Лекция №4 «Лекарственные средства производные р-элементов ПСЭ» (продолжение)

Лекция №4 «Лекарственные средства производные р-элементов ПСЭ» (продолжение) 03.10.2012 Кафедра фармацевтической и токсикологической химии доц. Богословская О.А.

2 Лития карбонат Lithii Carbonas Li2CO3 М.r. 73,89 ПОЛУЧЕНИЕ. 1. 2LiOH + CO2Li2CO3 + H2O 2. Действием карбонатов (Na2CO3; K2CO3) на соли лития (LiCl; LiNO3; Li2SO4) при нагревании: 2LiCl + Na2CO3  Li2CO3 + 2NaCl 2

3 ОПИСАНИЕ. Белый легкий щелочной порошок без запаха. Мало растворим в воде (1:100), не растворим в спирте.

4 Определение подлинности (ЕР) Реакции на ион лития: 1. соль лития, смоченная НСl окрашивает пламя горелки в карминово-красный цвет; 2. 0.2 г препарата растворяют в соляной кислоте, выпаривают до сухого осадка на водяной бане, остаток (LiCl) растворим в 3 мл этанола (96%). Li2CO3 + 2HCl  2LiCl+H2O+CO2. реакция на карбонат-ион (c разв. CH3COOH): 4

5 Нефармакопейные реакции определения присутствия иона лития 1. соль лития растворяют в HCl, +р-р натрия гидрофосфата,  белый осадок лития фосфата: Li2CO3 + 2HCl  2LiCl+H2O+CO2 3Li+ + HPO4 2-  Li3PO4 + Н+ Для увеличения полноты осаждения добавляют этанол. Li3PO4 растворим в растворах кислот. 5

6 2. Белый аморфный осадок: Li+ + F-  LiF Реакцию выполняют в присутствии аммиака, который уменьшает растворимость осадка. Осадок растворяется в уксусной кислоте. 3. Флуоресцентная реакция с 8-оксихинолином. продукт реакции красного цвета ( оксихинолинат лития C9H6NOLi), в УФ-излучении флуоресцирует голубым светом. 6

7 Испытания на чистоту ЛП «ЛИТИЯ КАРБОНАТ». Примесь мышьяка не должна превышать 2 мкг/г. Примеси хлоридов, сульфатов и кальция не должны превышать 200 мкг/г (каждого). Тяжелые металлы –не более 2 мкг/г свинца. Железо – не более 20 мкг/г. Магний –не более 150 мкг. Определение примеси калия и натрия осуществляют методом атомно-эмиссионной спектрофотометрии. Содержание каждого из них не должно превышать 300 мкг/мл. 1. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным при действии азотной кислоты на суспензию, приготовленную смешиванием препарата с водой 7

8 Количественное определение. Метод обратного ацидиметрического титрования, индикатор – метиловый оранжевый: Li2CO3 + 2HCl  2LiCl + H2O + CO2 HCl + NaOH  NaCl+H2O 8

9 ПРИМЕНЕНИЕ Нормотимическое средство (нормализует психическое состояние, не вызывая общей заторможенности), оказывает антидепрессивное действие, седативное действие антиманиакальное действие. Эффект обусловлен ионами Li+, которые, являясь антагонистами Na+, вытесняют их из клеток и тем самым снижают биоэлектрическую активность нейронов мозга. Благоприятное действие препаратов Li+ при мигрени может быть связано с изменением концентраций серотонина.

10 алкоголизм (аффективные расстройства); мигрень, сексуальные расстройства, лекарственная зависимость (некоторые формы). Форма выпуска. Таблетки. Хранение. В сухом месте

11 ЛС р-элементов IY группы Олово -радиофармацевтического препарата «Микросферы альбумина, MCA(Sn) 99м-Тс». -пленочное силиконовое пенопокрытие. Свинец в виде растворов уксуснокислой соли при воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек («свинцовая примочка»). 11

12 Производные кремниевой кислоты Тальк (Talcum). Природное вещество - силикат магния, содержащий около 64% окиси магния и 36% кремниевой кислоты: 3MgO.4SiO2.H2O или 3MgSiO3.H2SiO3 ПРИМЕНЕНИЕ. Используется как адсорбент. Для обволакивания пилюль и как присыпку. При массаже вместо жира для создания скользящей поверхности. БФ: Коллоидный оксид кремния (Силикагель Colloidal Anhydrous Silica ) Si02; (содержит 99.0-100.5 % основного вещества). Применяется в хроматографии для разделения и анализа лекарственных веществ 12

13 РЛС: Свинца ацетат Plumbous acetate C4H12O7Pb Фармакологическая группа: Антисептики и дезинфицирующие средства Дерматотропные средства ОПИСАНИЕ.Бесцветные прозрачные кристаллы со слабым уксусным запахом. На воздухе выветриваются и покрываются белым налетом. Легко растворим в воде (1:2,5), очень легко в кипящей воде (1:0,5), трудно растворим в этаноле. Ранее применяли в качестве вяжущего средства, в настоящее время как ЛС интереса не представляет. 13

14 Фармакологическое действие - вяжущее, противовоспалительное местное. В низких концентрациях блокирует сульфгидрильные группы ферментов, в больших — денатурирует белки с образованием солеобразных соединений альбуминатов. Свинца ацетат на поверхности ткани образует плотные альбуминаты, препятствует дальнейшему проникновению ионов металла в глубокие слои. Формирование плохо растворимых (плотных) альбуминатов сопровождается: гелификацией (уплотнением) коллоидов внеклеточной жидкости, образованием на коже и слизистых оболочках защитного слоя, предупреждающего раздражение чувствительных окончаний. Сосудосуживающим действием снижением сосудистой проницаемости местное вяжущее и противовоспалительное влияние. 14

15 Противомикробный эффект ЛС обусловлен образованием альбуминатов с белками микробов и зависит от концентрации ионов свинца в растворе. Применение вещества Свинца ацетат Воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек. Противопоказания Гиперчувствительность, острые и хронические свинцовые интоксикации. Побочные действия Аллергические реакции. Способ применения и дозы Наружно, в виде водных растворов для примочек, компрессов, спринцеваний. Меры предосторожности вещества Свинца ацетат После применения раствора склянку немедленно хорошо закрывают крышкой (т.к. препарат разлагается под влиянием углекислоты воздуха). 15

16 Свинца ацетат + Свинца оксид Plumbum acetate + Plumbum oxide): Дерматотропные средства в комбинациях Антисептики и дезинфицирующие средства в комбинациях Фармдействие. Противовоспалительное средство для наружного применения, оказывает вяжущее действие. Показания. Воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек. Противопоказания. Гиперчувствительность. Дозирование. Наружно, в виде примочек, компрессов. Для спринцеваний 10 мл растворяют в 200 мл воды. Побочное действие. Аллергические реакции. Особые указания. Сразу после применения раствора, флакон плотно закрывают крышкой (т.к. под влиянием углекислоты препарат разлагается). 16

17 Свинца оксид Plumbum oxide (ГФ) (Свинца окись) PbO M.r.223,19 Описание: Желтый или красновато-желтый порошок. Водная вытяжка имеет слабо щелочную реакцию. Растворимость: Практически не растворим в воде и спирте, растворим в уксусной и азотной кислотах и в горячих р-рах едких щелочей.

18 Подлинность. 0,1 мл ЛС растворяют в 1 мл уксусной кислоты PbO + 2CH3COOH  Pb(CH3COO)2 +H2O 1. Реакция «золотого дождя» При добавлении р-ра йодида калия выпадает ярко-желтый осадок, растворимый при нагревании и вновь образующийся при охлаждении. При этом происходит перекристаллизация:

19 2. Рb2+ + S2-  РbS(черный осадок) РbS не растворяется в разбавленных HCl и H2SO4, но легко растворяется в 2М HNO3 3PbS + 8 HNO3  Pb(NO3)2 + 2NO +3S +4H2O

20 Чистота: Нерастворимые в уксусной к-те в-ва: ЛС кипятят 5 мин в уксусной к-те, фильтруют. Вес осадка после высушивания ≤0,1% Медь и железо. К фильтрату (п.1) добавляют избыток р-ра аммиака. Не должно быть окрашивания в синий цвет [Cu(NH3)2]2+ или выделяться бурый осадок Fe(OH)3. Допускается слабое голубое окрашивание или слабая желтая муть. Потеря в весе при высушивании не должна превышать 0,4%.

21 Количественное определение. Метод комплексонометрии (Метод обратного титрования). Применяется, когда проведение прямого титрования затруднено из-за медленного протекания реакции образования комплексоната или невозможности подбора индикатора. Методика. 0,2 г препарата растворяют в конц. азотной к-те добавляют 50 мл 0,05М ЭДТА и 10 мл аммиачного буферного раствора. Прибавляют 0,1г кислотного черного специального. Титрант –0,05М цинка сульфат Т.Э.: переход окраски от синий в красно-фиолетовую

22 Прибавление избытка ЭДТА в раствор приводит к образованию комплексоната PbY- Pb2+ + H2Y2-(изб)= PbY- + 2H+ Индикатор – кислотный черный специальный. Присутствует в свободной форме HInd2- (синяя окраска) При титровании избыточных анионов H2Y2- раствором цинка сульфата образуется комплексонат цинка H2Y2- + Zn2+ = ZnY2- + 2H+ В точке эквивалентности все анионы H2Y2- оттитрованы, поэтому избыточная капля титранта приводит к образованию красновато-фиолетового комплекса ZnInd- HInd2- + Zn2+ = ZnInd- + H+

23 «Лекарственные средства на основе р - элементов VI группы»

24 кислород и сера относятся к необходимым макроэлементам, селен – к необходимым микроэлементам Соединения теллура и полония проявляют токсические свойства, замещая в метаболических превращениях серу и селен в идентичных по структуре природных соединениях O, S, Se, Te (теллур), Рo(полоний) –

25 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Кислород вода очищенная вода для инъекций растворы пероксида водорода пероксид магния гидроперит тиосульфат натрия

26 Кислород, Oxygenium (от греч. oxys – кислый, gennao - рождаю) Получение: фракционной дистилляцией жидкого воздуха. Азот испаряется при - 196оС, а кислород при - 183оС. - электролиз воды (водных р-ров NaOH (16-18%) или KOH (25—29%) при 60-70оС) в электролитических ваннах Катод Анод 2 H2O + 2e  H2 + 2OH- 4OH-  O2 + 2 H2O Кислород очищают, пропуская через раствор щелочи, раствор кислоты, и воду. (Сухой кислород может вызвать раздражение слизистой оболочки дыхательных путей и легких).

27 Описание. Кислород — бесцветный газ без запаха и вкуса, в 1,106 раз тяжелее воздуха. В жидком состоянии - светло-голубой, в твердом - синий. Растворимость. При 20°C и давлении 1 атм.(101 kPa), 1 объем кислорода растворим приблизительно в 32 объемах воды.

28 ПОДЛИННОСТЬ (ЕР): A. Вспышка и яркое горение тлеющей лучинки, внесенной в сосуд с кислородом. B. При смешивании кислорода с щелочным раствором пирогаллола развивается темно-коричневое окрашивание. C. Идентификация при помощи парамагнитного анализатора.

29 Пирогаллол, (пирогалловая кислота) 1,2,3-триоксибензол, трёхатомный фенол, бесцветное, быстро темнеющее на воздухе кристаллическое вещество, без запаха; очень легко окисляется: Щелочные р-ры пирогаллола быстро и количественно поглощают мол. O2, на чем основано его применение в анализе кислорода

30 ЧИСТОТА (ГФ): Примеси токсических газов (недопустимые) устанавливают, пропуская определенное количество кислорода (со скоростью 4 л/час) через 100 мл раствора соответствующего реактива 1. Примесь оксида углерода - через аммиачный р-р нитрата серебра. Не должно быть потемнения раствора, которое свидетельствует о восстановлении серебра оксидом углерода: СО + 2[Ag(NH3)2]NO3 + 2Н2О 2Ag + (NH4)2CO3 + 2 NH4NO3 2. Примесь диоксида углерода - через р-р Ba(OH)2 – образуется осадок карбоната бария (образование опалесценции) CO2 + Ba(OH)2  BaCO3+ H2O

31 3. Примесь озона и других окисляющих веществ - через р-р KI, с р-ром крахмала и каплей ледяной уксусной кислоты. Раствор должен оставаться бесцветным. 2 KI + O3 + H2O  I2 + 2 KOH + O2 4. Газообразные кислоты и основания (недопустимые примеси) устанавливают колориметрическим методом по изменению окраски раствора индикатора — метилового красного

32 Чистота (ЕР): СО2 не более 300 ppm V/V СО не более 5 ppm V/V Вода не более 67 ppm V/V

33 Количественное определение: ЕР: При помощи парамагнитного анализатора.

34 Хранение. В аптеках - в баллонах, окрашенных в синий цвет, объемом 27—50 л, (вмещающих 4—7,5 м3 газа) под давлением 100—150 атм. Резьбу редуктора баллона нельзя смазывать жиром или органическими маслами (т.к. возможно самовозгорание). Смазкой служит только тальк. Кислород отпускают из аптек в специальных подушках, снабженных воронкообразным мундштуком для вдыхания.

35 Применение. При заболеваниях сопровождающихся кислородной нeдостаточностью (гипоксии). Ингаляции кислорода при заболеваниях органов дыхания (пневмония, отек легких), сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность, коронарная недостаточность), При отравлениях окисью углерода, синильной кислотой, удушающими веществами (хлор, фосген). 40—60 % смесь кислорода и воздуха назначают для вдыхания со скоростью 4-5 л в минуту. Используют тaкже карбоген—смесь 95% О2 и 5% СО2. Карбоген эффективно используется в комплексном лечении глаукомы и отравлении угарным газом.

36 Метод гипербарической оксигенации применяют в хирургии, интенсивной терапии тяжелых заболеваний, при отравлениях. В специальных барокамерах создается давление кислорода 1.2-2 атм. Обычно проводят 1 сеанс в день (40-60 минут), всего 8-10 сеансов. Кислородные коктейли готовят пропусканием кислорода под небольшим давлением через белок куриного яйца, к которому добавляют сиропы. Коктейль применяется для улучшения обменных процессов в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Дегельминтизации: введение кислорода через нос или прямую кишку использовалось при аскаридозе и трихоцефалезе.

37 Вода Воду широко применяют(в 90% случаев) для изготовления лекарственных средств. Используют (ЕР): Воду очищенную в массе (PURIFIED WATER IN BULK) Воду очищенную в резервуаре (PURIFIED WATER IN CONTAINERS) Воду для инъекций в массе (WATER FOR INJECTIONS IN BULK) Стерильная вода для инъекций(STERILISED WATER FOR INJECTIONS) различаются способами приготовления и степенью чистоты, что отражено в ФС.

38 Вода - бесцветная прозрачная жидкость без цвета и запаха

39 1. Вода очищенная - это вода для приготовления неинъекционных медицинских препаратов. Получение: путём дистилляции, ионного обмена или любым другим подходящим методом из воды, которая полностью удовлетворяет требованиям питьевой воды.

40 Требования к воде очищенной: микробиологическая чистота – не более 100 аэробных микроорганизмов на мл. общий органический углерод не более 0,5 мг/л. -электропроводимость при 200оС должна быть не более, чем 4,3 µS.см-1.(µS – микросименс; Сименс - - единица электрического сопротивления, соответствующая сопротивлению столба ртути длиной 1 м и диаметром 1 мм при 0 °C, соответствует примерно 0,9534 Ом). Вода очищенная хранится и перевозится в контейнерах, спроектированных специально для предотвращения роста и размножения микроорганизмов.

41 ЧИСТОТА: 1. Вода очищенная Нитраты. С дифениламином. Содержание нитратов не должно превышать 0,2 мкг/мл (ррm). Тяжёлые металлы. Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,1 мкг/мл. Алюминий. Содержание алюминия не должно превышать 10 (ррb). Бактериальные эндотоксины. Не более 0,25 EU/мл (Endotoxin Units ).

42 Требование апирогенности воды связано с возможностью возникновения пирогенной реакции, которая выражается в повышении температуры тела, ознобом и другими симптомами. Причина: эндотоксины граммотрицательных бактерий, которые при внутривенном введении обладают значительно большей активностью, чем при подкожном или внутримышечном введении. Поэтому особенно опасны инфузионные растворы, загрязненные бактериальными эндотоксинами, т.к. они вводятся человеку в больших объемах.

43 Согласно ГФ XI тест на пирогенность проводится биологическим методом на кроликах, основанным на измерение температуры тела животных после внутривенного введения испытуемого препарата. С помощью испытания на животных возможно определять действие «экзо» и «эндо»-токсинов, а также пирогенов небактериальной природы.

44 Недостатки: Метод длителен (4-5 часов) дает значительную вариабельность результатов, связанную с индивидуальной чувствительностью (чувствительность животных в 3-4 раза ниже, чем у человека) Результаты связаны с сезонностью. Используемые в эксперименте животные, должны содержаться в строго определенных условиях.

45 В настоящее время для контроля бактериальных эндотоксинов (БЭ) используют LAL -тест, позволяющий проводить испытания in vitro . Метод основан на способности лизата амебоцитов (клеток крови) мечехвоста специфически реагировать с эндотоксинами граммотрицательных бактерий. В результате реакции происходит помутнение прозрачной реакционной смеси или образование твердого геля, что и служит индикатором присутствия эндотоксина.

46 Амебоциты (клетки крови) мечехвостов Лизат клеток (ЛАЛ-реактив) эндотоксины Изменение мутности геля Спектрофотометрически (СФМ)при добавлении хромофоров турбидиметрия LAL-тест - ферментативная реакция LAL-реактива с эндотоксином, в результате которой образуется плотный гель.При отсутствии эндотоксина в анализируемой пробе образования геля не происходит.

47 Преимущества использования ЛАЛ-теста Возможность оценить уровень БЭ в тех препаратах, которые невозможно проверить на животных (антипиретиков, радиофармацевтических, противоопухолевых, седативных, короткоживущих изотопов и др.); Чувствительность LAL -теста в 100 раз выше, чем испытание пирогенности традиционным методом; С помощью LAL- теста можно количественно определить концентрацию БЭ до 0,03 ЕДэ /мл (с помощью опытов на животных удается выявить наличие пирогенов, содержание которых превышает 5-10 ЕДэ / мл); быстро выполним (1,5 часа вместо 4-5 часов),

48 «ЛАЛ» -тест был впервые включен в Фармакопею США в 1980 году, в Европейских странах - в 1986 году. В России - в 1997 году Фармакопейным Государственным Комитетом в виде временной фармакопейной статьи «Определение содержания бактериальных эндотоксинов (ЛАЛ-тест)».

49 2. Вода очищенная в резервуарах это вода очищенная в массе, профильтрованная и хранящаяся в специальных контейнерах для предотвращения микробиологического загрязнения. Она свободна от любых посторонних примесей.

50 2. Вода очищенная в резервуарах Испытание на чистоту: Тесты, описанные в ФС«Вода очищенная в массе» Дополнительно следующие тесты: Кислотность или щелочность. К 10 мл, воды, добавьте 0,05 мл раствора метиленового красного. Раствор не должен приобретать красную окраску. К 10 мл добавьте 0,1 мл бромтимолового синего. (рН от 5,8 до 7,6, изменяя цвет с желтого на синий через оттенки зеленого). Раствор не должен приобретать голубую окраску. Восстанавливающие вещества. К 100 воды мл добавьте 10 мл разбавленной серной кислоты и 0,1 мл 0,02М раствора калия перманганата. Прокипятите в течение 5 минут. Раствор остается слабо-розовым.

51 3. Хлориды. Раствор не должен измениться в течение 15 минут. Сульфаты. Ва2+ + SО42-  ВаSО4 Раствор не должен измениться в течение 1 часа. Аммоний. (реактив Несслера): не более 0,2 мкг/мл NН3 + 2К2НgI4 + 3КОН [ОНg2NН2 ]+I- + 7КI + 2Н2О 6. Кальций и магний. К 100 мл воды добавьте 2 мл буферного раствора аммония хлорида (рН 10); 0, 50 мг едкого чёрного II тритурата и 0,5 мл 0,01М раствора Na-ЭДТА. Появляется голубая окраска.

52 3 .Вода для инъекций - для подготовки лекарств для парентерального введения, когда вода используется как растворитель (вода для инъекций в массе) для растворения или разбавления субстанций и препаратов для парентерального введения (стерилизованная вода для инъекций).

53 Вода для инъекций получается: из воды, которая соответствует требованиям на воду, предназначенную для употребления людьми, из воды очищенной, путём дистилляции в аппарате, в котором детали, которые соприкасаются с водой, сделаны из нейтрального кварцевого стекла или определенного сорта металла. Первую порцию полученного дистиллята отбрасывают, а последующий дистиллят собирают. Во время получения и последующего хранения, используют емкости, герметически закрытые и удобные для контроля и мониторинга.

54 ЧИСТОТА: Вода для инъекций 1.микробиологические нормативы - 10 микроорганизмов в 100 мл. 2. Суммарный органический углерод - не более 0.5 мг/л. 3.электропроводимость при 20оС должна быть не больше чем 1.1μS.cm-1

55 Нитраты не более 0,2 мкг/мл (ррm). Тяжёлые металлы. не более 0,1 мкг/мл (ррb). Алюминий. не более 10 мкг/мл (ррm). Бактериальные эндотоксины. Не более 0,25 EU/мл (Endotoxin Units).

56 4. Стерильная вода для инъекций - это вода для инъекций в массе, которая дистиллировалась непосредственно в закрытый контейнер, и простерилизованна путём нагрева, она должна выдерживать тест на бактериальные эндотоксины. Стерильная вода для инъекций свободна от любых веществ.

57 Стерильная вода для инъекций (ЧИСТОТА): 1.Кислотность или основность. К 20 мл добавляем 0.05 мл фенолового красного. Если раствор желтый, он должен стать красного цвета при добавлении 0,1 мл NaOH Если раствор красный, он должен стать желтым при добавлении 0,15 мл 0,01 М HCl 2.Восстанавливающие вещества. Нагрейте 100 мл воды с 10 мл разбавленной серной кислоты. Добавьте 0.2 мл 0.02М раствора калия перманганата и нагревайте ещё 5 минут. Раствор остаётся бледно-розовым. 3.Электропроводность 25 μS·cm-1 для объемов 10 ml и меньше; 5 μS·cm-1 для объемов больше 10 ml

58 3. Хлориды. Не более 0.5 ppm для контейнеров объемом 100 мл и меньше для контейнеров объемом более100 мл, не должно быть изменений 15 мин. 4. Нитраты Не более 0.2 ppm. 5.Сульфаты. Недопустимая примесь: Раствор не должен измениться в течение 1 часа. 6. Аммоний: не более 0,2 мкг/мл 7. Кальций и магний. – недопустимая примесь 8.Тяжелые металлы – не более 0.1 ppm

59 9.Остаток при выпаривании не более 4 мг для контейнеров объемом 10 мл и меньше не более 3 мг для контейнеров объемом больше 10 мл 10. Вода выдерживает испытание на стерильность 11.Бактериальные эндотоксины. Не более 0,25 EU/мл

60

61

62

63 ЛС пероксида водорода (перекиси водорода) раствор водорода пероксида - Solutio Hydrogenii peroxydi diluta магния пероксид - Magnesii peroxidum гидроперит - Tabulettae Hydroperiti В статью «Реактивы» ГФ Х1 включен также концентрированный (27.5-31 %) раствор водорода пероксида - Solutio Hydrogenii peroxydi concentrata, Perhydrolum

64 Описание Раствор пероксида водорода H2O2 (3%) - бесцветная прозрачная жидкость без запаха. Очень слабая кислота: водные растворы: pH 3,8 - 5,6. Константа равновесия ионизациии H2O2 + H2O  HO2 - + H3O+ равна 1,39х10-12.(рКа = 11.70) депротонированная форма этой к-ты существует лишь в щелочной среде при рН>11,7).

65 При обычной температуре перекись устойчива (в чистом состоянии и в водных растворах). Присутствие солей тяжелых металлов, диоксида марганца, следов щелочей, окислителей и восстановителей, даже попадание пыли и соприкосновение с шероховатой поверхностью резко ускоряет процесс разложения пероксида водорода, протекающий со значительным тепловым эффектом, и может вызвать взрыв, если растворы имеют высокую концентрацию: 2 Н2О2  2Н2O + O2, Ho= - 188,55 кДж/моль Реакцию разложения следует учитывать при хранении растворов пероксида водорода.

66 Магния пероксид MgO.MgO2. Это 25% MgO2 в смеси с оксидом магния – белый порошок, практически не растворимый в воде, растворим в соляной и других минеральных кислотах. Пероксид магния выделяет пероксид водорода при растворении в растворах минеральных кислот: MgO2 + 2HCl → MgCl2 + H2O2 Гидроперит - это смесь мочевины и пероксида водорода 33-35%. Представляет собой твердое вещество белого цвета, растворимое в воде: ОС(NН2)2 . Н2О2

67 Получение Промышленное получение: электролизом 40-68% растворов серной кислоты при 5-8оС. При этом, водородсульфат, образующийся при диссоциации серной кислоты H2SO4 + Н2О ↔ Н3О + + HSO4 -, окисляется на аноде: Катод Анод 2Н3О + + 2e  2 H2O + H2 ↑ 2HSO4-  H2S2O8 + 2e Продуктом электролиза является пероксодисерная (надсерная) кислота. При нагревании раствора в вакууме (50 гПа или 38 мм рт. ст.) до 70—75°С пероксидисерная кислота разлагается с образованием пероксида водорода и серной кислоты:

68 Растворы пероксида водорода, концентрируют путем перегонки в вакууме при 70°С, получая в результате 30-60% растворы. В настоящее время свыше 80% мирового промышленного производства пероксида водорода осуществляют путем окисления воздухом алкилантрагидрохинонов: R = этил, третбутил или пентил Процесс проводят в смеси бензола с вторичными спиртами. Пероксид водорода экстрагируют водой, а затем концентрируют. Образовавшиеся алкилантрахиноны гидрируют водородом и вновь используют для получения перекиси водорода.

69 Получение Пероксида магния: взаимодействие оксида магния с пероксидом водорода: MgO + Н2O2  MgO2 + H2O Процесс ведут при 7—8°С (при концентрации раствора пероксида водорода не более 30%) до образования не менее 25% пероксида магния в смеси с оксидом магния. Затем промывают спиртом и высушивают в вакууме (~80 гПА или 60 мм рт. ст.) при 45—50оС. Получить препарат можно также электролизом 20 % раствора хлорида магния и раствора перекиси водорода. Магния пероксид выделяется на платиновом катоде. Еще один способ получения основан на окислении оксида магния кислородом при 500°С: 2 МgО +O2  2 MgO2

70 Гидроперит получают при взаимодействии мочевины и пероксида водорода в эквимолярных количествах с добавлением 0,08% раствора лимонной кислоты как консерванта:

71 Определение подлинности Пероксид водорода характеризуется окислительно-восстановительной двойственностью (т.е. проявляет окислительные и восстановительные свойства). Окислительные свойства пероксида водорода: H2O2+ 2H+ +2e  2H2O H2O2 + 2e  2OH- за счет окислительных свойств образуется вода за счет восстановительных – кислород). Восстановительные свойства пероксида водорода: H2O2 - 2e  O2 + 2H+ H2O2 + 2OH- + 2e O2+ 2H2O

72 Первая реакция подлинности. Основана на окислительных свойствах H2O2. К раствору Н2О2 добавляют разведенную H2SO4 и KI, а затем хлороформ. Смесь взбалтывают. Образовавшийся в результате реакции свободный I2 окрашивает слой хлороформа в фиолетовый цвет: H2O2 + 2KI + H2SO4  I2 + K2SO4 + 2H2O

73 Во второй реакции подлинности используют образование [CrO5L], имеющего синюю окраску в эфире. К подкисленному раствору H2O2 добавляют диэтиловый эфир и несколько капель раствора дихромата калия. После взбалтывания эфирный слой окрашивается в синий цвет: K2Cr2O7+H2SO4(разб.) + 4H2O2 (конц)  2[Cr(H2O)O(O2)2] + 3H2O + K2SO4 пероксохромат [Cr(H2O)O(O2)2](р-р) + L(ж)  [Cr(L)O(O2)2] + H2O (синий р-р) [CrO5L]- комплексы представляют собой пентагональную пирамиду, в которой хром находится вне плоскости основания

74 HYDROGEN PEROXIDE SOLUTION (3 PER CENT) Hydrogenii peroxidum 3 per centum DEFINITION Content: 2.5 per cent m/m to 3.5 per cent m/m of H2O2 (Mr 34.01). 1 volume of hydrogen peroxide solution (3 per cent) corresponds to about 10 times its volume of oxygen. A suitable stabiliser may be added. CHARACTERS Appearance: colourless, clear liquid. IDENTIFICATION A. To 2 ml add 0.2 ml of dilute sulphuric acid R and 0.2 ml of 0.02 M potassium permanganate. The solution becomes colourless or slightly pink within 2 min. B. To 0.5 ml add 1 ml of dilute sulphuric acid R, 2 ml of ether R and 0.1 ml of potassium chromate solution R and shake. The ether layer is blue. C. It complies with the requirement for the content of H2O2. TESTS Acidity. To 10ml add 20ml of water R and 0.25 ml of methyl red solution R. Not less than 0.05 ml and not more than 1.0 ml of 0.1 M sodium hydroxide is required to change the colour of the indicator. Organic stabilisers: maximum250 ppm. Shake 20 ml with 10 ml of chloroform R and then with 2 quantities, each of 5 ml, of chloroform R. Evaporate the combined chloroform layers under reduced pressure at a temperature not exceeding 25 °C and dry in a desiccator. The residue weighs a maximum of 5 mg.

75 Non-volatile residue: maximum2 g/l. Allow 10 ml to stand in a platinum dish until all effervescence has ceased. Evaporate to dryness on a water-bath and dry at 100-105 °C. The residue weighs a maximum of 20 mg. ASSAY Dilute 10.0 g to 100.0 ml with water R. To 10.0 ml of this solution add 20 ml of dilute sulphuric acid R. Titrate with 0.02 M potassium permanganate until a pink colour is obtained. 1 ml of 0.02 M potassium permanganate is equivalent to 1.701 mg of H2O2 or 0.56 ml of oxygen. STORAGE Protected from light, and if the solution does not contain a stabiliser, at a temperature below 15 °C. LABELLING If the solution contains a stabiliser, the label states that the contents are stabilised. The competent authority may require that the name of the stabiliser be stated on the label. CAUTION It decomposes in contact with oxidisable organic matter and with certain metals and if allowed to become alkaline.

76 HYDROGEN PEROXIDE SOLUTION (30 PER CENT) Hydrogenii peroxidum 30 per centum [7722-84-1] DEFINITION Content: 29.0 per cent m/m to 31.0 per cent m/m of H2O2 (Mr 34.01). 2094 See the information section on general monographs (cover pages) EUROPEAN PHARMACOPOEIA 6.0 Hydromorphone hydrochloride 1 volume of hydrogen peroxyde solution (30 per cent) corresponds to about 110 times its volume of oxygen. A suitable stabiliser may be added. CHARACTERS Appearance: colourless, clear liquid. IDENTIFICATION A. To 1 ml add 0.2 ml of dilute sulphuric acid R and 0.25 ml of 0.02 M potassium permanganate. The solution becomes colourless with evolution of gas. B. To 0.05 ml add 2 ml of dilute sulphuric acid R, 2 ml of ether R and 0.05 ml of potassium chromate solution R and shake. The ether layer is blue. C. It complies with the requirement for the content of H2O2. TESTS Acidity. To 10 ml add 100 ml of water R and 0.25 ml of methyl red solution R. Not less than 0.05 ml and not more than 0.5 ml of 0.1 M sodium hydroxide is required to change the colour of the indicator. Organic stabilisers: maximum500 ppm. Shake 20 ml with 10 ml of chloroform R and then with 2 quantities, each of 5 ml, of chloroform R. Evaporate the combined chloroform layers under reduced pressure at a temperature not exceeding 25 °C and dry in a desiccator. The residue weighs a maximum of 10 mg.

77 Non-volatile residue: maximum2 g/l. Allow 10 ml to stand in a platinum dish until all effervescence has ceased, cooling if necessary. Evaporate to dryness on a water-bath and dry at 100-105 °C. The residue weighs a maximum of 20 mg. ASSAY Dilute 1.00 g to 100.0 ml with water R. To 10.0 ml of this solution add 20 ml of dilute sulphuric acid R. Titrate with 0.02 M potassium permanganate until a pink colour is obtained. 1 ml of 0.02 M potassium permanganate is equivalent to 1.701 mg of H2O2 or 0.56 ml of oxygen. STORAGE Protected from light, and if the solution does not contain a stabiliser, at a temperature below 15 °C. LABELLING If the solution contains a stabiliser, the label states that the contents are stabilised. The competent authority may require that the name of the stabiliser be stated on the label. CAUTION It decomposes vigorously in contact with oxidisable organic matter and with certain metals and if allowed to become alkaline.

78 В MgO2 дополнительно определяют Mg2+ по образованию белого кристаллического осадка NH4MgPO4 при взаимодействии с раствором водородфосфата натрия в присутствии хлорида аммония и аммиака: MgCl2 + Na2HPO4 + NH3  NH4MgPO4 + 2NaCl

79 MAGNESIUM PEROXIDE Magnesii peroxidum DEFINITION Mixture of magnesium peroxide and magnesium oxide. Content : 22.0 per cent to 28.0 per cent of MgO2 (Mr 56.30). CHARACTERS Appearance: white or slightly yellow, amorphous, light powder. Solubility : practically insoluble in water and in ethanol (96 per cent). It dissolves in dilute mineral acids. IDENTIFICATION A. Dissolve about 15 mg in 2 ml of dilute nitric acid R and neutralise with dilute sodium hydroxide solution R. The solution gives the reaction of magnesium (2.3.1). B. Dissolve 0.1 g in 2 ml of dilute sulphuric acid R and dilute to 10 ml with water R. Shake 1 ml of this solution with 5 ml of ether R and 0.5 ml of potassium dichromate solution R1. The ether layer is blue. TESTS Solution S1. Dissolve cautiously 5.0 g in 40 ml of hydrochloric acid R1. Cautiously evaporate the solution to 10 ml and dilute to 100 ml with a mixture of equal volumes of acetic acid R and distilled water R. Filter, if necessary, through a previously ignited and tared porcelain or silica filter crucible of suitable porosity to give a clear filtrate. Keep the residue for the test for acid insoluble substances. Solution S2. Dilute 5 ml of solution S1 to 25 ml with distilled water R.

80 Appearance of solution. Solution S1 is not more intensely coloured than reference solution B4 (2.2.2, Method II). General Notices (1) apply to all monographs and other texts 2321 Magnesium pidolate EUROPEAN PHARMACOPOEIA 6.0 Acidity or alkalinity. To 2.0 g add 100ml of carbon dioxide-free water R and heat to boiling for 5 min. Filter whilst hot through a sintered-glass filter (40) (2.1.2), allow to cool and dilute to 100 ml with carbon dioxide-free water R. To 15 ml of the filtrate, add 0.1 ml of phenolphthalein solution R. The solution is red. Not more than 0.2 ml of 0.1 M hydrochloric acid is necessary to change the colour of the indicator. Keep the filtrate for the test for soluble substances. Acid insoluble substances: maximum 0.1 per cent. Any residue obtained during the preparation of solution S1, washed, dried and ignited at 600 ± 50 °C, weighs a maximum of 5 mg. Soluble substances: maximum1.5 per cent. Take 50 ml of the filtrate obtained in the test for acidity or alkalinity, evaporate to dryness and dry at 100-105 °C. The residue weighs a maximum of 15 mg. Chlorides (2.4.4) : maximum 0.1 per cent. Dissolve 50 mg in 5 ml of dilute nitric acid R and dilute to 15 ml with water R. Sulphates (2.4.13) : maximum 0.5 per cent. Dilute 3 ml of solution S2 to 15 ml with distilled water R.

81 Arsenic (2.4.2, Method A) : maximum 4 ppm, determined on 5 ml of solution S1. Calcium (2.4.3) : maximum 1.0 per cent. Dilute 1 ml of solution S2 to 15 ml with distilled water R. Iron (2.4.9) : maximum 500 ppm. Dilute 2 ml of solution S2 to 10 ml with water R. Heavy metals (2.4.8) : maximum 30 ppm. To 20 ml of solution S1 add 15 ml of hydrochloric acid R1 and shake with 25 ml of methyl isobutyl ketone R for 2 min. Allow to stand, then separate and evaporate the aqueous layer to dryness. Dissolve the residue in 1.5 ml of acetic acid R and dilute to 30 ml with water R. 12 ml of the solution complies with test A. Prepare the reference solution using lead standard solution (1 ppm Pb) R. ASSAY Dissolve 80.0 mg, shaking cautiously, in a mixture, previously cooled to 20 °C, of 10 ml of sulphuric acid R and 90 ml of water R. Titrate with 0.02 M potassium permanganate until a pink colour is obtained. 1 ml of 0.02 M potassium permanganate is equivalent to 2.815 mg of MgO2. STORAGE Protected from light.

82 В растворе гидропирита определяют мочевину с помощью биуретовой реакции. Биурет (карбамилмочевина) образуется при медленном нагревании мочевины до 150—160°С. Вначале получается изоциановая кислота, которая реагирует с мочевиной, образуя биурет:

83 При взаимодействуи с гидроксидом меди (II), в щелочной среде биурет образует хелатный комплекс (растворимые внутрикомплексные соединения) фиолетового цвета

84 Количественное определение Используя восстановительные свойства пероксида водорода, количественное определение проводят перманганатометрическим методом в кислой среде: (фармакопейный метод) 2KМnO4 + 5Н2О2 + 3Н2SО4  2MnSO4 + К2SО4 + 8Н2O + 5O2 Точку эквивалентности определяют по исчезновению окраски перманаганат-иона. Используя окислительные свойства пероксида водорода, количественное определение можно проводить йодометрическим методом: 2KI + H2O2 + H2SO4  I2 + K2SO4 + 2H2О Образующийся йод оттитровывают стандартным раствором тиосульфата натрия: I2 + 2Nа2S2O3  2 NaI + Na2S4O6

85 Количественное определение магния пероксида проводят перманганатометрическим титрованием. Препарат должен содержать не менее 25 % пероксида магния. Содержание пероксида водорода в таблетках гидроперита устанавливают йодометрическим титрованием. Таблетка массой 1,5 г должна содержать не менее 0,48 г пероксида водорода.

86 Применение Раствор пероксида водорода применяют в качестве Антисептического средства кровеостанавливающего, дезодорирующего депигментирующего средства. для промываний для полосканий, (предварительно разбавляя 3% раствор пероксида водорода водой до 0,25 %)

87 Одна таблетка гидроперита (1,5 г) соответствует 15 мл 3 % раствора пероксида водорода. При растворении таблетки в стакане воды получают 0.25 % раствор пероксида водорода. Пероксид магния применяют при желудочно-кишечных заболеваниях по 0,25— 0.5 г 3—4 раза в день.

88 Хранение 3% р-р пероксида водорода хранят в склянках с притертыми стеклянными пробками, в прохладном защищенном от света месте. Твердые препараты пероксида водорода хранят в сухом, защищенном от света месте, в хорошо закрытой таре при комнатной температуре. В присутствии влаги пероксида магния образует гидраты: MgO2.H2O и MgO2.2H2O.

89 В соответствии с требованиями ФС концентрированные и разбавленные растворы пероксида водорода должны содержать стабилизатор. В качестве стабилизатора используют бензоат натрия (раствор пероксида водорода должен в 100 мл содержать 10 г пероксида водорода (30%) и 0,05г стабилизатора). Стабилизатор добавляют для предотвращения разложения пероксида водорода ферментами: каталазой, пероксидазой, содержащихся в крови, слюне и других биологических жидкостях.

90 Содержание бензоата натрия количественно определяют, титруя раствор пероксида водорода 0,05 М р-ром хлороводородной кислоты в присутствии эфира, который извлекает бензойную кислоту, вытесняемую из соли более сильной, хлороводородной. Индикатор - смесь метилового оранжевого и метиленового синего. Титруют до фиолетового окрашивания

91 Соединения серы Натрия тиосульфат - Natrii thiosulfas Na2S2O3.5H2O Бесцветные прозрачные кристаллы. В сухой атмосфере выветриваются, образуя белые кристаллы безводной соли, во влажном воздухе – расплываются вследствие большой гигроскопичности. Препарат легко растворим в воде (1:1), практически нерастворим в этаноле. В водном растворе наблюдается слабый гидролиз по аниону: S2O32- + H2O  HS2O3- + OH- pKb = 12.28 рН водного раствора 8.0-8.4. Поэтому при добавлении фенолфталеина раствор не должен принимать розовую окраску (интервал перехода окраски фенофталеина: рН 8.2-9.8).

92 Получение 1. Кипячением раствора сульфита натрия с серой: Na2SO3 + S  Na2S2O3 Окончание процесса устанавливают по отрицательной реакции на сульфит-ионы с раствором хлорида кальция (отсутствие осадка СаSОз). Избыток серы отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. При этом образуется кристаллогидрат Na2S2O3.5H2O. 2. Окислительно-восстановительной реакцией 2.а) сульфидов (Na2S, CaS) с диоксидом серы: 2Na2S + 3SO2 → 2Na2S2O3 + S 2.б) полисульфидов (CaS2) с кислородом: 2CaS2 + 3O2 → 2CaS2O3 3. сплавления кальция тиосульфата с сульфатом натрия: CaS2O3+ Na2SO4 → Na2S2O3 + CaSO4

93 Одна из структур, приписываемых тиосульфату натрия, может быть представлена следующим образом: Сера в тиосульфат-ионе находится в разной степени окисления. Определение подлинности и основано на разнообразных окислительно-восстановительные свойствах тиосульфат-иона.

94 1. Тиосульфат-ион обнаруживают по опалесценции, вследствие выделения серы, и появлению запаха диоксида серы при добавлении к раствору препарата хлороводородной кислоты: Na2S2O3 + 2НСl  SO2 + S+ 2NaCl + H2O 2.С избытком раствора нитрата серебра сначала образуется белый осадок тиосульфата серебра, который быстро разлагается: желтеет, буреет и, становится черным: Na2S2O3 + 2AgNO3 Ag2S2O3+ 2NaNO3 Ag2S2O3  Ag2SO3 + S + Ag2S (белый) (желтый) (черный ) Определение подлинности

95 Препарат дает характерные реакции на натрий-ион. ● В результате реакции с раствором хлорида железа (III) образуется фиолетовый осадок тиосульфата железа: 3Na2S2O3 + 2FeCl3  Fe2 (S2O3)3↓ + 6NaCl

96 Оценка чистоты Допустимые примеси - хлориды, тяжелые металлы, железо. Недопустимые примеси - сульфиды, сульфиты, сульфаты, ионы кальция, а также мышьяк и селен. Для определения примеси хлоридов необходимо сначала удалить из пробы сам тиосульфат-ион, который мешает определению (т.к. с нитратом серебра тиосульфат-ион дает белый осадок Ag2S2O3). Поэтому к пробе вначале прибавляют холодную разбавленную азотную куслоту: Na2S2O3 + 2HNO3 (разб. хол.)  H2O + SO2+ S↓ + 2NaNO3 Осадок серы отфильтровывают и определяют хлорид-ионы с нитратом серебра.

97 При определении тяжелых металлов (≤ 0,001%). Разложение осуществляют разведенной HCl. После полной коагуляции серы и удалении SO2 (диоксида серы) при кипячении, раствор фильтруют и проводят испытание на тяжелые металлы. Этот же раствор - для определения допустимой примеси железа. Определение сульфитов и сульфатов На раствор препарата действуют избытком йода до светло-желтого цвета раствора 2Nа2S2O3 + I2  2 NaI + Na2S4O6 Na2SO3 +I2 + 2NaOH  Na2SO4 + 2NaI + H2O После этого добавляют хлорид бария и обнаруживают сульфат-ион, который присутствует в препарате или образовался при окислении сульфит-иона йодом. Если не провести предварительную обработку раствора йодом, то тиосульфат-ион с ионом бария даст белый осадок: Na2S2O3 + BaCl2  BaS2O3↓ + 2NaCl

98 Определение сульфидов проводят в аммиачном растворе с нитропруссидом натрия: Na2S + Na2[Fe(CN)5NO]  Na4[Fe(CN)5NOS]. фиолетовая окраска Мышьяк и селен определяют из одной пробы препарата, сначала окисляя эти элементы азотной кислотой при нагревании. Осадок серы отфильтровывают. В фильтрате проводят определения мышьяка и селена по реакции с гипофосфитом натрия (восстанавливая определяемые элементы гипофосфитом натрия). устанавливают прозрачность и цветность 30% раствора ЛС, щелочность 10% раствора.

99 Количественное определение Йодометрически: 2Na2S2O3 + I2 → 2NaI + Na2S4O6 При этом образуется тетратионат натрия, имеющий следующую структуру: Титрование ведут до появления желтого окрашивания в точке эквивалентности или синего окрашивания комплекса крахмала. Содержание Na2S2O3 должно быть не более 102 %. Этим значением ФС регламентирует степень потери (выветривания) кристаллизационной воды.

100 Хранение В хорошо закрытой таре. В сухом теплом воздухе препарат выветривается, во влажном слегка расплывается, а при 50°С плавится в кристаллизационной воде (эвтектический состав). Разлагается на воздухе (тиосульфат натрия является восстановителем и при хранении происходят следующие реакции): 2Na2S2O3 + O2 (воздух) →2Na2SO4 + 2S S2O32- [O] SO32- + S SO3 2- [O] SO42- В раствор тиосульфата натрия для инъекций (Solutio Natrii thiosulfatis 30% pro injectionibus) вводят стабилизатор гидрокарбонат натрия. NaHCO3 – стабилизатор – рН=7,8-8,4 Щелочность препарата регламентируется – по метилоранжу: NаНСО3 + HCI  NaCI + Н2О + СО2

101 Применение При отравлениях цианидами после приема внутрь тиосульфата натрия (20—30 мл 10 % раствора) образуются менее токсичные тиоцианаты: KCN + Na2S2O3  KNCS + Na2SO3 При отравлении солями тяжелых металлов (ртути, серебра, мышьяка, таллия, свинца) под воздействием тиосульфата натрия образуются малорастворимые тиосульфаты или прочные комплексные ионы: 2S2O32- + Ag +  [Ag(S2O3)2]3-

102 При аллергических заболеваниях тиосульфат натрия вводят внутривенно в виде 10-30% растворов. наружно при чесотке: 60% р-р Na2S2O3 + 6% р-р HCI  выделяется сера – метод Демьяновича) Na2S2O3 + 2НСl  SO2↓ + S ↓+ 2NaCl + H2O