Лекция 3 Клиническая генетика поведения

Лекция № 3

Клиническая генетика поведения человека

С. Н. Давиденков (1880 -1961). Один из основателей клинической генетики в СССР. Организовал первую в мире медикогенетическую консультацию. Опубликовал несколько книг по генетике наследственных болезней нервной системы.

С. Г. Левит (1894— 1937). Директор Медикобиологического (Медикогенетического) института. Руководил цитогенетическими близнецовыми, клиническими, исследованиями

В. П. Эфроимсон (1908 -1989) • Автор первого в России учебника по медицинской генетике «Введение в медицинскую генетику» (1964 год); • книг «Гениальность и генетика» , «Педагогическая генетика» , «Генетика этики и эстетики» , в которых обсуждается роль врожденных свойств в формировании личности и их соотношение с факторами среды.

Примеры наследственных заболеваний, сопровождающихся умственной отсталостью

Синдром Дауна (хромосомные аномалии) – Синдром Дауна: трисомия хромосомы 21 – Одна из наиболее частых причин умственной отсталости: 1 на 1000 – Средний IQ составляет 55

Фенилкетонурия (моногенное заболевание) Больной фенилкетонурией Слабая пигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз, умеренная степень олигофрении Олигофрения является следствием плейотропного (множественного) действия гена

Синдром Мартина-Белл (синдром ломкой, или фрагильной Х-хромосомы) Типичное лицо подростка с синдромом Мартина. Белл Хорошо заметны крупные уши и подбородок Умственная отсталость от слабой до умеренной степени

Фотографии ломкой (фрагильной) Ххромосомы мужчины (слева) и женщины (справа)

Болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие, старческая деменция) Болезнь сопровождается дегенерацией нервных клеток и образованием в мозгу амилоидных бляшек (амилоид – специфический белок) Схематическое изображение нормальной нервной клетки (справа) и клетки, пораженной болезнью Альцгеймера (слева)

Современные методы изучения механизмов наследственных заболеваний. Семейный анализ фрагментов ДНК Представлены две семьи: М – мать, О – отец, Р – ребенок. Хорошо заметны совпадения фрагментов ДНК детей с одним из родителей

ОСНОВЫ ОБЩЕЙ ГЕНЕТИКИ

ПРИЗНАКИ В ПОПУЛЯЦИЯХ

В генетике любые свойства организмов принято называть признаками. Признаки существуют на всех уровнях функционирования (от биохимического до психического). Психогенетика изучает наследование психологических и психофизиологических признаков человека.

Существуют видоспецифические и индивидуально-специфические признаки. Основные видоспецифические поведенческие признаки человека: – способность к прямохождению – способность к речевой коммуникации – исключительное развитие тонкой моторики рук – высоко развитый интеллект

В геноме человека на долю видоспецифических признаков (общих для всех людей) приходится 99, 8% всей наследственной информации Индивидуально-специфические признаки создают разнообразие в популяции.

Популяция — в широком смысле— совокупность однородных объектов. Биологическая популяция — совокупность особей одного вида, имеющих общие экологические потребности и населяющих определенную территорию. Генетическая, идеальная популяция (дем) — относительно изолированная биологическая популяция, для которой соблюдается правило панмиксии (принцип свободного и случайного скрещивания).

Нарушение принципа панмиксии по какому-либо признаку приводит к явлению ассортативности, при котором образование супружеских пар или скрещивание в отношении какого-либо признака происходит не случайным образом: имеется половое предпочтение. Например, ассортативность по росту.

Ассортативность измеряется по корреляции между супругами • • • Y- муж Х – жена a) – R>0 б) – R<0 в) – R=0

Ассортативность скрещивания по коэффициенту умственного развития (IQ) Выборка супружеских пар в Соединенных Штатах ■ – муж; ● – жена; пунктирная линия – средняя

Популяции не являются стабильными образованиями, в них постоянно происходят изменения состава генотипов, связанные с колебаниями численности, миграцией и рядом других процессов.

Человеческие популяции Причины образования — не только биологические, но и социальные. Высокий уровень панмиксии. Существование крупных популяций с высоким уровнем миграции. Существование географических и социальных изолятов.

Горцы Дагестана Тайвань – один из наиболее густонаселенных районов планеты

Типы изменчивости в популяциях

Дискретная изменчивость в разных популяциях (группы крови системы АВ 0) Частоты встречаемости одних и тех же признаков меняются от популяции к популяции На рисунке представлены популяции коренных жителей Австралии и жителей России

Континуальная изменчивость по росту (легко наблюдается) Снимок времен Первой мировой войны • Отряд из 175 солдат разбит на группы по росту, начиная с 144, 4 см и до 187, 8 см. • Нижний ряд чисел указывает рост (в футах), а верхний – численность группы.

Бимодальное распределение по росту

Рост близнецов (девушек-подростков) в американской популяции

Континуальная изменчивость по коэффициенту интеллекта (IQ) (оценивается в результате измерений по стандартизованным тестам) • Гистограмма реального распределения частот встречаемости значений коэффициент интеллекта IQ в популяции школьников г. Москвы • N – число индивидов в данном классе измерений

Классификация признаков в зависимости от типа изменчивости

I. Дискретные признаки = альтернативные = прерывистые = качественные = полиморфизмы. Характер изменчивости: дискретная Характер наследственности: 1 -2 гена Влияния среды: среда почти не влияет Примеры: группы крови, дальтонизм, вкусовая чувствительность к фенилтиомочевине. В популяциях встречаются относительно редко.

II. Континуальные признаки = непрерывные = количественные. Характер изменчивости: непрерывная Характер наследственности: чаще всего полигенная Влияния среды: как правило подвержены Примеры: рост, вес, IQ (интеллект), темперамент и другие психологические характеристики. Широко распространены в популяциях. Чаще всего это мультифакториальные, комплексные признаки (взаимодействие множества генов, факторов среды и случайностей развития)

III. Признаки с пороговым эффектом. Характер изменчивости: прерывистая. Характер наследственности: полигенная, как у континуальных признаков. Влияния среды: подвержены Примеры: диабет, астма, шизофрения, депрессия, нарушения обучаемости (дислексия и т. п. ) и др. Распространены в популяциях, характерны для различных заболеваний и нарушений развития.

Дискретный характер изменчивости признаков с пороговым эффектом

Континуальный характер наследственной предрасположенности для признаков с пороговым эффектом

Континуальные или дискретные ? • • Индекс массы тела - «ожирение» Артериальное давление – «гипертония» Плотность скелета – «перелом» Сахар крови – «диабет» Реактивность бронхов – «астма» Невротицизм – «тревога/депрессия» Способность к чтению – «дислексия»

Мультифакториальная пороговая модель болезни Единичный порог непораженные Предрасположенность к болезни Множественные пороги слаб умер тяжел степ. забол Предрасположенность к болезни норма

ДВЕ ВЕТВИ ГЕНЕТИКИ – ГАЛЬТОНОВСКАЯ И МЕНДЕЛЕВСКАЯ (логика развития науки следует из логики устройства природы)

До Менделя господствовала теория слитной наследственности. Ее придерживались Дарвин и Гальтон Мендель Концепция Слитной н-сти Дискретной н-сти Объект Человек Растение Уровень иссл-я Популяция Семья Признаки Количественные Альтернативные (качественные) Законы Два закона Два (три) закона

Гальтон Теория Мендель Феноменологическая (описательная) Наиболее далеко отстоит от генного действия. Механизменная (высокий уровень обобщения, путь к раскрытию механизмов, высокая объясняющая сила). Породила: Статистику, биометрику, психометрику, дифференциальную психологию, генетику человека (I этап), психогенетику Хромосомную теорию, цитогенетику, молекулярную генетику (изучение ДНК).

• Первый закон Гальтона – закон регрессии (для роста, более 200 родительских пар, более 900 детей) • • •

Второй закон Гальтона – закон наследования свойств предков. (Наследование масти собак породы «такса» ) – Потомки наследуют тем меньшую долю признаков от предков, чем более отдаленными они являются.

Законы Менделя (сформулированы не Менделем) Закон единообразия гибридов I поколения (выделяется не всегда) • 2. Закон расщепления • 3. Закон независимого комбинирования

На первых этапах развития генетики Гальтоновское и Менделевское направления развивались независимо и даже враждовали (менделисты и биометрики)

Мендель и менделевская генетика • До Менделя описаны явления: • доминирования (Кёльрейтер, Найт, Нодэн, XVIII– XIX в. ), • расщепления (Госс, 1822 г. Нодэн, 1856 г. ), • независимого комбинирования (Сажрэ, 1825 г. ). • Кёльрейтер (XVIII в. ) первым ввёл в гибридизацию буквенные обозначения (А, В, а, b). Всё это подготовило почву для открытия Менделя.

Недостатки предшественников Менделя: Отождествляли наследственные факторы (гены) и признаки. применяли статистику. Не Выбирали не очень удачные объекты исследования (часто использовали межвидовую гибридизацию).

Основы успеха Менделя: – искусственная гибридизация растений; – удачный объект: «константные» формы гороха (чистые линии, 22 сорта); – удачный подбор признаков (7 пар альтернативных); – поэтапное исследование; – поголовное участие всего потомства в последующих этапах исследования; – всеобщий статистический учёт; – введение разных буквенных обозначений для внешне одинаковых, но внутренне отличающихся форм растений. Результат — открытие закономерностей наследования.

Мендель первым развёл наследственные факторы и признаки

Опытный садик Г. Менделя во дворе монастыря в Брно Памятник Г. Менделю

Gregor Mendel, 1822 -1884 Mendel’s experimental garden www. mzm. cz/engmzm/predmety/mendel_fotografie. html

Что делал Мендель? Первый этап – моногибридное скрещивание. (1 пара альтернативных признаков, К – красные цветки, Б – белые цветки). Искусственное опыление ( «константные» ) К х Б ( «константные» ) F 1 все К F 2 3 K : 1 Б (расщепление по внешним признакам) 3 К = 1 К+2 К 1 Б, 1 К – «константные» формы (а, А) 2 К – «гибридные» формы (Аа) 1 А : 2 Аа : 1 а (расщепление по внутренней сущности)

Мендель ввёл буквенные обозначения не по внешним признакам, а по внутренней сущности: А – константные доминантные, а – константные рецессивные Аа – гибридные. Получил расщепление А + 2 Аа +а , что ему напомнило (А+а) 2 или (А+а)n , т. е. формула бинома, где n – номер поколения

Выводы Менделя: 1. Наследственные факторы парны (АА, аа, Аа) 2. В половые клетки попадает только один из них (расщепление) 3. Наследственные факторы не смешиваются (т. е. дискретны) и передаются из поколения в поколение в неизменном виде 4. Соединение наследственных факторов при оплодотворении равновероятно Современная запись с помощью решетки Пеннета Гаметы А а А АА Аа аа

Второй этап – дигибридное скрещивание (2 пары альтернативных признаков, ГЖ – гладкие жёлтые, МЗ – морщинистые зелёные). Искусственное опыление ( «константные» ) ГЖ х МЗ ( «константные» ) (АВ) (аb) F 1 внешне все доминантные F 2 9 ГЖ : 3 МЖ : 3 ГЗ : 1 МЗ (расщепление по внешним признакам) МЖ и ГЗ – новые сочетания признаков

• 9 различных форм (запись Менделя): [АВ+Аb+a. B+ab]+[2 ABb+2 a. Bb+2 Aa. B]+[4 Aa. Bb]= =(A+2 Aa+a)(B+2 Bb+b) Делит на 3 категории: I – константные в обоих признаках – по одной части каждого типа (4 типа) – это гомозиготы II – константные в одном, гибридные в другом признаке – по две части каждого типа (4 типа) III – гибридные в обоих признаках – по четыре части – это гетерозиготы (1 тип)

Современная запись с помощью решётки Пеннета (расщепление по категориям) Гаметы AB AB Ab Ab AB a. B AB ab ab AB Ab Ab Ab a. B Ab ab Ab a. B AB a. B Ab a. B ab AB ab Ab ab a. B ab ab ab

Современная запись с помощью решётки Пеннета (расщепление по фенотипу 9: 3: 3: 1) Гаметы AB Ab a. B ab AB AB Ab AB a. B AB ab Ab Ab AB Ab Ab Ab a. B Ab ab a. B AB a. B Ab a. B ab ab AB ab Ab ab a. B ab ab

МАТЕМАТИКА ДЕЛАЕТ ЛЮБУЮ НАУКУ КРАСИВОЙ

Третий этап – тригибридное скрещивание (3 пары альтернативных признаков) «. . . из всех опытов он потребовал наибольшего количества времени и труда» (Мендель). Результирующая формула: (A+2 Aa+a)(B+2 Bb+b)(C+2 Cc+с) Общий вывод по результатам 2 -го и 3 -го этапов: Имеет место «комбинационный» ряд. Следовательно, признаки комбинируются независимо друг от друга. Мендель не делает принципиального различия между первым, вторым (третьим) этапами. Его комментаторы искусственно выделили 2 «закона» Менделя – расщепления и независимого комбинирования.