лекция 4 ГИСТАМИН и его роль в нервной

лекция 4 ГИСТАМИН и его роль в нервной системе СИНТЕЗ и ДЕГРАДАЦИЯ Медиаторная функция Рецепторы к гистамину

Гистамин 2, -(4 -имидазолил) этиламин принадлежит к группе моноаминовых медиаторов (наряду с катехоламинами, дофамином и серотонином) Первоначально выделен и изучен как продуцент тучных клеток и нейтрофилов и медиатор воспаления. Тучная клетка гистамин

ИСТОЧНИКИ гистамина в мозгу ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ мозга НЕРВНЫЕ КЛЕТКИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ сосудов мозга гистамин Гистамин нервных клеток отличается В мозговых оболочках (dura mater) в таламусе, гипоталамусе, Хороидном сплетении и др. зонах от тучных клеток мозга характером и скоростью метаболизма

1984 г – выработка антител к гистамину и специфич. ферментам Обнаружена узко ограниченная! локализация гистаминергических нейронов в мозге Туберомаммилярное ядро заднего гипоталамуса Морфология и мембранные свойства гистаминэргич. нейронов сходны с другими моноаминэргич. нейронами Гистаминергические проекции - по всему мозгу Моно или биполярные нейроны диаметром 30 мк. М

Восходящие гистаминергические проекции Гистамин Спиноталамический тракт Серийные поперечные срезы через маммилярное ядро заднего гипоталамуса головного мозга ЦНС Сенсорные С-волокна передатчики «зуда» ПНС – Гистаминергические интернейроны

СИНТЕЗ и ДЕГРАДАЦИЯ ГИСТИДИН При подавлении этого фермента уровень серотонина в мозгу резко повышается Аденозилметионин СН 3 декарбоксилаза Гистамин метил трансфераза Гистидин не синтезируется в мозгу, но транспортируется через гематоэнцефалический барьер Диамин оксидаза ГИСТАМИН 2 -(4 -имидазолил) этиламин Имидазол уксусная кислота В мозгу Метилимидазолуксусная к-та В целом организме

Альфа-флуорометилгистидин Ингибитор синтеза гистамина - альфа-флуорометилгистидин тормозит гистидин карбоксилазу , снижает уровень гистамина в мозгу действует как субстрат суицидального состояния

Гистамин обладает основными свойствами классического медиатора астроцит 1. Специальный синтез в терминалях Обратный захват 2. Запасание и высвобождение с помощью везикул 3. Обратный транспорт (? ) – предполагается в нейронах 4. Действие на специальные рецепторы к гистамину – Н 1, Н 2 и. Н 3 типа Обратный захват – в глию Расщепление гистамина в щели с помощью гистамин–О-метилкарбоксилазы (ГОМК) рецептор Гистамин может тормозить свой синтез и высвобождение через активацию пресинаптических ауто рецепторов Н 3 -типа

NB!! Характерной особенностью действия гистамина в мозге является его несинаптическое высвобождение из «свободных» несинаптических терминалей Объемно-диффузное действие гистамина на – на гистаминовые рецепторы Н 1, Н 2, Н 3 близлежащих нейронов (до 100 мкм! ) H 3 -R аллергия Ig. E гистамин Н 1 Серотониновые рецепторы Тучная клетка Н 2 -R гистамин в плазме гистамин

Активность гистаминергических нейронов Изучение роли гистамина и распределения рецепторов гистамина в нервной ткани проводят следующими методами Фармакологические методы – Анализ физиологич. эффектов избират. агонистов и антагонистов Н-рецепторов Радиолигандный метод с использованием позитронно -эмиссионной томографии – анализ распределения мест связывания Н-антагонистов (на добровольцах) Например, так определили в коре распределение Н 1 рецепторов введением - 14 С –доксепина (Н 1 - антигистаминного препарата) Использование нокаутированных мышей, лишенных генов Н 1 -, Н 2 - или Н 3 рецепторов

В 90 -ые годы 20 -го столетия клонированы рецепторы к гистамину - Н 1, Н 2, Н 3 -типа РЕЦЕПТОРЫ К ГИСТАМИНУ определяют активность гистамина в мозгу ВАЖНЫ: - Характер распределения Н-рецепторов в структурах мозга - Механизмы их внутриклеточного действия

РЕЦЕПТОРЫ К ГИСТАМИНУ Все три типа - МЕТАБОТРОПНЫЕ Н 1 Широко представлены в ЦНС и на периферии Тучные клетки, базофилы в ЦНС Мозжечок, таламус. гипоталамус супраоптичес. ядро, мед. септум Н 2 Н 3 Широко представлен на перифериии и в ЦНС ПРЕ-синаптические Широко представлены в ЦНС Железистые клетки желудка Пресинаптич. локализация на терминалях разного химизма В ЦНС Кора, стриатум, Мозжечок (клетки Пуркинье) n. accumbence Кора, Стриатум, n. accumbence, substance nigra

Распределение гистаминовых рецепторов Н 1, Н 2, и Н 3 - типа в структурах головного мозга Н 1 Н 3 Н 2 Н 3 Н 1 Н 1 Н 2 Н 3 Н 1 Н 2 В коре , мозжечке, таламусе, базальных ядрах и др. структурах наблюдается перекрытие зон локализации разных типов рецепторов

Рецепторное действие гистамина гистамин Три типа рецепторов Внутриклеточные каскады, запускаемые действием гистамина

РЕЦЕПТОРЫ К ГИСТАМИНУ Н 1 -рецепторы Н 2 -рецепторы Преимущественно в ЦНС ПОСТ-синаптические Широко представлены на периферии, но есть и в ЦНС Н 3 -рецепторы Пре- и постсинапт. локализация в ЦНС Э ф ф е к т ы гистамина и агонистов при активации р а з н ы х Н- р е ц е п т о р о в в мозге ФЛС ↑ : IP 3↑, Ca 2+↑ АЦ ц. ГМФ ↑ PI-PLC: Ca 2+, IP 3 PI-PLA 2: ↑ AA, ↑ TXA 2 ↓ K+ (mammals) ↑ IКCa 2+ Аллергические реакции! Индукция тревожности, «антисон» Восприятие боли Повышение кр. давления Повышение температуры , c. AMP ↓ AA ↓ Ik. Ca 2 + ↓ Cl− (? ) Секреция ЖКТ, , перистальтика сокращение матки, Депрессии, Агрессия Модуляция двигат. поведения, кл. Пуркинье мозжечка Мурицидность АЦ ц. АМФ Аутоингибирование выброса и синтеза NA Пресинаптическое торможение выброса других медиаторов

* синтез Торможение секреции медиаторов с участием пресинаптических Н 3 -рецепторов Аутоингибирование Норадренэргический NA нейрон !! Торможение выброса медиаторов NA, Ach, 5 HT, DA и др. . из нейронов с разным химизмом гистамин Торможение NAсекреции

Агонисты и антагонисты гистамина Обнаружены и используются для всех трех типов Н-рецепторов АГОНИСТЫ Н 1 Н 2 Н 3 L- тиазолил, этиламин, 2 -фенилгистамин Димаприт, Импромидин Амтамин Иметит, Метилгистамин АНТАГОНИСТЫ Хлорфенирамин, пириламин доксепин Циметидин, ранитидин, тиотидин Тиоперамид клобенпропит иодофенпропит

Блокаторы Н-рецепторов Антагонисты Н 1 рецепторов – - «Классические» антигистаминные препараты блокаторы Н 1 рецепторов тучных клеток, кровеносных сосудов, В ЦНС Седативные эффекты вызывают сонливость

циметидин Ранитидин Антагонисты Н 2 рецепторов – циметидин (тагамет), ранитидин(зантак) – тормозят секрецию желез желудка, снижают кислотность. Применяются в противоязвенной терапии желудка и 12 -перстной кишки В ЦНС антагонисты Н 2 -R вызывают Повышенную возбудимость, апатичность Сниженные иммунных реакций

Антагонисты Н 3 -рецепторов Тиоперамид , клобенпропит Фронтальная кора норадреналин иодофенпропит Антагонисты Н 3 -R повышают уровень внеклеточного АХ, NA но не DA! в коре Вызывают пробуждение !!! Эффективны при использовании на различных моделях гистамин Антагонисты Н 3 -рецепторов обучения-памяти Кандидаты на эффективное использование для лечения дневной сонливости( «синдром менеджера» ) и/или когнитивных расстройств

ВПСП НОВЫЙ тип рецепторов к гистамину в мозге!! В 2002 -2006 г. г. Обнаружены быстрые деполяризующие ВПСП, инициируемые постсинаптическим действием гистамина. Это позволяет предполагать, что в ЦНС наряду с метаботропными - существуют и ионотропные рецепторы к гистамину (подобно 5 НТ-R 3 серотонина)

Гистамин как медиатор диффузного действия в ЦНС опосредует множество разнообразных эффектов Главная роль гистамина в мозгу – нейромодуляторная ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГИСТАМИНА в МОЗГУ Регулирует цикл «сон-бодрствование» и облегчает дневное бодрствование (Н 3 R) Уменьшает продолжительность ортодоксальной фазы сна (Н 1 и Н 3) Усиливает когнитивные функции мозга (Н 1 и Н 3) Стимулирует двигательную активность, половое поведение, но подавляет чувство боли, пищедобывательную активность

ЗАКЛЮЧЕНИЕ по всем биогенным аминам 1 СХОДСТВО процессов синтеза и деградации, Cходство специфических ферментов для метаболизма 2 Сходство и перекрест субклеточных эффектов 3 Сходное действие модуляторов транспорта (резерпин подавляет содержание и DA, и NА, и 5 HT) 4 Сходство и перекрест физиологических эффектов

Общность ферментов для деградации биогенных аминов Фермент Подтип Локализация Моноаминооксидазы A (МАО) Дофаминергические и норадренергические нейроны B Серотонинергические нейроны, глия Катехол-О-метилтрансфераза (COMT) Высокая Km Глия Низкая Km Дофаминерг. нейроны. NA нейроны Фенолсульфотрансфераза М Постсинаптическая мембрана дофаминергических нейронов

Биогенные амины Дофамин Норадреналин Серотонин Фенилаланин β-гидроксилаза ДОФА Де- карбоксилаза ДОФАМИН ДОФА декарбоксилаза Триптофан β-гидроксилаза Гистамин Гистидин декарбоксилаза Гидрокситриптофан гистамин ДОФАМИН 5 -гидрокситриптамин Норадреналин КОМТ Адреналин ОБЩНОСТЬ ферментов синтеза и распада Гидроксилазы, Де-карбоксилаза аминокислот, Карбокси-О-метилтрансфераза, МАО А, МАО В, альдегид-редуктазы

БИОГЕННЫЕ АМИНЫ : Дофамин, Норадраналин, Серотонин, Гистамин РЕГУЛЯТОРЫ -- ПСИХИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ: настроения, мотиваций - ПАМЯТИ, ОБУЧЕНИЯ, ПОВЕДЕНИЯ - ВИСЦЕРАЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ - Двигательной активности - Биогенные амины - регуляторы СНА - Биогенные амины - модуляторы синаптической передачи