Лекция 23 Антиатеросклеротические ЛС ХНМК и ОНМК

Лекция № 23 «Антиатеросклеротические ЛС. ХНМК и ОНМК» РГУ им. И. Канта Медицинский факультет Кафедра фундаментальной медицины К. М. Н. , доцент Хребтова О. М.

АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Атеросклероз - играет важную роль в возникновении, течении ИБС, занимает 1 место в общей структуре заболеваний ССС. В патогенезе А важную роль отводят нарушениям обмена холестерина. Липиды в организме представлены классами веществ: 1) Жирные кислоты (ЖК). 2) Триглицериды (ТГ). 3) Фосфолипиды (ФЛ). 4) Холестерин (ХС). Все соединения нерастворимы в воде, в крови перемещаются в комплексе с белками. Эти комплексы носят название липопротеинов (ЛП). ХС → в сосудистую стенку в составе ЛП, а развитие атеросклеротических бляшек связано с образованием в организме ЛП с атерогенными свойствами. Отдельные фракции ЛП можно выделить, разделить с помощью электрофореза в полиакриламидном геле.

классы липопротеинов 1) Хиломикроны. 2) Пре-β-липопротеины (ЛП очень низкой плотности. ЛПОНП). 3) β-липопротеины (ЛП низкой плотности - ЛПНП). 4) α-липопротеины (ЛП высокой плотности - ЛПВП). 5) Альбумин-эстерифицированные ЖК. Основными классами ЛП в организме являются - ЛПОНП и ЛПВП, которые синтезируются печенью. ЛПОНП → в крови в "дочерние" ЛП: ЛППП (ЛП промежуточной плотности) и ЛПНП являются основными переносчиками ХС, так как содержат>количество ХС (60 -70% от содержащегося в плазме крови). ЛПНП являются главным атерогенным фактором, так как до 50% V атеросклеротической бляшки составляют ЛПНП.

ПУТИ ДВИЖЕНИЯ ХС ХС → в организм извне, синтезируется в печени из Ко-энзима А под действием Ф ацетилкоэнзимредуктазы (АКо. Р). ХС из печени → в желчь в виде ЖК, которые ← в подвздошной кишке. ЛПВП являются "уборщиками" ХС, они "собирают" его с поверхности периферических клеток, эндотелиоцитов, и переносят его в печень для экскреции, ↓ вероятные проявления атеросклероза. Особую важность имеют 3 основных факта: 1) уровень поступления ХС с пищей извне (экзогенный ХС), активность синтеза ХС печенью (эндогенный ХС). 2) Процесс транспорта ХС из печени к стенкам сосудов с помощью ЛПНП. 3) Транспорт ХС от стенки сосуда в печень с помощью ЛПВП, то есть процесс катаболизма. Нормализующее влияние на содержание ХС и обмен ЛП могут оказывать вещества различной химической структуры, относящиеся к различным фармакотерапевтическим группам.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Антиатеросклеротические ЛС разделены на 5 основных групп. Это разделение связано с преимущественным воздействием веществ на отдельные этапы обмена ХС. I. Антигиперлипидемические ЛС 1. Средства, ↓в крови ХС (ЛПНП), А. Ингибиторы синтеза ХС в печени (статины, ингибиторы 3 -гидрокси-3 метилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-Ко-А-Р): ловастатин (мевастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин) Б. Средства, ↑выведение ХС и ЖК из кишечника ("секвестранты" ЖК): холестирамин, колестипол. В. Разные гиполипидемические препараты (пробукол, полиненасыщенные ЖК, комбинированные ЛС). 2. Средства, ↓ сод-е в крови ТГ (ЛПОНП): Производные фиброевой кислоты (фибраты) (клофибрат, безафибрат, фенофибрат, гемфиброзил). 3. ЛС↓ ЛПНП и ТГ (ЛПОНП) никотиновая кислота (витамин РР). II. Эндотелиотропные средства (ангиопротекторы) Пармидин

Статины Ингибиторы в печени 3 -гидрокси-3 -метилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-Ко. А-Р): ловастатин=мевакор 10; 20 мг 20 -80 мг/сут 1 р/д на ночь; правастатин = липостат 10, 20 мг 5 -20 мг/сут; флувастатин = лескол 5; 20 мг 5 -40 мг/сут; симвастатин = зокор (Simvastatin) 10; 20 мг 5 -40 мг/сут. Механизм: ↓ активности ГМГ-Ко. А-редуктазы, Ф, катализирующего превращение ГМГ-Ко. А в мевалоновую кислоту. ↓ синтеза ХС → к ↑ реактивности R ЛПНП в печени и внепеченочных тканях. Эти R связывают частицы ЛПНП и удаляют их из плазмы крови, что → к ↓ уровня ХСЛПНП ХС ЛППП в крови. Он ↓ синтез изопреноидов - факторов роста внутренней оболочки сосудов, ↑ эндотелийзависимое ↑ кровеносных сосудов, ↓содержание общего ХС, ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ, ↑ ХС-ЛПВП и аполипопротеина А.

аторвастатин Действие: ч/з 2 нед после начала, макс ч/з 4 недели. Не проникает через ГЭБ. Время Cmax 1 -2 ч. Биодоступность 12%. Всасывание из ЖКТ 80%. Метаболизм в печени цитохром Р 450 3 А 4 с образованием акт. метаболитов, которые 70% ингибир. активности ГМГ-Ко. А-редуктазы. T 1/2 - 14 ч. 46% с калом, < 2% - с мочой. Показания: ↓общего ХС, ХС-ЛПНП, ↑уровня ХС-ЛПВН и ↓значения соотношений ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП и общего ХС/ХСЛПВП. Побочные: диспепсические расстройства: метеоризм, диарея, запоры, тошнота, боли в животе, сухость во рту, нарушение вкуса, кожные сыпи, зуд, головокружение, бессонница, ↑ активности АЛТ, АСТ аминотрансфераз.

Фибраты Гемфиброзил 450, 600 мг 900 -1200 мг/сут за 30 до еды ципрофибрат 100 -200 мг/сут 1 р/д фенофибрат 200 мг/сут 1 р/д Механизм действия производных фибриковой кислоты : ↓ биосинтеза ЛПОНП в печени; ↓↓ синтеза ХС (на стадии образования мевалоновой кислоты); ↑ активности липопротеинлипазы эндотелия; гипокоагулирующее действие; ↑ фибринолитической активности крови; ↓ агрегационной активности Тр. ЛС подгруппы ловастатина → к ↓ общего ХС на 30%, ХС ЛПНП на 40%. Фибраты 2 поколения (безафибрат, фенофибрат), ↓уровень ХС ЛПОНП, ЛПНП на 18 -28%. Побочные: тошнота, ↓ аппетита, тяжесть в эпигастрии; ↓ гемоглобина; ↓L; выпадение волос.

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА Препараты никотиновой кислоты: эндурацин (Enduracin) 500 мг, слониацин 250, 500 и 750 мг - начиная с 500 мг 1 р/д во время еды, до 3 -4 -6 г/сут аципимокс 250 мг, начиная с 250 мг 1 р/д, затем 1 р/нед повышают дозу на 250 мг, доводя до 750 мг/сут НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА (Acidum nicotinici; таблетки по 0, 1, порошки по 0, 5). Назначают 3 р в день, постоянно ↑ дозу до 4 -6 граммов в сутки. В больших дозах препарат ↓ содержание ТГ и ЛПНП в крови, так как РР↓ продукцию ЛПОНП в печени. Последнее ведет к ↓ концентрации "дочерних" ЛПНП. ↓ липолиз жира. Вследствие ↑липопротеидлипазы РР ↑ транспорт ТГ в жировую ткань, ↑ фибринолиз, ↑сосуды. В дозе 3 -6 г/сут ↓ уровень ХС ЛПНП на 20 -33%, ТГ на 20 -40%.

Секвестранты желчных кислот, Холестирамин = квестран; холестипол = колестид (Colestipol=Colestid) доза до 30 г/сут 1 -2 р/д, пьют перед едой, растворяют в соке, воде, молоке, дают с сочными фруктами, супом. β-ситостерин - при 2 типе ГЛП. ХОЛЕСТИРАМИН (Cholestyraminum) 1 ч. л. 2 р/д(12 -16, 0 сутки). Это анионнобменная смола, образующая в кишечнике невсасываемые комплексы с ЖК, что ↑ выведение ЖК из организма и → к ↓ всасывания ХС в кишечнике. Препарат ↓ содержание в крови ЛПНП и ТГ. ↓ проявлений хр. заболеваний печени (↓ кожного зуда, желтухи). При длительном приеме ↓ уровня ХС ЛПНП на 10 -20% и уровня ХС в ЛПВП = или ↑ на 3 -8%. Применение: 2 б тип + РР или фибраты. Побочные: тошнота, рвота, запоры, ↓жирорастворимых витаминов.

Антиоксиданты Пробукол (лорелко) (Probucol) 500 мг 2 р/д с едой. Прием при 2 типе 1 -3 месяца. Это бисфенол≈токоферол. ↓ЛПНП, ↑захват печенью антиоксидантное действие, ↓ЛПВП. ЛПНП, Всасывается медленно, выводится до 3 -5 месяцев, выделяется желчью. Тошнота, диарея.

Антиатеросклеротический эффект Оказывают: АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ, ИНГИБИТОРЫ АПФ, в частности ЦИЛАЗЕПРИЛ, НИЗМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ, в частности СУЛОДЕКСИД (ВЕССЕЛ ДУЭ Ф), препараты КОНЪЮГИРОВАННЫХ ЭСТРОГЕНОВ, назначаемых в постменопаузе

Подагра ↑ в крови мочевой кислоты (МК) с отложением ее микрокристаллов в суставах и др. тканях, МКБ (уратные камни). МК - конечный продукт обмена пуриновых оснований, выводится почками. В почках фильтрация, 1 этап: в проксим. канальцах полная реабсорбция. 2 этап: секреция в проксим. канальцах и повторная реабсорбция до 80%.

Противоподагрические средства

Классификация противоподагрических ЛС ЛС ↓содержание МК в крови: 1. ↑ выведения МК из организма (урикозурические ЛС) антуран (сульфинпиразон), этамид, пребенецид, бензбромарон (хипурик, нормурат) 2. ↓ образования МК: аллопуринол (милурит) → ↓Ф (ксантиноксидаза), способствующая образованию из МК гипоксантина и ксантина. Эти ЛС используют при хр. течении подагры. Цель: нормализация обмена МК и – для профилактики приступов подагры. При острых приступах: противовоспалительные средства (ГК, НПВС, диклофенак, индометацин, колхицин). Колхицин: ↓митотическую актив. гранулоцитов, ↓миграцию их в очаг воспаления, ↓продукцию гликопротеина, молочной кислоты, ↓отложение в ткани МК кристаллов. Всасывается из ЖКТ через 1 час, Приступ купируется в течение нескольких часов. Токсичен: тошнота, рвота, диарея, ↓L→L↑, ↓Hb, аллопеция. ↓Т тела, ↑АД, ↓центр дыхания, ↓нервно-мыш. передачу. Рекомендовано комбинированное применение ЛС: аллопуринол+антуран; кохицин+пробенецид.

МК -

синовиоциты ПМЯЛ Медиаторы М Н Ф