4)
Гены фазы II (детоксикация): глутатион-S-трансферазы (3/4) Среди пациентов с опухолевыми заболеваниями с 40% до 80% повышена частота нефункциональных копий обоих генов GSM 1 Риск болезни еще более возрастает при одновременой утрате функций генов GSTM 1 и гена NAT 2 или CYP 450
Гены фазы II (детоксикация): ариламин-N-ацетилтрансферазы
Фармакогенетика Изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства Клиническая фармакология – патологические реакции на лекарства (фактология, биохимия) Фармакогенетика – их генетические механизмы (природу наследственной обусловленности реакции) Фармакогеномика – систематический геномный поиск генетических вариантов (генов и их аллелей), которые позволяют предсказать ответ индивида на лекарство, включая неблагоприятные эффекты Подходы – 1) анализ ассоциаций генетических маркеров с реакцией на лекарство (случай-контроль) в популяциях человека; 2) изучение экспрессии генов в ответ на лекарственный преперат (мыши, крысы) - биочипы Распределение по концентрации лекарства (типы ответа на лекарство) N 1) 2) 3) Отсутствие эффекта Оптимальный эффект Токсический эффект Судьба лекарства в организме -всасывание -распределение (органы, тканям, клеткам) -взаимодействие с клеточными элементами -метаболизм -выведение концентрация Все стадии кинетики препарата контролируются специфич и неспецифич ферментами (генами) – Полиморфизм как основа различий в ответе на лекарство
Осложнения лекарственной терапии (патлогическая реакция на лекарства) 1) 2) 3) Толерантность (отсутствие эффекта несмотря на увеличение дозы) Повышенная чувствительность (эффект передозировки при нормальной дозе) – токсический эффект Парадоксальная (нетипичная) реакция – неожиданные исходя из мех-ма действия препарата эффекты (осложнения) Токсический эффект (повыш чувствит)Изониазид при лечении туберкулеза Стандартная доза – выведение из организма в норме в теч. 2 часов Токсич эффект (как при передозировке)при медленом выведении (3 -10 часов) Механизм выведения – ацетилирование с помощью N-ацилтрансферазы Мутация NAT 2 – медленные ацетиляторы Толерантность Витамин D-резистентный рахит (гипофосфатемия) Нет ответа на витамин D Причина – снижение реабсорбции фосфатов в канальцах почек Парадоксальная реакция Злокачественная гипертермия – t 44 С, тахикардия, гипоксия. . Провоцирующие факторы – некоторые ингаляционные анестетики (фторотан, этиловый эфир, метоксифлуран), нек. мышечные релаксанты - 60% смертность из-за остановки сердца при наркозе Причина – мутации в генах кальциевых каналов (MHS 1 – MHS 6)
Частота патологических реакций на лекарства • Депрессия 62% • Мигрень 52% • Астма 60% • Болезнь Альцгеймера 30% Нет ответа Токсический ответ Ответ без побочных эффектов
Некоторые примеры генетического полиморфизма, ассоциированного с варьирующими ответами на лекарства Белок (ген) Лекарство Проявление полиморфизма Белок-переносчик эфиров холестерина (CETP) Правастатин Эффективность правастатина при коронарном атеросклерозе (миссенс-мутации) Белок-переносчик эфиров холестерина (CETP) Правастатин Скорость рестеноза при КАС (полиморфизм промотора) Рецептор активации и пролиферации пероксисом (PRAP 2) Инсулин Разная чувствительность к инсулину (SNP) Дофаминовый рецептор D 3 (DD 3 R) Типичные нейролептики Развитие поздней дискенизии у больных шизофренией (миссенс-мутации) Аддуцин (ADD) Гидрохлортиаз ид Эффективность лечения АГ (миссенс, SNP) Переносчик серотонина (HTT 5) Флувоксамин Эффективность при галлюциноторной депрессии (полиморфизм промотора) Калиевый канал (MIRP 1) Кларитромицин Индуцированный кларитромицином синдром LQT (миссенс-мутации) 2 -адренергический рецептор (ADBR 2) Сальбутамол Эффективность при бронхиальной астме (Миссенс, SNP)
Фармакогеномика и фармакологическая промышленность Наиболее многообещающие лекарства часто не могут пройти фазу III клинических испытаний (на людях) Из-за побочных эффектов у небольшого числа тестируемых - Можно ли предсказать эти эффекты? Лекарства, уже продающиеся на рынке иногда изымаются из продажи из-за отдельных случаев Токсических эффектов (17 препаратов в США за последние 8 лет) - Можно ли этого избежать? Проект по полногеномному поиску вариабельности (SNP) в связи с МФЗ и ответом на лекарства 10 млн SNP тысячи обследуемых Полногеномный анализ экспрессии генов в ответ на ведение лекарственного препарата (экспрессионные биочипы у экспериментальных объектов)
Скачать презентацию Лекция 4 Общая фармакология Гистогематические барьеры
ОФ Л 4 Фатихов (2).ppt