Лекция 31 Противогрибковые средства Противопротозойные средства

Лекция № 31 «Противогрибковые средства. Противопротозойные средства» . РГУ им. И. Канта Медицинский факультет Кафедра фундаментальной медицины К. М. Н. , доцент Хребтова О. М.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ ПРЕПАРАТОВ ПО ХИМИЧЕСКОЙ ПРИРОДЕ 1. Полиены: - Нистатин - Леворин - Амфотерицин В 2. Азолы: Для системного применения - Кетоконазолнизорал - Флуконазолдифлукан - Итраконазолорунгал Для местного применения - Клотримазол - Миконазол - Бифоназол - Эконазол - Изоконазол 3. Аллиламины: Для системного применения - Тербинафинламизил Для местного применения - Нафтифин 4. Препараты разных групп: Для системного применения - Гризеофульвин - Калия йодид Для местного применения Аморолфин

Полиены природные антимикотики: нистатин, леворин и натамицин, прим -ся местно, внутрь, амфотерицин В, для тяж. сист-х микозов. липосомальный амфотерицин В - форма полиена с улуч-ой перенос-ю. Механизм: П оказ-т фунгистатическое, -цидное д-е, обусл-е связыв-м препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что → к наруш-ю ее целостности, потере сод-го цитоплазмы и гибели клетки. При сист-м прим-и (амфотерицин В) чувст-ны Candida spp. (среди C. lusitaniae м. б. устойч. штаммы), Aspergillus spp. (A. terreus м. б. устойч. ), C. neoformans, возб-и мукомикоза (Mucor spp. , Rhizopus spp. и др. ), S. schenckii, возб-и эндемичных микозов (B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis) и некот-е др. грибы. При мест. Прим-и (нистатин, леворин, натамицин) они д-ют преимущ-но на Candida spp. трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). К полиенам устойчивы грибы-дерматомицеты и псевдоаллешерия (P. boydii).

Полиены Все П не всас-ся в ЖКТ и при мест. прим-и. Амфотерицин В при в/в введении →во мн. органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы и др. ), плевр. , перит. , синов. и внутриглаз. жидкость. Плохо → через ГЭБ. Медл. → почками, 40% дозы → 7 дней. Т 1/2= 24– 48 ч, при длит. примен-и ↑ до 2 нед за счет кумуляции. Побочно: Нистатин, леворин, натамицин (при сист-м прим-и) боль в животе, тошнота, рвота, диарея, сыпь, зуд, с-м Стивенса–Джонсона (редко). (при местном применении) раздраж-е кожи и слиз-х оболочек, жжение.

Показания Нистатин, леворин Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника. Кандидозный вульвовагинит. Натамицин Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника. Кандидозный вульвовагинит. Кандидозный баланопостит. Трихомонадный вульвовагинит.

Амфотерицин В Тяж-е формы системных микозов: • • инвазивный кандидоз, аспергиллез, криптококкоз, споротрихоз, мукормикоз, трихоспороз, фузариоз, феогифомикоз, эндемичные микозы (бластомикоз, кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, пенициллиоз). Кандидоз кожи и слизистых оболочек (местно). Лейшманиоз. Первичный амебный менингоэнцефалит, вызванный N. fowleri.

Азолы Механизм: А →преимущ-но фунгистатическим эфф-м, кот-й связан с И цитохром Р-450 -зависимой 14α-деметилазы, катализей превращение ланостерола в эргостерол — осн-ой структурный комп. грибковой мембраны. А шир. спектр п/грибковой акт-ти. Итраконазол: возб. кандидоза (С. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae и др. ), Aspergillus spp. , Fusarium spp. , C. neoformans, дерматомицеты (Epidermophyton spp. , Trichophyton spp. , Microsporum spp. ), S. schenckii, P. boydii, H. capsulatum, B. dermatitidis, C. immitis, P. brasiliensis и др. грибы. Резист-ть м. б. у C. glabrata и C. krusei. Кетоконазол ≈итраконазолу, не дей-ет на Aspergillus spp. Флуконазол > акт. на возбуд. кандидоза (С. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. lusitaniae и др. ), криптококка и кокцидиоида, дерматомицетов. < чувств-ны бластомицеты, гистоплазмы, паракокцидиоид и споротрикс. Не действует на аспергиллы. А местно на Candida spp. , дерматомицеты, M. furfur. К ним чувстны некот-е Гр(+)кокки и коринебактерии. Клотримазол умеренно акт. на анаэробы (бактероиды, G. vaginalis), трихомонады.

Кетоконазол, флуконазол, итраконазол хорошо → в ЖКТ. Макс. конц. Ф ч/з 1– 2 ч, к, и ч/з 2– 4 ч. Ф связыв-я с белками (11%), к и и на 99%. Ф и к → в организме, ↑конц. В органах, тканях и секретах. Ф→ ч/з ГЭБ и глаз. К плохо → ч/з ГЭБ. И ↑липофильный, →в органы и ткани с ↑сод-м жира: печень, почки, большой сальник. Накапл-ся в тканях, с грибк. пораж-м, кожа, ногти, легкие, гениталии, конц. в 7 раз ↑, чем в плазме. И не → в СМЖ. К, и метаб-ся в печени, → преимущ-но ЖКТ. И част -но →с секретом сальных и потовых желез. Т 1/2 к =6– 10 ч, и =20 – 45 ч, при ХПН не изм-ся. Т 1/2 ф =30 ч, при ХПН= 3– 4 сут. И не →из орг-ма при гемодиализе, ф ↓ в 2 раза. Азолы для мест. создают ↑ в эпидермисе и коже. ↑ длит. сохран-ся конц-и хар-ны для бифоназола, Т 1/2 из кожи сост-т 19– 32 ч. ч/з кожу не →. Интравагин. абсорбция 3 -10%. Побочные: для всех сист-х азолов: рвота, диарея, головная боль, ↓зрения, судороги, сыпь, зуд, с-м Стивенса–Джонсона (флуконазол), Тр↓, агранулоцитоз, ↑ АЛТ, холестат-я желтуха.

Показания Итраконазол • Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория. • Отрубевидный лишай. • Кандидоз пищевода, кожи и слизистых оболочек, ногтей, кандидозная паронихия, вульвовагинит. • Криптококкоз. • Аспергиллез (при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В). • Псевдоаллешериоз. • Феогифомикоз. • Хромомикоз. • Споротрихоз. • Эндемичные микозы. • Профилактика микозов при СПИДе.

Показания Флуконазол • Инвазивный кандидоз. Кандидоз кожи, слизистых оболочек, • пищевода, онихомикоз, вульвовагинит. • Криптококкоз. • Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория. • Отрубевидный лишай. • Споротрихоз. • Псевдоаллешериоз. • Трихоспороз. • Некоторые эндемичные микозы. Кетоконазол • Кандидоз кожи, пищевода, кандидозная паронихия, вульвовагинит. • Отрубевидный лишай (системно и местно). • Дерматомикоз (местно). • Себорейная экзема (местно). • Паракокцидиоидоз. Азолы для местного применения • Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кандидозный вульвовагинит. • Дерматомикозы: трихофития и эпидермофития гладкой кожи, кистей и стоп при ограниченных поражениях. При онихомикозе малоэффективны. • Отрубевидный лишай. • Эритразма.

Существуют реком-и об ↓ Д циклоспорина в 2 р с момента сопут. назнач-я итраконазола; терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида. ↑их конц-и в крови может сопров-ся ↑ QT на ЭКГ с тяж. Фатальн. желуд. аритмиями. Сочетания азолов с указ. ЛС недопустимы. Сочетание итраконазола с ловастатином или симвастатином сопров-ся ↑их конц. в крови и развитием рабдомиолиза. Во время лечения итраконазолом статины д. б. отменены. Рифампицин и изониазид↑ метаб. азолов в печени и ↓ их конц. в плазме, что является причиной неудач при лечении. Азолы не прим. в сочет. с рифампицином или изониазидом. Карбамазепин ↓ конц. итраконазола в крови, неэфф-ть И. Ингиб. цитохрома Р-450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др. ) могут блок. метаб-м кетоконазола, итраконазола и ↑ их конц. в крови. Прим-ие эритромицина и итраконазола не реком-ся: кардиотоксичность И. • Кетоконазол вызвать дисульфирапоподобные реакции.

Аллиламины Синтет-е антимикотики: тербинафин внутрь и местно, нафтифин местно. Показания для аллиламинов дерматомикозы. Механизм: А обладают преимущ. фунгицидным д-ем, связ-м с наруш-м синтеза эргостерола. В отличие от азолов А блок. >ранние ст. биосинтеза, ингиб. Ф скваленэпоксидазу. А широк. спектр: чувств-ны дерматомицеты (Epidermophyton spp. , Trichophyton spp. , Micro-sporum spp. ), M. furfur, кандиды, аспергиллы, гистоплазмы, бластомицеты, криптококк, споротрикс, возб. хромомикоза. Тербинафин акт. in vitro против простейших (некот. лейшманий и трипаносом). Клин-е знач-е д-е на возб-й дерматомикозов. ФК: Т хорошо → в ЖКТ, биодоступ. не зависит от приема пищи. На 99% связся с белками. ↑липофильность, Т → во мн. ткани. создает ↑ конц. в роговом слое эпидермиса, ногт. пластинках, волос. фолликулах, волосах. Метаб-ся в печени, → почками. Т 1/2=11 -17 ч, ↑при ХПН. При мест. Прим-и системная абсорбция Т <5%, нафтифина -4– 6%. Препараты создают ↑конц-и в различ. слоях кожи, превыш-е МПК для основных возб-й дерматомикозов. Всосавшаяся порция нафтифина частично метаб-ся в печени, →с мочой и с калом. Т 1/2=2– 3 дня.

Аллиламины Показания Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория (при огранич. поражении — местно, при распростр. — внутрь). Микоз волосистой части головы (внутрь). Онихомикоз (внутрь). Хромомикоз (внутрь). Кандидоз кожи (местно). Отрубевидный лишай (местно).

Аллиламины Побочно: Тербинафин внутрь: тошнота, рвота, диарея, потеря вкуса, головная боль, головокружение, сыпь, крапивница, с-м Стивенса–Джонсона, нейтропения, панцитопения, ↑АЛТ, холестатическая желтуха, ОПеч. Н, артралгия, миалгия. Тербинафин местно, нафтифин: зуд, жжение, гиперемия, сухость.

Гризеофульвин Один из ранних природ. антимикотиков, узкий спектр акт-ти. Прод-ся грибом рода Penicillium. Прим-ся только при дерматомикозах, вызв-х грибами-дерматомицетами. Механизм: Облад. Фунгистат-м эфф-м, И митотической акт-ти грибковых клеток в метафазе и наруш-ем синтеза ДНК. Избир-но накапл. в «прокератиновых» клетках кожи, волос, ногтей, Г придает новому кератину устойч-ть к гриб-му пораж-ю. Излеч-е после полной замены инфго кератина. Чувст-ны дерматомицеты (Epidermophyton spp. , Trichophyton spp. , Microsporum spp. ). Др. грибы устойчивы. ФК: Г хорошо →в ЖКТ. Биодоступ. ↑с жирной пищей. Макс. Конц. в крови ч/з 4 ч. ↑конц. в кератин-х слоях кожи, волос, ногтей. <часть Г распред-ся в др. тк. и секреты. Метаб-ся в печени. →с калом (36%) и с мочой (<1%). Т 1/2=15 -20 ч, при ХПН не изм-ся. Показания: Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория. Микоз волосистой части головы. Онихомикоз. Побочно: тошнота, рвота, диарея, головная боль, периф-е невриты, сыпь, зуд, фотодерматит, гранулоцито↓, ↓L, ↑АЛТ, гепатит, СКВ с-м. П/показания: Аллерг-я р-ция на Г, берем. , ↓ƒпечени, СКВ Порфирия.

Бифоназол Крем 1% в тубах по 15 г, 20 г и 35 г для лечения ногтей Крем и р-р наносят на пораж-е участки кожи с легким втиранием 1 раз в сутки (лучше на ночь). При онихомикозе — ногти после нанесения крема закрыть пластырем и повязкой на 24 ч, снять повязку пальцы в теплую воду на 10 мин, ткань ногтя удалить скребком, высушить, нанести крем и пластырь. Процедуры проводятся в течение 7– 14 дней (пока ложе ногтя не станет гладким и не будет удалена вся его пораж-я часть) Показания: кандидоз кожи, дерматомикоз, онихомикоз (при ограниченных поражениях), отрубевидный лишай, эритразма.

Аморолфин Синтет. антимикотик для мест. Прим-я (лака для ногтей), произв-е морфолина. Механизм: от конц. фунгистатическое, -цидное д-е, нарушает структуры клет. мембраны грибов. Шир. спектр: чувств-ны Candida spp. , дерматомицеты, Pityrosporum spp. , Cryptococcus spp. ФК: Местно ↑→в ногти, ногт. ложе. Сист. абсорб. -я ↓. Показания: Онихомикоз, выз-й дерматомицетами, дрож. и плесневыми грибами (пораж. не > 2/3 ногтевой пластинки). Проф-ка онихомикоза. Побочно: жжение, зуд, раздраж-е кожи около ногтя, дисколорация ногтей (редко). П/показания: ↑чувств-ть к А, берем, лактация, дети<6 л.

Противопротозойные ЛС

Противомалярийные ЛС По химическому строению: По тропности в отнош-и опред-х форм развития плазмодия:

Развитие малярии Укус → спорозоиты (СЗ) → в клетки печени → преэритр-е ф-мы (ПЭФ) → деление → тканевые мерозоиты (ТМЗ) →МЗ в кровь → Эр (развитие эритроцит-х ф-м (ЭФ) созревают шизонты → деление (меруляция) → Эр мерозоиты (морулы) → в кровь → в Эр → цикл шизогоний → разрушение Эр → выход в кровь →↑Т⁰, озноб → в части Эр МЗ образ М и Ж гамонты → комар кусает больного → у комара → гамонты → СЗ → укус →СЗ. У 3 -х дн. малярии часть ТМЗ → печень → повторение цикла без клиники → пара. Эр-ные (рецидивы).

Хингамин (хлорохин делагил, резохин) паритмич, иммуносупрессивное д-е, при всех видах малярии, вкишечн. амебиаз, коллагенозы: амилоидоз ревматизм, РА. Ослож-я: ретинопатия, ↓л, ↓ƒ печени. Плаквенил (гидроксихлоридин) Доксициклин при устойчивости к хингамину. Хлоридин - наруш-е обмена фолиевой к-ты. С целью личной проф-ки М. Хинин-алкалоид дерева хинного. Купир-е и лечение тропич. М, устойчивой к хингамину. Сульфиниламиды (сульфадиметоксин, сульфапиразин) и сульфоны (диафенилсульфон=дапсон-п/лепры): нарушают метаболизм ПАБК. Обычно+триметоприм, хинином. Комбинир. ЛС: фансидар=хлоридин+сульфадоксин

Пре. Эр-е ф-мы: хлоридин Производное 8 -аминохинолина примахин: влияет на пара. Эр-е ф-мы+ на половые ф-мы (гамонтоцидное д-е). Показания: предупр-е рецид-в 3 -х дн. М. и распростр. М. При наслед. Недостат-ти Г-6 -ФДГ- гемолиз, агранулоцитоз. Дей-е на половые клетки-примахин (гамонтоцидное), Хлоридин-гамонтостатическое. Половые клетки или гибнут или нарушается процесс спорогонии.

ЛС при лечении амебиаза Возбудитель амебиаза Entamoeba histolitika поражает чаще толстую кишку, иногда системные пораж-я: гепатит, абсцессы печени, легких. В зависимости от лок-ции применяют след-е группы ЛС:

ЛС, прим-е для лечения лямблиоза Возбудитель лямблиоза Giardia (lamblia) intestinslis поражает кишечник, что проявляется дисфункцией. Применяют: метронидазол, аминохинол, фуразолидон.