Лекция 32 Противобластомные средства РГУ им

Лекция № 32 «Противобластомные средства» . РГУ им. И. Канта Медицинский факультет Кафедра фундаментальной медицины К. М. Н. , доцент Хребтова О. М.

Противобластомными сред-ми ПБС называют ЛВ, задерж-е развитие злокачх опухолей (рак, саркома, меланома) и злокач-х пораж-й крови (лейкозы и др. ). Лечение ЗН ПБС обозначают термином «химиотерапия ХТ» . ХТ ЗН м. б. использована как самост-й метод лечения или доп-й к операт-м и радиолог-м методам терапии.

Противобластомные ЛС

Противобластомные ЛС Изотопы: Au(198); I(131)

Вспом-е ЛС при ХТ опух-х заб-ний

использовании комбинации ХТ комбинация ЛС является осн. методикой ХТ. Применяют различные ХТП с разными мех-ми д-я. Некоторые из разраб-х комбинаций оказались эффективными, что используются в качестве опт. стандартных схем при лечении ряда ЗН. -САМР (циклофосфан, адриамицин, метотрексат, прокарбазан) при раке легкого; -МОРР (эмбихин или мустарген, винкристин или онковин, натулан или прокарбазин, педнизолон) пр лимфогранулематозе; -VAMP (винкристин, метотрексат или аметоптерин, меркаптопурин, преднизолон) при острых лейкозах, злокачественных лимфомах; -СМF (циклофосфан, метотрексат, 5 -фторурацил); - Э+З (циторабин, рубомицин) при лимфо- и ретиколосаркомах, миеломной болезни; -СОР (циклофосфан, винкристин или онковин, преднизолон) при хр. лимфолейкозах; -ВАСОР (блеомицин, адриамицин, циклофосфан, винкристин или онковин, прелнизолон) при лимфо- и ретикулосаркомах, миеломной болезни.

антиметаболиты

АНТИМЕТАБОЛИТЫ 1. Антагонисты фолиевой кислоты • - метотрексат 2. Антагонисты пурина • - меркаптопурин, • - тиогуанин 3. Антагонисты пиримидина • - фторурацил, • - тегафур (фторафур), • - циторабин. 4. Ингибиторы тимидилат-синтетазы • - ралтитрексеид (томудекс)

Антиметаболиты - механизм действия Хим-е в-ва, приним-е участие в обмене в-в в клетке, назыв-ся метаболитами. ЛС, хим-ки сходные с этими в-ми и блок-е их д-е, назыв-я антиметаб-ми. Они препятствуют связи метаб -в с R спец-х Ф либо сами вступают в конкурентную связь с Ф и, т. о. , препятствуют норм-й жизнедеят-ти клетки, что → к ее гибели. Есть аналоги (антиметаболиты) фолиевой кислоты, пурина, пиримидина.

ФТОРУРАЦИЛ Превращ-ся в акт. форму: 5 -фтор-2 дезоксипуридин-5 -монофосфат, кот-й является конкур. И тимидинсинтетазы, приним-ей участие в синтезе нуклеиновых кт.

МЕРКАПТОПУРИН Превращ-ся в акт. форму – И тимидинсинтетазы, участ-ей в синтезе нуклеиновых к-т. МЕРКАПТОПУРИН (6 -меркаптопурин) по хим. структуре близок к аденину (6 -аминопурин), гипоксантину (6 -оксипурин), гуанину (2 амино-6 -оксипурин). Нарушает биосинтез нуклеотидов и рост пролиф-их тканей, оказ-ет цитостат-е влияние.

антагонисты фолиевой к-ты – метотрексат. Тормозит переход фолиевой к-ты в фолиниевую, блок-я фолатредуктазу, что нарушает синтез нуклеин-х к-т, белков и ↓рост клеток. ↓↓ клет-й митоз, рост активно пролиф-х тканей. Применение: о. и подострый лейкоз у детей, рак молочной железы, легких, яичников. Побочные: Материальная кумуляция. Таб. 2, 5 мг; амп. 0, 005, 0, 05 и 0, 1 г. Внутрь, в/м, в/в и интратекально.

Антагонисты пурина – меркаптопурин, тиогуанин. Препятствуют включению аденина и гипоксантина в нуклеин-е к-ты, занимая их место в результате химго сходства, что ↓ рост клеток. Применение: о. и подострый лейкозы, хр. миелолейкоз. 6 Меркаптопурин. Таб. 0, 05 г.

Антагонисты пиримидина – фторурацил, фторафур, циторабин. Превращ-ся в 5 -фтор-2 -дезоксипуридинмонофосфат, который является конкур. И тимидинсинтетазы. Тормозит синтез ДНК. Применение: неоперабельный рак желудка, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, яичников.

СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Алкалоиды • розевин-сульфат (винбластин) • винкристин Таксоиды • доцетаксел • паклитаксел

ВИНБЛАСТИН Связыв-ся с молекулами тубулина, тормозит образ-е веретена деления и ↓митоз опух-й клетки НА СТАДИИ МЕТАФАЗЫ. Винбластин: ЛГМ, неходжкинские лимфомы, миеломная б-нь. Вводят в/в 1 раз в нед. Нач. доза 0, 025 мг/кг, курс. доза при эфф-м прим-и сост-т 100 -120 мг. Винкристин: о. лейкоз, ЛГМ, в/в 1 раз в неделю. Колхамин нарушает синтез ДНК. ↓лейко- и тромбоцитопоэз, мало влияют на эритропоэз. П. Лимфо- и ретикулосаркома, хр. лейкоз, рак бронхов. Колхамин применяют внутрь с сарколизином при раке пищевода, мазь – наружно при раке кожи. Осложнение: угнетение кроветворения, тошнота. Рвота, выпадение волос и тд.

Группа таксанов Исслед-я в группе таксанов, источником кот-х оказались кора и листья тиса. Препараты, относящиеся к группе алкалоидов, с ингибирующим микротубулиновым действием на синтез ДНК в раковых клетках, таксол (паклитаксел) и таксотер (доцетаксел) обусловили прорыв в ХТ распростр-го рака МЖ, яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокач-х опухолей головы, шеи (в комб. с цисплатином, карбоплатином, доксорубицином).

АНТИБИОТИКИ 1. Актиномицины - дактиномицин, 2. Митозаны - миномицин 3. Антрациклины -доксорубицин -карубицин 4. Высокомолекулярные соединения белковой природы -Блеомицин

АНТИБИОТИКИ Дактиномицин, оливомицин – образуют с ДНК прочные связи, нарушая тем самым ДНК-зависимый синтез РНК. Применение: хорионэпителиома, рак яичника, яичка, ретикулосаркома. Рубомицин, карминомицин – вставляются между соседними парами оснований ДНК и нарушают ее матричную активность. О. лейкоз, ретикулосаркома. Брунеомицин блокирует синтез ДНК, вызывая в ней одиночные разрывы. Блеомицин препятствует включению тимидина в ДНК и тормозит рост клеток. Накапливается в коже. Рак кожи и слизистых оболочек. Дополнительное действие АБ: образование эндоперекисей блокада топоизомераз ДНК запуск апоптоза через «регион клеточной смерти»

АНТИБИОТИКИ Дактиномицин - при ЛГМ. Вводят в/в в виде готового р-ра для инъекций. В 1 мл сод-ся 500 мг АБ. Курс лечения 5 -7 дней. Рубомицин - при о. лейкозе, лимфомах. Флаконы по 20 -40 мг препарата. Вводится в/в. Доксорубицин - при лимфомах, ЛГМ, о. лейкозе. Флаконы по 10 мг препарата. Вводится в/в.

• • СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТРАЦЕНДИОНЫ митоксантрон РЕТИНОИДЫ - третиноин

Алкилирующие ЛС – мех-м д-я В основе мех-ма д-я алкилирующих ЛС лежит образ-е в нейтральных или щелочных р-рах высокореактивных 4 -х аммониевых (≈им подобных) катионов. Последние реагируют (алкилируют) с физиол-ки важными группами клет-ых молеку - аминными, сульфгидрильными, фосфатными. Блокир-ся участие этих групп в обычных метаб-их процессах, клетка погибает. Алкилирующие в-ва ↓И синтез ДНК и нарушают репликацию клеток.

АЛКИЛИРУЮЩИЕ 1. Галогеналкиламины: эмбихин, изоэмбихин, сарколизин, Таб. 10 мг, для инъекц. фл. по 20 и 40 мг. Внутрь, в/в 1 р в нед. Миеломная б-нь. хлорбутил (лейкеран) Таб. 2 и 5 мг. Сут. дозы зависят от нозолог-й ф-мы - 2 -10 мг. Хр. лимфолейкоз, лимфомы. Циклофосфан Амп. по 0, 1 и 0, 2 г; таб. 0, 05 г. Прим-ют внутрь, в/м и в/в. Сущ-ют разл-е схемы леч-я. Лимфомы, о. лейкоз, миеломная б-нь. проспидин дегранол

Галогеналкиламины На основе иприта. Мех-м д-я: в водной среде распадаются с образ-ем карбониевого иона и иона хлора. Карбониевый ион имеет (+) у алкильной группы, благодаря чему взаимод-ет с нуклеин-ми центрами макромолекул. При этом наруш-ся акт-сть Ф, обеспеч-х окислит-е фосфорелирование, ↓энергообес-ть, митотическое деление, рост и размножение клеток. К этим ЛС чувствительны ↑растущие клетки, клетки некот-ых норм-х тканей, отчего страдают кроветворение, слизистая ЖКТ, семенники. Показания: ЛГМ, хр. лимфолейкоз, лимфо- и ретикулсаркома и т. д. Сарколизин – семинома яичка, проспидин – рак гортани, глотки, папилломах ВДП, полости носа, придаточных пазух, Циклофосфан – рак яичника, легких, молочной железы, у детей – о. лимфобластный лейкоз, опухолях костей, почек, нейробластома. Особенность препарата – «транспортная функция» то есть в N тк. не действут, а в опухолевых под влиянием большого кол-ва фосфата (фосфамидаз) расщепляется и оказывает д-е. Применяется и как иммунодепрессант – ↓пролиферацию клеток, участвующих в иммунном ответе. Д-ет преимущ-но на Б-систему.

2. Этиленимины: тиофосфамид (тио. ТЭФ), бензотэф, дипин, тиодипин, фосфемид, Имифос: амп. 50 мг. Вводят в/м, в/в по 50 мг ч/з день. Эритремия. Механизм действия тот же. Показания: рак яичника, легкого, МЖ, хр. лимфолейкоз, ЛГМ, лимфо- и ретикулосаркома.

3. Сульфоноксисоединения: . Миелосан: Таб. внутрь по 2 мг 2 -3 раза. Хр. миелоидный лейкоз Миелобромол: Таб. внутрь по 0, 25 г. Хр. миелоидный лейкоз. производные дисульфоновых к-т. Миелосан – избират-но ↓гранулоцитопоэз. Осложнения: угнетение кроветворения, тошнота, рвота.

4. Производные нитрозомочевины кармустин ломустин минустин гидроксикарбамид

ГИДРОКСИМОЧЕВИНА ингибирует РИБОНУКЛЕОЗИДДИФОСФАТРЕДУКТАЗУ, являющуюся одним из ключевых ферментов биосинтеза ДНК

ПРОКАРБАЗИН по хим-му строению имеет сходство с нитрозометилмочевиной и дакарбазином, за счет этого препарат накапливается в опухолевых клетках, где происходит самоокисление, ВНУТРИКЛЕТОЧНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ ПЕРЕКИСНЫХ И ГИДРООКИСНЫХ РАДИКАЛОВ

Нитрозометилмочевина. ингибирует рибонуклеозид дифосфатредуктазу – один из ключевых ферментов синтеза ДНК.

5. Производные платины карбоплатин цисплатин оксалиплатин

Препараты платины. Цисплатин. Является комплексным соед-м платины. Активен цисизомер. Вызывает бифункциональное алкилирование нитей ДНК, что→ к ↓синтеза ДНК и гибели клетки. + влияние на иммунную систему орг-ма. Моно- или комбин-ая терапия. Опухоли яичка и яичников, раке шейки матки, мочевого пузыря, плоскоклеточный рак кожи головы и шеи, остеогенная саркома. ЛГМ, лимфосаркома. Побочные: ↓ƒпечени и почек, тошнота, рвота, →аппетита, головокружение, ототоксичность, анафилактические реакции. Миелотоксичность. ПП: нарушения функции печени и почек, угнетение костного мозга, недостаточность кровообращения, ЯБЖ и 12 ПК, беременность.

6. Прочие дакарбазин эстрамустин ифосфамид мелфалан

ГОРМОНЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ 1. Препараты половых гормонов и их аналоги эстрогенные препараты (эстрамустин, фосфэстрол) андрогенные препараты (метилтестостерон) прогестины (мегестрол, медроксипрогестерон)

2. Антагонисты половых гормонов антиэстрогены (тамоксифен) антиандрогены (ципротерон, флутамид)

гормоны Мех-м – регуляция пролиферативных и секреторных процессов в тканях. Андрогены, эстрогены, кортикостероиды и их антагонисты. Медростерона пропионат (производное тестостерона), пролотестон, фосфэстрол. Обладает избират-ю д-я. В опухоли распадается с образ-ем диэтилстильбэстрола, оказ-го цитостат-е действие. Тамоксифен. Конкурирует с эстрогенами на уровне рецепторов клетки.

3. Ингибиторы синтеза половых гормонов селективные ингибиторы ароматазы (летрозол) аналоги гонадотропин-релизинг-гормона (бусерелин, трипторелин)

4. Ингибиторы синтеза гормонов коры надпочечников Аминоглютетимид ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ L – аспарагиназа Образ-ся разными штаммами киш. палочки. Обладает антилейкозной активностью, обусловленной тем, что Ф аспарагиназа нарушает метаболизм аспарагиновой к-ты, необходимой лейкозным клеткам для их развития. Влияние на клеточные мембраны. Прим-ся в комплексной терапии или отдельно при о. лимфобластном лейкозе, лимфомах. Препарат вводится в/в. Дозы в зависимости от протокола, по которому проводится лечение б-го. Показания. О. лимфобластный лейкоз, ретикулосаркома.

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ пролейкин интерфероны настойка чаги (бефунгин) ПРОЧИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ альтретамин амсакрин моноклональные антитела к В-лимфоцитам

препараты цитокинов В качестве ПБС, в частности при хр. миелоидном лейкозе, применяют препараты интерферона-а — интерферон-альфа-2 а (роферон-А), интерферональфа-2 b (интрон-А), ↓пролиферацию опухолевых клеток. Альдезлейкин - рекомбинантный препарат интерлейкина-2. Применяют путем в/в инфузии при метастазирующей карциноме почки. При этом могут быть тяжелые побочные реакции: ↑Т, сердечные аритмии, отеки, ↓ƒЦНС и др. Предложен способ выделения Т-лимфоцитов из ткани карциномы и инкубирования их с альдезлейкином для последующей реперфузии больному.

ЛС ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ПОБОЧНЫХ ЭФФ-В ХТ Антидоты антагонистов фолиевой кислоты • фолинат кальция Антидот акролеина • месна Кардиопротектор при терапии антрациклинами • дексразоксан Противорвотные метоклопрамид нейролептики Колониестимулирующие факторы – стимуляторы лейкопоэза • нейпоген • граноцит • лейкомакс

ОСНОВНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ТЕРАПИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ ПРЕПАРАТМИ Тошнота, рвота Блокаторы Н 1 гистаминорецепторов – димедрол, пипольфен М-ХБ – атропина сульфат Нейролептики – аминазин, этаперазин Транквилизаторы – сибазон, хлозепид Метоклопрамид Триэтилперазин Кортикостероиды – преднизолон Антагонисты серотониновых 5 -НТ 3 рецепторов (навотан, китрил, зофран, латран). Озноб, повышение температуры Исключить примеси металла к воде для инъекций, наличие белка на посуде, шприце

Отсроченные эффекты (в процессе длительного лечения) Вторичные инфекции: Антибиотики, гамма-глобулин Резкая лейко- и тромбоцитопения Переливание лейко- и тромбомассы Переливание цельной крови Трансплантация костного мозга Колониестимулирующие факторы Филгратим, Сарграмостим, Нейпоген, Лейкомакс, Граноцит Протекторы лейкопоэза - рекомбинантный человеческий интерлейкин-1 -ß (беталейцин), этиол (амифостин) Кровоточивость: Рутин Кальций хлористый, Тр-цитарная масса Стоматиты, глосситы, энтериты: Отмена препарата Кожная сыпь: Особых мероприятий не требуется Опоясывающий герпес: Отмена препарата Наруш-ие менструального цикла: Особых меропр-й не требуется

Принципы химиотерапии опухолей Подбор препарата в соответствии со спектром его противоопух-го д-я. Моно. ХТ (1 цитостатик) и комбин-ая ХТ (несколько цитостатиков с разными мех-ми д-я). Выбор опт. дозы, режима и способа прим-я препарата, обеспеч-их леч -ый эффект без необратимых побочных явлений. По путям введения различают системную ХТ (внутрь, в/м, в/в, п/к, ректально). Регионарная – создание ↑конц. препарата в зоне опухоли с огранич. его поступления в др. органы (инфузии в питающие опухоль сосуды). Локальная – мази, аппликации, р-ры на поверх. опухоли, в полости тела, в мочевой пузырь и тд). Учет факторов, требующих коррекции доз и режима во избежании тяж. Ослож. ХТ. характер опухол-го процесса – более ↑растущие опухоли ≥ чувствительны к ХТ. предшествующее лечение – химио- или лучевая терапия могут ↓ чувствит-ть опухоли общее состояние больного Проф-ка и лечение ослож. ХТ.

Цели применения химиотерапии: Излечение (лейкозы, лимфомы, герминогенные опухоли, хорионкарцинома матки, некоторые опухоли детского возраста) Продление жизни больных с 4 стадией Профилактики рецидивирования и метастазирования после хирургического лечения (остеогенная саркома, рак толстой кишки, молочной железы и др) ↓ объема хирургического вмешательства (рак молочной железы, гортани, мочевого пузыря и др) Улучшение качества жизни пациентов 9 рак поджелудочной железы, мочевого пузыря, легкого и тд)

генеральной линией лекарственного лечения ЗН комбинированная ХТ, единственно реальным путем предупреждения быстрого формирования резистентности к цитостатикам. Комбинированная ХТ редко обосновывается рациональными экспериментальными исследованиями и до сих пор строится на 3 эмпирических принципах: 1. Каждый из компонентов комбинации должен обладать активностью в отношении опухоли данной локализации. 2. Компоненты комбинации должны иметь, по возможности, различный интимный механизм противоопухолевого действия (то есть находиться в разных группах цитостатиков). 3. Компоненты комбинации не должны обладать сходной по органотропности токсичностью.

Опыт показывает, что сокращение доз на 1020% в некоторых программах комбинированной химиотерапии (ввиду плохой переносимости или произвольно, "из жалости" к больному и т. п. ) ведет большей частью к сокращению вероятности получить лечебный ответ на 50 -60%.

Новые препараты и методы лечения опухолей: рецепторам и Моноклональные АТ к поверхностным клет. АГ, онкогенам Иммунотоксины Ингибиторы матриксных металлопротеиназ (рост сосудов опухоли) Ингибиторы фарнезил-трансферазы (рост опухоли) Ингибиторы ангиогенеза с различным механизмом действия Генотерапия. Препараты, влияющие на р53 Мутации Р 53 препятствуют физиологической гибели опухолевых клеток (апоптозу) и в значительной степени обеспечивают их рост. Блокада гена множественной лекарственной устойчивости опухоли. Препараты, влияющие на регуляторы апоптоза Препараты, модифицирующие лекарственную устойчивость опухоли Препараты, вызывающие дифференцировку опухолевых клеток Среди новых направлений, обеспеченных современными достижениями биохимической науки, можно назвать создание препаратов с селективной активизацией в опухоли. Среди них, наибольший интерес представляют Капецитабин (Кселода) и Тирапазамин.