Лекция 23 Противоподагрические ЛС Противовоспалительные ЛС БФУ

Лекция № 23 «Противоподагрические ЛС. Противовоспалительные ЛС» БФУ им. И. Канта Кафедра фундаментальной медицины К. М. Н. , доцент Хребтова О. М.

Подагра ↑ в крови мочевой кислоты (МК) с отложением ее микрокристаллов в суставах и др. тканях, МКБ (уратные камни). МК - конечный продукт обмена пуриновых оснований, выводится почками. В почках фильтрация, 1 этап: в проксим. канальцах полная реабсорбция. 2 этап: секреция в проксим. канальцах и повторная реабсорбция до 80%.

Противоподагрические средства

МК -

Классификация противоподагрических ЛС ЛС ↓содержание МК в крови: 1. ↑ выведения МК из организма (урикозурические ЛС) антуран (сульфинпиразон), этамид, пребенецид, бензбромарон (хипурик, нормурат) 2. ↓ образования МК: аллопуринол (милурит) → ↓Ф (ксантиноксидаза), способствующая образованию из МК гипоксантина и ксантина. Эти ЛС используют при хр. течении подагры. Цель: нормализация обмена МК и – для профилактики приступов подагры. При острых приступах: противовоспалительные средства (ГК, НПВС, диклофенак, индометацин, колхицин). Колхицин: ↓митотическую актив. гранулоцитов, ↓миграцию их в очаг воспаления, ↓продукцию гликопротеина, молочной кислоты, ↓отложение в ткани МК кристаллов. Всасывается из ЖКТ через 1 час, Приступ купируется в течение нескольких часов. Токсичен: тошнота, рвота, диарея, ↓L→L↑, ↓Hb, аллопеция. ↓Т тела, ↑АД, ↓центр дыхания, ↓нервно-мыш. передачу. Рекомендовано комбинированное применение ЛС: аллопуринол+антуран; кохицин+пробенецид.

синовиоциты ПМЯЛ Медиаторы МНФ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛС ЛС действуют на: 1. Ингибиторы фосфолипазы А 2, контроль образования ПГ, ТХА 2, ФАТ, ЛТ - преднизолон 2. Ингибирование ЦОГ-НПВС 3. Блокада простаноидных R-антогонист ТХАсулотробан 4. Блокада 5 -липооксигеназы (↓лейкотриенов ЛТ) зилеутон 5. Блокаторы R (ЛТД 4 - зафирлукаст) 6. Блокада R взаимодействующих с ФАТ алпразолам.

Противовоспалительные ЛС По химическому строению делят на: • Нестероидные НПВС • Стероидные (преднизолон, дексаметазон)

циклооксигеназа

Классификация НПВС. А. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ-1, ЦОГ-2 1. Производные салициловой кислоты Кислота ацетилсалициловая (аспирин) 2. Производные фенилуксусной кислоты Диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен) 3. Производные фенилпропионовой кислоты Ибупрофен (бруфен) 4. Производные индолуксусной кислоты Индометацин Сулиндак 5. Производные нафтилпропионовой кислоты Напроксен 6. Производные антраниловой кислоты Кислота мефенамовая Кислота флуфенамовая 7. Оксикамы Пироксикам Ксефокам Мелоксикам(2>1) Б. Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 Целекоксиб

Побочные эффекты НПВС: Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, обморок. ЖКТ: боли в желудке, анорексия, понос, кровотечения. Аллергические реакции: сыпь, вплоть до аспириновой астмы. Глаза: изменение роговицы, нарушение полей зрения. Кровь: лейкопения, нарушение свертываемости. Почки: снижение функции (вплоть до ХПН)

Механизм действия блокаторов ЦОГ (НПВС) ↓отека, инфильтрации, ↓механич. Д (собственно противоспалительный эффект), ↓боли (↓↓ PG(I 2, E 2), брадикинин, гистамин→ ↓ их сенсибилизирующего влияния на ноцицепторы → болеутоляющий эффект, ↓ повышенной Т⁰ тела (гипертермия, лихорадка). Под влиянием естественного пирогена – ИЛ-1 происходит образование PGE 1 в терморегулирующем центре гипоталамуса. НПВП ↓ синтез PGE 2 за счёт блокады ЦОГ→↓ Т тела, ↑ потоотделения - парацитамол. ↓образование PGF 2α, ↓гладкомышечные клетки бронхов. ↓миометрий,

Салицилаты 1) Анальгетический эффект выражен в < степени, чем у морфина: при головной, зубной боли; миалгии, невралгии, артралгии, болях в малом тазу. 2) Жаропонижающий: ↓лихорадочной, не N Т⁰ тела. Показаны при Т> 38, 5 -39. При <Т не рекомендуются, ↑Т – это защитная реакция организма на инфекцию. 3) Противовоспалительный эффект в случае наличия воспаления в соединительной ткани, при системных заб-х ткани, коллагенозах (ревматизм, РА, б-нь Бехтерева, артралгии, СКВ).

Индометацин (Indometacinum) Обладает п/восп-й, анальг-й, жаро↓й активностью. Это один из самых сильных НПВС, является эталонным НПВС-в отлич от салицилатов, вызывают обратимое ↓ЦОГ. Используют: экссудативные формы воспаления, ревматизм, СКВ, склеродермия, узелковый периартрит, дерматомиозит, остеохондроз, ДОА, псориатическая артропатия, хр. гломерулонефрит, острые атаки подагры, анальгетический эффект в теч-е 2 час. У недоношенных (1 -2 раза) для закрытия ƒботаллова протока. Разрушает хрящ при длительном приеме. Побочные для всех НПВС: см. выше. Детям до 14 лет - не рекомендуют.

Противоаллергические ЛС Патологически ↑ иммунные реакции на АГ, которые вызывают повреждения тканей сенсибилизированного макроорганизма, называются аллергическими реакциями (АР). В АР участвуют 2 механизма иммуногенеза - гуморальный → продукцией АТ, клеточный, принимают участие иммунокомпетентные клетки. Иммунный ответ формируется ↔ между фагоцитами, регуляторными лимфоцитами (Т-хелперами и Т–супрессорами), эффекторными лимфоцитами (цитотоксическими Т-клетками, В– клетками, продуцирующими АТ) и других клеток (в т. ч. тучными). Лимфоциты, активированные АГ, моноциты и макрофаги → БАВ, регулируюшие и ↑ иммунный ответ. Эта группа соединений называется цитокинами. Цитокины, продуцируемые лимфоцитами, называют лимфокинами. Цитокины оказывают > влияние на течение воспалительного процесса, обладают антипролиферативным, противомикробным и противоопухолевым эффектами.

Реакции гиперчувствительности (АР) подразделяют на следующие типы: 1. Немедленные реакции (ч/з мин или часы после повторного контакта с АГ). 2. Замедленные реакции (через 2 -3 сут и позже). Реакции немедленного типа (АРНТ) обусловлены взаимодействием АГ с АТ. Продуцентами АТ являются плазмоциты. Цитофильные АТ фиксир-я на R клеток (тучных клеток, базофилов). Взаимод-е аллергена с АТ→ к повреждению тканей (от ƒ изменений до некроза). В развитии АРНТ играет высвобождение из тучных клеток и базофилов БАВ (гистамин, «медленно реагирующая субстанция анафилаксии» (МРСА, или SRSA), брадикинин, серотонин, ПГ, (ФАТ; РАF). К АРНТ относятся: аллергические бронхоспазм, ринит, конъюнктивит, крапивница, анафилактический шок, лекарственная тромбоцитопеническая пурпура, сывороточная болезнь, феномен Артюса.

+ + + + +

ЛС при АРНТ 1. ЛС, препят-е высвоб-ю из сенсиб-х тучных клеток и базофилов гистамина, др. БАВ. Противоаллергическое д-е: ГК, кромолин-натрия, кетотифена, β-АМ (адреналина), эуфиллина. 2. ЛС, препят-е ↔ свободного гистамина с чувствит-и к нему тканевыми R: противогистаминные средства БН 1 -R (димедрол, дипразин). 3. ЛС, устран-е общие прояв-я аллерг-х реакций типа анафилактического шока (↓↓АД и бронхоспазм): а) адреномиметики (адреналин); б) бронхолитики миотропного действия (эуфиллин). 4. ЛС, ↓повреждения тканей. С этой целью обычно используют стероидные ПВС.

1. кромолин-натрий, кетотифен Блокирует → в тучные клетки Са 2+, стабил-т мембрану клеток и их гранул, т. е. препят-т дегрануляции тучных клеток → БАВ (гистамина, МРС-А). Применение: для проф-ки приступов БА, ингаляционно ≈недокромил (тайлед), интал. Кетотифен - ↓ высвоб-е медиаторов аллергии из тучных клеток. При БА, сенной лихорадке, аллергическом рините немедленного типа; длительно, д-е ч/з 2 нед.

2. ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА (БЛОКАТОРЫ Н 1 -R- БН 1 -R) Противогистаминные средства блокируют R тканей, чувствительные к гистамину. Высвобождение гистамина под влиянием БН 1 -R, синтез гистамина не изменяется. Н-R имеют разную чувствит-ть к БН 1 -R веществам разного хим-го строения. Подтипы R ↔ с гистамином Н 1 -Н 4 -R. Стимуляция гистамином Н 1 -R: ↓гладких мышц кишечника, бронхов, матки. ГН 2 -R участ-ют в регуляции секрет-й активности желез желудка, деят-ти сердца, липид-о обмена. Н 2 -R на мембранах лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофильных, базофильных L. В сосудах оба типа R. В связи с этим в развитии ↓АД на гистамин участвуют как Н-1, так и Н 2 -R (последние в < ст). Оба типа R, чувствит-х к гистамину, обнаружены в ЦНС.

2. Противогистаминные ЛС, БН 1 -R, устраняют или ↓д-е гистамина: ↑тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки; ↓АД (частично); ↑ проницаемость капилляров с→отека; гиперемию, зуд при в/к введении гистамина или при высвобождении в коже эндогенного гистамина. ЛС этой группы по химическому строению: этаноламины - димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид), тавегил (клемастин); этилендиамuны - супрастин (хлоропирамин); фенотиазины - дипразин (прометазина гидрохлорид, пипольфен); производные хинуклидина - фенкарол (квифенадин); тетрагидрокарболины диазолин (мебгидролина нападисилат); производные пиперидина - лоратадин (кларитин).

2. Противогистаминные ЛС, БН 1 -R Применяют: при аллергических поражениях кожи, слизистых оболочек: крапивнице, Квинке отеке, сенной лихорадке, рините и конъюнктивите, при аллергии на прием АБ, других ЛС. Малоэффективны при БА и анафилактическом шоке (препарат выбора адреналин). БН 1 -R: ↓ЦНС снотворный, седативный эффект (димедрол), при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах. ЛС с седативными свойствами не принимать представителям профессий, требующих большого внимания, быстрых реакций (работникам транспорта). Димедрол, дипразин и супрастин с седативным эффектом, сонливость. Диазолин, тавегил, фенкарол и лоратадин не влияют на ЦНС. ЛС, обладающие М-ХБ: сухость во рту. Осторожно: болезни печени и почек.

3. Преднизолон ↓фосфолипазу А 2, необходимую для синтеза арахидоновой кислоты, способствует синтезу эндогенных липокортинов (аннексинов), ↓сосуды, ↓ эксудацию, ↓активность макрофагов, фиброблостов, ↓ экспресссию ЦОГ-2.

Реакции замедленного типа (АРЗТ) связаны с клет-м иммунитетом, зависят от присутствия сенсибилизированных Т-лимфоцитов, имеющие на поверх-ти спец-е R, распознающие АГ, локализ-е на макрофагах (моноцитах) и ↔ с ними. В тимусе вырабат-я вещества типа гормонов (тимозин), регулирующие созревание прекурзоров Т-лимфоцитов, пролиф-ю и дифференцировку зрелых Т-лимфоцитов. При АРЗТ медиат-и является цитокины: ИЛ-2, лимфотоксин, ф-р угнет-й миграцию макрофагов (MIF). К АРЗТ относятся: туберкулиновая реакция, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата, некоторые виды АИЗ, микозах, гельминтозах.

+ + + +

ЛС при АРЗТ 1. ЛС, подавляющие иммуногенез. 2. ЛС, ↓ повреждение тканей. 3. Антилимфоцитарная моноклональные АТ антилимфоцитарный IG. сыворотка, (муромонаб),

1. ЛС, подавляющие иммуногенез (↓ преимущ-но клеточный иммунитет), называются иммунодепрессантами. ЛС: ГК, циклоспорин, такролимус и цитотоксические средства (п/опухолевые ЛС).

2. ЛС, ↓ повреждение тканей. Эта фаза аллергического процесса характ-ся развитием асептического воспаления, эффективны ПВС: Стероидной структуры Нестероидной структуры (см. выше) - Противогистаминные средства БГН 1 -R.