Лекция 3 Моногенные болезни. Наследственные болезни метаболизма.

Лекция 3 Моногенные болезни. Наследственные болезни метаболизма. Факоматозы.

Мукополисахаридозы (МПС) - группа гетерогенных наследственных заболеваний соединительной ткани К настоящему времени известно 10 и хорошо изучено 6 типов мукополисахаридов: синдромы Гурлера, Гунтера, Санфилиппо, Моркио, Шейе, Лами-Марото

История изучения гаргогоилизма (прежнее название мукополисахаридозов (МПС) начинается с 1917 года, когда Гюнтер впервые привел пример, а в 1919 году Гурлер подробно описал заболевание. В России изучение, клинико- рентгенологических, клинико-геналогических и биохимических особенностей различных форм МПС проведено в 70 -х годах прошлого столетия (Л. О. Бадалян, Е. И. Гусев, С. А. Рейнтеберг). Проведенные в последнее время исследования позволили отнести МПС к групп генетически обусловленных энзимопатий.

Га

Тип наследования мукополисахаридозов - аутосомно- рецессивный у всех синдромов, кроме синдрома Гунтера ( 11 тип МПС), у которого тип наследования сцепленный с полом (болеют только мальчики). Возраст: при всех формах МПС клиника обнаруживается на первом году жизни. Заболевание прогрессирующее. Самая короткая продолжительность жизни при синдроме Гурлера (1 тип МПС) до 10 - лет.

Топический диагноз. Большинство патологических генов, мутации которых обусловливают возникновение мукополисахаридов, лежат в аутосомах (кислые гликозоаминогликаны: гепарансульфат, дерматансульфат и др. ). Системное поражение вызывается нарушением обмена кислых мукополисахаридов - сложных белково - полисахаридных комплексов, играющих важную роль в функционировании соединительной ткани.

Клиника МПС • характеризуется сочетанным поражением опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, глаз и нервной системы • Общими внешними признаками болезни являются уродливые черты лица и дисморфизм (гарголизм) • Со стороны внутренних органов типичны гепатоспленомегалия и пороки сердца • В неврологическом статусе доминирует гипертензионно- гидроцефальный синдром с застоем на глазном дне и развитием вторичной атрофии зрительного нерва. • Отмечается повышение концентрации гликозоаминогликанов в крови и в моче в 20 -30 раз, • Течение МПС медленно прогрессирующее, относительно доброкачественное, кроме синдрома Гурлера.

При патологоанатомическом исследовании устанавливается поражение различных органов и систем с накоплением высокомолекулярных веществ липоидно-полисахаридной природы. Эти вещества откладываются в виде мелкозернистой массы в клетках мозга, клетках периферических ганглиев, сетчатке глаз. Нервные клетки представляются набухшими, увеличенными в размерах. По мере накопления мукополисахаридных веществ жизнедеятельность клеток снижается. Гомогенные зернистые массы также откладываются в клетках опорной ткани, внутренних органов (печень, сердце, селезенка) и клетках роговицы. Характерными являются изменения костей. Выявляется умеренная гидроцефалия Морфологически обнаруживаются дезорганизация структуры основного вещества, утолщение коллагеновых волокон.

В неврологическом статусе доминирует гипертензионно-гидроцефальный синдром: увеличены размеры черепа, усилена венозная сеть на коже висков, застой на глазном дне с развитием в последующем вторичной атрофии зрительного нерва. На краниограмме - расширение турецкого седла. При люмбальном проколе выявляется высокое внутричерепное давление. • Характерны изменения в трубчатых костях. • Помутнение роговиц - типичный, но не обязательный симптом. • Частыми бывают симптомы нарушения функции щитовидной железы.

Критерии диагноза МПС: • Тип наследования - аутосомно- рецессивный у всех синдромов МПС, кроме синдрома Гунтера, у которого тип наследования сцепленный с полом • Заболевание обнаруживается на первом году жизни. • Сочетаноое поражение опорно- двигательного аппарата, внутренних органов, глаз и нервной системы • Общими внешними признаками болезни являются уродливые черты лица и дисморфизм (гарголизм) • Со стороны внутренних органов типичны гепатоспленомегалия и пороки сердца

Критерии диагноза МПС: • В неврологическом статусе доминирует гипертензионно-гидроцефальный синдром с застоем на глазном дне и развитием вторичной атрофии зрительного нерва. • Повышение концентрации гликозоаминогликанов в крови и в моче в 20 -30 раз, • Течение МПС медленно прогрессирующее, относительно доброкачественное, кроме синдрома Гурлера. .

Диагностика МПС. • Большое значение имеют биохимические исследования обмена кислых гликозоаминогликанов, отмечается их повышение в моче в 20 -30 раз, причем степень их увеличения соответствует тяжести синдрома МПС. При синдроме Санфилиппо преимущественно повышается содержание в моче гепарансульфата, а при синдромах Моркио и Лами-Марото увеличивается экскреция с мочой дерматансульфата. При синдромах Гурлера и Гюнтера нарушается обмен липидов: холестерина, отдельных фракций фосфолипидов, гликолипидов, причем при синдроме Гурлера они выраженнее. • В последние годы проводится ферментативная оценка в определении выделяемого гликозоаминогликана. Метод не только точно и рано помогает диагностировать форму МПС, но позволяет осуществлять пренатальную диагностику.

Дифференциальный диагноз при МПС проводится – с другими формам , а для синдрома Гурлера - с ганглиозидозом. Медикаментозное лечение МПС состоит из применения глюкокортикоидов, тиреоидина, больших доз витамина А. Применение витамина С оправдано при синдроме Санфилиппо и не допустимо при синдроме Гурлера. Применяют анаболики, а из аминокислот прежде всего метионин, в целях активного воздействия на синтез белков и коллагена. В последние годы накапливается опыт ферментозаместительной терапии и генотерапии.

• Фенокопия МПС.

Синдром (болезнь) Марфана (СМ) – наследственное заболевание соединительной ткани с преимущественным нарушением метаболизма коллагена. Так, же как при МПС, поражаются ГАГи.

Болезнь Марфана

• Тип наследования аутосомно – доминантный с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью, в 15 -70% случаев имеет место первичная мутация. • Причина синдрома – мутации в гене фибрилина – локализация в хромосоме 15 q 21. в результате мутаций нарушается синтез фибриллина. • Эпидемиология: частота в популяции 1: 10000, соотношение полов равное. • Возраст - с первых месяцев, иногда – с первых лет жизни.

Клиника: • Характерной для СМ является комбинация признаков поражения костно- суставной и мышечной систем, органов зрения и сердечно-сосудистой системы. • Начальные признаки заболевания - деформация грудной клетки и позвоночника, слабость мышечной системы, снижение остроты зрения обнаруживаются. • Дети с СМ обгоняют сверстников в росте, но бывают астеничными, со слабыми гипотрофичными мышцами и склонностью к простудным заболеваниям. С возрастом клиника прогрессирует, но больные остаются жизнеспособными.

• У детей с СМ голубые склеры, нередко – гетерохромия радужки. Слабость зрения объясняется (под) вывихом хрусталика и миопией, бывает отслойка сетчатки. • Для СМ типичны пороки сердца с недостаточностью клапанов, расслаивающая аневризма аорты, метаболические изменения в миокарде. • Нарушения интеллекта при СМ не обязательны.

• Эктопия хрусталика и катаракта.

– Неврологическая патология проявляется прежде всего миопатическим синдромом, отмечается также слабость межреберных мышц, рефлекторная сфера меняется мало, пирамидных нарушений нет. – Клинику отягощают изменения костно- суставной системы: кифоз и сколиоз, «крыловидные» лопатки, плоскостопие, килевидная грудь

Критерии диагноза СМ: • Тип наследования доминантный с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью • Появление клинических симптомов с первых месяцев, иногда – с первых лет жизни • комбинация признаков поражения костно-суставной и мышечной систем, органов зрения и сердечно-сосудистой системы. • типичны пороки сердца с недостаточностью клапанов, расслаивающая аневризма аорты, метаболические изменения в миокарде • миопатический синдром • изменения костно-суставной системы: кифоз и сколиоз, «крыловидные» лопатки, плоскостопие, килевидная грудь • с возрастом клиника прогрессирует, но больные остаются жизнеспособными. • точным диагностическим признаком является обнаружение маркера СМ - гена фибриллина • возможны молекулярно – генетическая и пренатальная диагностика

• При диагностике СМ важен генеалогический анамнез. У больных повышена экскреция с мочой оксипролина при нормальном содержании основных аминокислот в моче. Следует учесть, что при дифференциальной диагностике СМ и ПМД именно гиперферментемия и креатинурия являются кардинальными признаками ПМД. • Точным диагностическим признаком является обнаружение маркера БМ – гена фибриллина. Благодаря этому возможна молекулярно – генетическая и пренатальная диагностика

• Дифференциальный диагноз – гомоцистинурия. арахнодактилия с контрактурами. • При лечении больных с СМ применяют аминокислоты, комплексы витаминов, ЛФК, массаж, физиолечение, диету с высоким содержанием белков и калия.

Факоматозы Наследственные нейрокожные синдромы

Факоматозы гетерогенная группа наследственных нейрокожных заболеваний, объединенных началом, отличительной чертой которых является поражение производных эктодермы: кожи, нервной системы, сетчатки, внутренних органов. В настоящее время в этой группе классифицированы более 30 нейрокожных синдромов. Классически к факоматозам относятся: нейрофиброматоз Реклинхаузена, туберозный склероз (болезнь Бурневиля). энцефалотригеминальный ангиоматоз Штурге-Вебера (Стерджа-Вебера), ретиноцеребеллярный ангиоматоз Гиппеля- Линдау, атаксия-телеангиоэктазия синдром Луи-Бар, синдром недержания пигмента и др.

• Все факоматозы возраст зависимы, клинический полиморфизм выражен, Трудности диагностики связаны с тем, что врачи многих специальностей, к которым обращаются пациенты с факоматозами, мало информированы об этой группе наследственной патологии. • Но только согласованность и комплексность диагностических и лечебных мероприятий могут определить правильную лечебную тактику

Туберозный склероз Болезнь Бурневилля

Туберозный склероз - (ТС - болезнь Бурневиля). • Тип наследования – аутосомно - доминантное заболевание. • Ген ТС расположен на хромосомах 9 q 24. 3(ТSС 1) и 16 р13. 3(ТSС 2), ТSС 1 ответственен за синтез белка туберина, который активирует белок, подавляющий рост опухолевых клеток. ТSС 2 регулирует синтез белка гемартрина, контролирующего функцию клеточной миграции. Спонтанные мутации встречаются в 50 -70% случаев. Эпидемиология: частота ТС в популяции составляет 1: 4700 новорожденных

Топика. Все изменения при ТС связаны с нарушением пролиферации , миграции и дифференциации клеток нейроглии (гамартрозная пролиферация) и имеют четкое дизонтогенетическое развитие (13 -17 - я неделя внутриутробного развития).

• Гамартрома ( греч. - ошибка) - опухоль из незрелой эмбриональной ткани, задержавшейся в развитии в своей дифференцировке по сравнению с окружающими тканями носителя опухоли, развивающейся из избыточно непропоционально развитых тканевых компонентов. (цит. А. С. Петрухин , 2004. ) • Возраст – клинические проявления появляются в 2 – 5 лет

Течение болезни прогрессирующее. Большинство больных умирают в возрасте 20 – 25 лет. Клиника: Дебют заболевания обычно на 1 году жизни, начало - с инфантильных спазмов, клонико-тонические судороги. Симптомы поражения нервной системы часто бывают первыми проявлениями болезни: гидроцефалия. пирамидные нарушения, экстрапирамидные симптомы, нарушение поведения, сна, задержка умственного развития.

• Поражения кожи включают аденомы сальных желез на щеках (бабочка), шагреневые утолщения кожи, депигментированные пятна неправильной формы, » кофейные» пятна, фиброматозные подкожные узелки, белые невусы, ангиэктазии. Отмечаются опухолевые изменения сетчатки, иногда - глаукома. • При визуализации (КТ, МРТ) – кальцификаты, чаще в области желудочков мозга, мозжечка, базальных ганглиев. Рентгенологически выявляются кистозные изменения фаланг пальцев. • Биопсия аденом сальных желез выявляет гамартромы. В некоторых случаях выявляется рабдомиома сердца, гипотиреоз.

Единым гистологическим субстратом всех новообразований при ТС является гемартрома, что требует гистологического, нейрорадиологического, МРТ, ПЭТ подтверждения

Критерии диагноза ТС (по классификации Национальной Ассоциации ТС, 1998): Первичные признаки: ангиофибромы лица. множественные околоногтевые фибромы, кортикальные туберсы, субэпендимальные узлы или гигантоклеточная астроцитома, множественные субэпендимальные кальцификаты, проминирующие в желудочки мозга, множественные астроцитомы почек

Вторичные признаки: первая степень родства, рабдомиома сердца, лимфангиоматоз легких, ангиолипома почек, ретинальные гамартромы или депигментированные пятна, церебральные туберсы, участки шагреневой кожи, поликистоз почек. Третичные признаки: гипопигментированные пятна, повреждения кожи типа «конфетти» , диффузное повреждение эмали зубов, гамартрозные полипы прямой кишки, кисты костей, церебральные гетеротопии, или «миграционные тракты» в белом веществе мозга, фибромы десен, инфантильные спазмы (синдром Веста).

Дифференциальный диагноз проводится с нейрофиброматозом. Лечение представляет большие трудности в связи с отсутствием этиологической и патогенетической терапии. Важно подобрать адекватную противосудорожную терапию, определить возможности оперативной помощи.

Нейрофиброматоз Реклинхаузена (НФ)

НФ – заболевание из группы различных форм нейрофиброматозов с разным прогнозом, типом наследования и симптомокомплексами (Цит. А. С. Петрухин, 2004). Выделяют центральный, сегментарный и периферический типы НФ. Наиболее часто из встречающихся форм НФ является 1 тип (периферический) - нейрофиброматоз Реклинхаузена,

• Тип наследования - аутосомно – доминантный. • Эпидемиология - Частота 1 на 3000 – 5000 населения. • Топика - Ген Нф локализован на длинном плече хромосомы 17. Считается, что ген НФ-1 является опухолевым супрессором, который инактивирован у пациентов с заболеванием. • Патоморфологическим субстратом НФ-1 являются опухолевые образования различной гистологической принадлежности различной локализации. • Начало заболевания – с 1 -го года жизни. • Течение болезни прогредиентное

Клиника. Для НФ-1 характерны опухолевые образования различной гистологической принадлежности и локализации: менингиомы, глиомы, астроцитомы, гамартромы зрительных нервов, гипоталамо- гипофизарной области, ствола головного мозга, черепных нервов, мозжечка, а также нейрофибромы различной локализации.

Манифестным клиническим симптомом являются гиперпигментированные пятна, которые появляются на 1 -ом году жизни. Нейрофибромы могут появляться с рождения и в дальнейшем их количество может увеличиваться. Неврологические проявления зависят от мест локализации, размеров и количества опухолей. Нарушения зрения связаны с локализацией новообразований (хиазма, сетчатка, нерв). В 3% случаев возникают злокачественные опухоли

• Для нейрофиброматоза 1 -го типа характерны специфические костные нарушения: сфеноидальная дисплазия с орбитальной (периорбитальной) плексиформной нейрофибромой; вертебральная дисплазия, сочетающаяся с латеральным менингоцеле, истончение коркового слоя длинных трубчатых костей, кисты костей, кифосколиоз, низкорослость, макроцефалия, варусная и вальгусная деформация голеней. • Характерна задержка умственного развития, не коррелирующая с тяжестью заболевания, у детей возникают трудности в обучении

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи – Бар)

• Тип наследования синдрома Луи-Бар- аутосомно-рецессивный, нарушение репарации ДНК. Ген локализован на хромосоме 11(q 22 -23). • Частота: 1: 40000 новорожденных • Возраст - с рождения • Течение - прогрессирующее • Топика - мозжечковая дегенерация, телеангиэктазии различной локализации, тяжелый иммунодефицит, предрасположенность к онкологическим заболеваниям, сенситивность к радиационным воздействиям

Клиника: • мультисистемные проявления, при которых отмечается поражение ЦНС, кожи, сосудистой, иммунной, эндокринной и костной систем. • Ведущим клиническим симптомом является мозжечковая атаксия, которая становится явной у ребенка приобретении навыков ходьбы, дизартрия, глазодвигательные расстройства, хореоатетоз, миоклонии, эндокринные нарушения.

• Характерные кожные нарушения (телеангиэктазии) появляются в возрасте 3 -6 лет. • Первичная локализация телеангиэктазий - конъюнктива глаз. • Для синдрома Луи - Бар характерны рецидивирующие бактериальные и вирусные инфекции, связанные с дефицитом иммунитета, ассоциация с лимфомами, лейкозом, злокачественными опухолями у пациентов молодого возраста.

Критерии диагноза: • Аутосомно – рецессивный тип наследования • Дебют болезни на 1 – 2 -м году жизни • Мозжечковая атаксия, интенционный тремор (в сочетании или без дизартрии), хореоатетоз, миоклонии, эндокринопатии, психопатологические проявления. • Наличие телеангиэктазий

• Дисплазия вилочковой железы • Рецидивирующие бактериальные инфекции • Симптомы прогерии (ранняя седина, атрофия кожи, себорейный дерматит и блефарит) • Высокий уровень сывороточного альфа- фетопротеина • Прогрессирующий иммунодефицит низкими цифрами иммунноглобулинов (Ig. A, Ig. G 2 иили Ig. Е). • На КТ и МРТ - атрофия мозжечка, вторичная атрофическая дилятация 1 У желудочка, постгеморрагические очаги в паренхиме мозга.

Диагностике помогает: нейрорадиологическое и иммунологическое исследования. наиболее перспективным методом диагностики является изучение хромосомной нестабильности и обнаружение дефектов репликации ДНК. Дифференциальный диагноз проводится – с другими формами факоматозов, с наследственными заболеваниями, которые начинаются в детском возрасте и проявляются мозжечковой атаксией. Лечение синдромальное и симптоматическое

Энцефалотриге минальный ангиоматоз (синдром Стерджа- Вебера болезнь Штурге-Вебера плоская лицевая гемангиома)

Энцефалотригеминальный ангиоматоз • Тип наследования неизвестен, Популяционная частота не известна • Возраст – ранний, часто с рождения • Топика - ангиоматоз лица, сосудистой оболочки глаз и твердой мозговой оболочки • Этиология заболевания – нарушение трансплацентарной венозной канализации, происходящей между листками эктодермы на 3 -4 неделе внутриутробного развития

Спасибо за внимание!

Клиника полной формы заболевания: • Венозные ангиомы мозговой оболочки, расположенные над затылочной и теменно-затылочной областью, а также поражение церебральной гемисферы (атрофические изменения, ангиомы, участки кровоизлияний) • Ипсилатеральный фациальный ангиоматозный невус цвета портвейна, локализованный в верхней половине лица, иногда распространяющийся на нижнюю часть лица, шею, грудную клетку, конечности. • Невус появляется с рождения

Судорожные приступы – фокальные или генерализованные. У 90% детей приступы по типу инфантильного спазма возникают в первые месяцы жизни, а к году могут трансформироваться в тонические, атонические, миоклонические приступы. Фокальные приступы по типу «джексоновского марша» , появляются в первые недели или месяцы жизни, а затем могут приобретать характер генерализованных.

• Контралатеральный гемипарез, гемианоапсия, гемиатрофия. • Ипсилатеральная ангиома сосудистой оболочки глаза, иногда сочетающаяся с буфталмом или глаукомой. • Нейрорадиологическими симтомами являются кальцификация, возникающая в подлежащих ангиомам отделах головного мозга, расширение сосудистых сплетений боковых желудочков, расширение субэпендимальных вен и сосудов перивентрикулярной зоны, гемиатрофия полушарий, атрофическая редукция белого вещества, экстра - интрацеребральные ангиомы

Клиника при неполных формах: • Фациальные и лептоменингеальные ангиомы и церебральные симптомы • Клинические и радиологические признаки церебрального и лептоменингеального ангиоматоза • Ангиома сосудистой оболочки глаза без фациального невуса

Диагностика: всем больным с энцефалотригеминальным ангиоматозом рекомендуется проведение контрастной компьютерной МР головного мозга. В качестве дополнительных исследований применяется ЭЭГ для выявления эпилептических паттернов.

Лечение энцефалотригеминального ангиоматоза симптоматическое и имеет два варианта: оперативное и консервативное. Консервативная терапия направлена на коррекцию нервно-психического статуса и купирование эпилептических приступов. Целью оперативного лечения является коррекция косметических дефектов и предотвращение повторных кровоизлияний.

Спасибо за внимание!